R硫辛酸的合成工艺

2012年第31卷第6期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·1325·

化工进展

R-(+)-α-硫辛酸的合成工艺

冷一欣，牛锦森，黄春香

（常州大学石油化工学院，江苏常州 213164）

摘 要：以6,8-二氯辛酸为原料，S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸；经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯；后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。结果表明：拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n（6,8-二氯辛酸）=0.45∶1，溶剂为乙酸乙酯；酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸，反应时间7 h；硫化反应较佳条件为温度为65 ℃；

相转移催化剂用量0.4 g，总收率为44.3%。通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。

关键词：6,8-二氯辛酸；拆分；酯化；硫化；R-(+)-α-硫辛酸

中图分类号：O 626.2 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2012）06–1325–05

Synthesis of R-(+)-α-lipoic acid

LENG Yixin，NIU Jinsen，HUANG Chunxiang

（School of Petrochemical Engineering，Changzhou University，Changzhou 213164，Jiangsu，China）Abstract：R-(+)-6,8-dichlorooctanic acid was obtained in chiral resolution of 6,8-dichlorooctanic acid by using chiral split agent S-(-)-α-phenylethylamine. R-(+)-α-lipoic acid was synthesized by sulfuration and hydrolysis from R-(+)-6,8-dichlorooctanic acid ethyl ester that was prepared through esterfication reaction. The conditions were investigated and the results showed that the yield and specific rotation were influenced by feed ratio，solvent，catalyst and reaction temperature. Proper experimental condition for chiral reaction was found as：n[S-(-)-α-phenylethylamine]∶n（6,8-dichlorooctanic acid）=0.45∶1，solvent was ethyl acetate. The optimal esterfication reaction conditions was found as：the catalyst was p-toluene sulfonic acid，reaction time 7 h. The optimum conditions of sulfuration reaction were found as：reaction temperature was 65 ℃，the amount of phase transfer catalyst was 0.4 g; The overall yield was 48.4%. The product and intermediate were characterized by IR，specific rotation and 1H NMR.

Key words：6,8-dichlorooctanic acid；chiral resolution；esterfication；sulfuration；R-(+)-α-lipoic acid

α-硫辛酸（α-lipoic acid），化学名为1,2-双硫环戊烷基-3-戊酸，有一个手性中心，两种对映异构体中R-(+)-α-硫辛酸的生理活性远高于S-(-)-α-硫辛酸。α-硫辛酸能够消除致病的自由基[1]，属于维生素类药物[2]，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能抗氧剂[3-4]。对于肝病、糖尿病、艾滋病、皮肤癌、帕金森氏征、风湿病等多种疾病有治疗功效[5-6]。

1983年，Golding等[7]成功确定了R-(+)-α-硫辛酸的构型。Elliott等[8]首次在手性辅助试剂的诱导下，进行了不对称合成[9]，成功合成出R-(+)-α-硫辛酸，总收率37%，该反应所用的原料及试剂极其昂贵，反应条件苛刻，工业上难以操作。Gopalan 等[10]首次利用微生物酶催化合成R-(+)-α-硫辛酸，总收率10%，但微生物法[11]中酶的纯度不高并具有弱致病性，至今未见有用于大规模工业生产的报道。

国内研究者普遍采用化学拆分法[12]，但直接拆

收稿日期：2011-12-07；修改稿日期：2012-02-16。

第一作者及联系人：冷一欣（1961—），女，博士，教授，研究方向为

绿色化学品和医药中间体的合成。E-mail rxslyxcn@。

DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2012.06.028

化工进展 2012年第31卷·1326·

分外消旋α-硫辛酸法[13]得到的产品中含有残留的有毒拆分剂且总收率较低。本研究在此基础上改进，采用拆分外消旋6,8-二氯辛酸得到R-(+)-6,8-二氯辛酸，经酯化、硫化、水解合成R-(+)-α-硫辛酸。拆分后的S-(-)-6,8-二氯辛酸较稳定，可以消旋化再利用，此法反应条件温和、收率高、成本低，具有工业应用前景。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

