第五章中试放大
5制药工艺学_中试放大与工艺改进
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研究机构一般侧重于小试研究，企业侧 重于工业化生产。但由于人力，物力和资 金的关系，中间实验往往被研究机构和企 业所忽视。我们应该体会到原料药的制备 应原料药的研发规律，即科学的按照小试 －中试－工业化生产的规律进行。 原料药及中间体开发的一般步骤是：文 献查阅－小试探索－中试研究－工业化生 产。
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六，中试放大阶段的任务 中试生产是从实验室过渡到工业生产必 有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。 中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩 影，应在工厂或专门的中试车间进行。中 试生产的任务主要有以下十点，实践中可 以根据不同情况，分清主次，有计划有组 织地进行。
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4，建立了质量标准和检测分析方法已成 熟确定。包括最终产品，中间体和原材料 的检测分析方法。 5，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已 经进行。 6，进行了物料衡算。 7，三废问题已有初步的处理方法。 8，已提出原材料的规格和单耗数量。 9，已提出安全生产的要求。
12Βιβλιοθήκη 五，中试放大的方法 关于中试放大的方法重要 下面几种有： 经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放 大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置) 来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药 物合成中采用的主要方法。 相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。 此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而 不适用于化学过程的放大。 数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。 它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中 应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后 发展的方向。
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四，进行中试的条件 实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说， 中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中 试至少要具备下列的条件： 1，小试合成路线已确定，小试工艺已成熟， 产品收率稳定且质量可靠。 成熟的小试工艺应具备的条件是：合成路线确 定；操作步骤明晰；反应条件确定；提纯方法可 靠等。 2，小试的工艺考察已完成。已取得小试工艺 多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试 稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。 3，对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法 及要求已确定。
中试放大与生产工艺规程(新)课件
中试放大与生产工艺规程(新)
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
中试放大与生产工艺规程(新)
盐酸用量多，加快反应速度，但产品质量和收率严重下 降。 盐酸较少，产量和质量较好，但反应温度或时间不相应 改变，也会影响收率。
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程(新)
学习内容 Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程(新)
第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应 条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、 安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及 物质量和消耗等。
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后 发展的主要方向。（数字工厂）
中试放大与生产工艺规程(新)
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修 正其工艺过程。 目的：
①降低产品成本成本；②实现生产过程的最优化； ③保证质量，实现有效化的过程控制； ④安全生产，包括劳动保护和废弃物处理各环节的安 全，保持环境的可持续发展。
中试放大与生产工艺规程(新)
中试放大与生产工艺规程(新)
4. 反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试 放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反 应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以 及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中 试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
中试放大
中试放大前言中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
一、实验进行中试至少要具备的条件：1、小试收率稳定，产品质量可靠。
2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、 已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法有：1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
三、中试放大阶段的任务：主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2、 设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
第五章 中试放大与生产工艺规程
CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
中试放大与生产工艺
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
6)原辅材料和中间体的质量控制 ▲原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定：
为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物 料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
3) 搅拌器型式与搅拌速度考查 小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传
质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质 和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对 反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适 宜的搅拌器型式和搅拌转速。
儿茶酚
胡椒环
中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发 生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验 室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％
⑴放大系数： 在放大过程中，称放大后的试验(或 生产)规模与放大前规模之比为放大系数。
⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规 模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。
⑶放大效应 ①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择 性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放 大效应。 ②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸 如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得 到改善—正放大效应。
中试放大
中试放大前言中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
一、实验进行中试至少要具备的条件：1、小试收率稳定，产品质量可靠。
2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法有：1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
三、中试放大阶段的任务：主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
制药工程学中试放大与工艺规程
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⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
中试放大
中试放大前言中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
一、实验进行中试至少要具备的条件：1、小试收率稳定，产品质量可靠。
2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法有：1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。
此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉，建设快。
三、中试放大阶段的任务：主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
第五章中试放大与生产工艺规程
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大
一、新药研究
新药研究的最终目的 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。
新药合成研究的三个阶段：
1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大 3. 工业化生产阶段
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
例：
CHO
CH2OH
CH2OH
H
OH
H
OH
O
HO
H
HO
H2/Raney Ni
H
黑乙酸菌
H
OH
H
催化氢化 OH
H
氧化 OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
H
CH2OH
D-葡 萄 糖
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
CH2OH
第五章 中试放大与生产工艺
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应 一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明 显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等 外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为：
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
2、放大阶段的研究内容 1)生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在 实验室阶段就基本选定。在中试放大只是确定具体工艺 操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试时暴露出难以克服的重大问题，就需 要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。 2)设备材质与型式的选择
4.化学反应工程理论指导放大 化学反应工程理论指出，“放大效应”的主要原因
是设备放大后物料的流动状态改变，而影响传热和传 质状态。 ⑴返混
▲连续反应器中由于固有的流速分布不均匀，如层 流、沟流、死角等，以及因搅拌、对流、扩散等原因， 造成若干物料团反向流动，物料团在反应器中停留时 间不同，形成不同时刻进入反应器物料的混合，这一 现象称为返混。
3) 搅拌器型式与搅拌速度考查 小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传
质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质 和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对 反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适 宜的搅拌器型式和搅拌转速。