6,8-二氯辛酸（江苏神州工业有限公司，纯度≥96%）；S-(-)-α-苯乙胺（工业级，金坛华阳化工厂）；二硫化钠（硫化钠法自制，含量≥95%）；对甲苯磺酸（AR，国药集团化学试剂公司）；四正丁基溴化铵（AR，国药集团化学试剂公司）；无水乙醇（AR，国药集团化学试剂公司，含量≥99.7%），其余试剂均为国药，AR。

Avance 500 MHz核磁共振波谱仪（德国Bruker公司）；Waters-717高效液相色谱仪（美国Waters公司）；PROTÉGÉ460型傅里叶红外光谱仪（美国Nicolet公司）；WZZ-2B型数字式自动旋光仪（上海浦东物理光学仪器厂）；X-4型显微熔点测定仪（北京第三光学仪器厂）；RE-2000型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）。

1.2 合成路线

本研究的合成路线如图1所示。

图1 R-(+)-α-硫辛酸的合成路线

1.3 实验方法

1.3.1 R-(+)-6,8-二氯辛酸的合成

将20.0 g（0.094 mol）6,8-二氯辛酸加入三口烧瓶中，20 mL乙酸乙酯作为溶剂，在温度35 ℃，搅拌条件下滴加S-(-)-α-苯乙胺5.5 g（0.045 mol），反应6 h。反应液冷却静置，得到乳白色的晶块，抽滤（母液保留），乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到白色的絮状固体。将其溶于水，经盐酸（5 mol/mL）酸化，乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶，得到淡黄色的油状液体7.5 g。纯度（HPLC）97.0%，收率72.8%。比旋光度：[α]20D=26.4（c=1，EtOH），[文献[14]值[α]20D=26.7（c=1，EtOH）]。IR（cm－1）：2947.9（νO-—H

），2867.5（νC—H），1708.4（νC=O），665.1（νC—Cl）。

1H NMR（CDCl

3

，500 MHz，δ），1.42～1.46（m，2H，4位CH2），1.50～1.62（m，2H，5位CH2），1.66～1.83（m，2H，3位CH2），2.01～2.16（m，2H，7位CH2），2.24～2.30（m，2H，2位CH2），3.66～3.74（m，2H，8位CH2），4.10～4.15（m，1H，6位CH）。

1.3.2 R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的合成

将5.0 g（0.023 mol）R-(+)-6,8-二氯辛酸加入三口烧瓶中，加入80 mL无水乙醇和0.5 g对甲苯磺酸，充分搅拌，回流温度下反应8 h；乙酸乙酯萃取，20 mL水洗涤3次，干燥，脱溶得到淡黄色的油状液体5.5 g。纯度（HPLC）96.4%，收率93.7%。比旋光度：[α]20D=25.5（c=1，EtOH），[文献[14]值[α]20D=26.5（c=1，EtOH）]。IR（cm－1）：2942.9（νO —H

），2867.3（νC—H），1734.3（νC=O），665.1（νC—Cl

）。1H NMR（CDCl3，500 MHz，δ），1.16～1.19（t，J=7.5 Hz，3H，乙基中的CH3），1.42～1.48（m，2H，4位CH2），1.51～1.63（m，2H，5位CH2），1.72～1.84（m，2H，3位CH2），2.05～2.18（m，2H，7位CH2），2.27（t，J=6.9Hz，2H，2位CH2），3.70～3.76（m，2H，8位CH2），4.02～4.05（q，J=7.4Hz，2H，乙基中的CH2），4.13～4.15（m，1H，6位CH）。

1.3.3 R-(+)-α-硫辛酸的合成

将5.0 g（0.021 mol）R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯加入三口烧瓶中，加入50 mL无水乙醇，0.3 g正四丁基溴化铵（TBAB），在温度65 ℃下，按n[R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯∶n(Na2S2)=1∶1加入Na2S2溶液，搅