儿茶酚
胡椒环
中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发 生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验 室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％
中试放大与生产工艺规程PPT课件( 42页)
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大
经验放大法的前提条件
• 经验放大法的前提： 放大的反应装置必须与提供经验数据 的装置保持完全相同的操作条件。
经验放大法的适用情况
• 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结 构等反应条件相似的情况，而且放大倍数 不宜过大。 • 由于化学合成药物生产中化学反应复杂， 原料与中间体种类繁多，化学动力学方面 的研究往往又不够充分，因此难于从理论 上精确地对反应器进行计算。反应器的放 大问题还没有解决，主要采用经验放大。
经验放大的原则
• 1、几何相似放大。按反应器各部件的几何 尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应 器体积的倍数。当体积放大10倍时，反应 器的高度和直径均放大倍。 2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学 反应器的放大准则。 3、恒定体积氧传质系数放大。 4、恒定空气线速度放大。 5、恒定体积的空气流量放大。 6、恒定搅拌器叶尖速度放大。 7、恒定混合时间放大。
Example-2
• Preparation of paracetaol • Electrolysis of nitrobenzene • Catalized hydrogenation
O NO2 Electrolysis reduction OH or H2, Pt-C OH NH2 HOAc OH HN
1、什么叫中试放大（Scale up）
第五章中试放大
第二节 物料衡算
物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内 容之一。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算， 可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解， 就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了 解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有 多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。
流程简图。 选择物料计算的基准。 进行物料衡算 列出物料平衡表 （1）输入与输出的物料平衡表 （2）三废排量表 （3）计算原辅材料消耗定额（kg）
第三节 生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一 种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量 的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产 的基本依据；更是工厂企业的核心机密。 先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管 理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报 专利，以保护发明者和企业的合法利益。
制药工艺过程的开发研究包括以下内容：
实验室小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律， 考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。 要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相 应的分析方法。
中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大50－100倍的中等规模，进 行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定 最佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供 数据和资料。
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4、 反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能完全符合中 试放大要求。为此，应该就其中主要的影响因素，如放热 反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及 致冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置 中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
5、 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加。因而有必要 考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生 产的要求，特别是注意缩短工序，简化操作。要 从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。为减 轻劳动强度，尽可能采取自动加料放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果， 然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数学模型的方 法有导师型、无导师型和混合型。影响反应的因素复杂， 不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一 般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实 际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模 型。对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程 的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基 础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
经验放大的原则
1、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例进行 放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大10 倍时，反应器的高度和直径均放大 倍。 2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大 准则。 3、恒定体积氧传质系数放大。 4、恒定空气线速度放大。 5、恒定体积的空气流量放大。 6、恒定搅拌器叶尖速度放大。 7、恒定混合时间放大。
制药工艺过程的开发研究包括以下内容：
实验室小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律， 考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。 要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相 应的分析方法。
开始中试放大应考虑所需各种设备的材质 和型式，并考查是否合适，尤其注意接触 腐蚀性物料的设备材质的选择。
3、 搅拌器型式与搅拌速度的考察
药物合成中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较 大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效果好，传热、 传质的问题表现不明显，但在中试放大时，由于搅拌效率 的影响，传热、传质的问题就突出地暴露出来。因此，中 试放大时必须根据物料性质和反应特点要选择研究搅拌器 的型式，考察搅拌速度对反应影响的规律，特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适 宜的搅拌转速。
第一节 中试放大
一 中试放大的概念
由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质 量监控是生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由 具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，辅助过 程包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。将实验 室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的 过程就是放大（Scale up）。
工艺的放大包括实验室、 中试工厂（车间）和生产
车间
二 中试放大的研究内容
中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条 件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室 阶段未能解决或尚未发现的问题。 生产工艺路线的复审。 设备材质与型式的选择。 搅拌器型式与搅拌速度的考察 反应条件的进一步研究 工艺流程与操作方法的确定 原辅料和中间体的质量控制
第五章 中试放大与生产工艺规程
从实验室到工业生产，中试放大（又称中间试验）。是必不可少的过程。 中试放大一方面验证和完善实验室工艺（小试）所确定的反应条件，另一方面 研究确定工业化生产所需设备结构、材质、安装以及车间布局等。同时，中试放大 也为临床前的药学研究和药理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。 通过中试放大，不仅可以得到先进合理的生产工艺，而且获得较为确切的消耗 定额，为物料衡算、能量平衡、设备设计以及生产管理提供必要的数据。 在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归 纳形成文件。中试放大和生产工艺规程是互相衔接、不可分割的两个部分。
相似模拟放大
• 根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的 原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素， 用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律， 系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行 放大。已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程 和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流 动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相 似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似
1、生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本 选定。
在中试放大阶段，只是确定具体的工艺操作和条件以适应 工业生产。
但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的 重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
2、 设备材质与型式的选择
三 中试放大研究的基本方法
经验放大 相似模拟放大 数学模拟放大
经验放大
经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律， 通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再 到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定 性的，是简单和粗放的定量。
经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模 不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量(或 处理的原料量)是相同的，通过物料平衡，求出为完成规 定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经 验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。
6、 原辅材料和中间体的质量监控
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为解决生产工艺 和安全措施中的问题，须测定某些物料的性质和化工参数，如比热、 粘度、爆炸极限等。如DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆 炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考察。
原辅材料、中间体质量标准的制订 小试中这些质量标准未制定或 虽制定但欠完善时，应根据中试放大阶段的实践进行修订或制订 。