早产儿原发性呼吸暂停病因分类_发病机制及治疗研究进展

早产儿原发性呼吸暂停病因分类、发病机制及治疗研究进展▲黄海燕（广西钦州市妇幼保健院新生儿科，钦州市535099）▲基金项目：广西卫生厅科研立项课题（Z2014499）【摘要】早产儿呼吸暂停（AOP ）分为原发性和继发性呼吸暂停，原发性呼吸暂停是早产儿尤其是极低出生体重儿最常见的症状之一，发病机制尚不明确，可能与早产儿呼吸中枢和呼吸系统发育不成熟有关，与丁酸、腺苷、内啡肽等抑制性神经递质有关。

治疗AOP 首选甲基黄嘌呤类药物；氨茶碱（茶碱）血药浓度安全范围小，不良反应较多；枸橼酸咖啡因脂溶性好，半衰期长，血药浓度稳定，应用范广，不良反应少。

目前国外已用枸橼酸咖啡因取代氨茶碱治疗AOP 。

早产儿呼吸暂停频繁反复发作或药物治疗无效时应选用辅助通气治疗，并应注意体位护理。

【关键词】早产儿；呼吸暂停；甲基黄嘌呤；治疗【中图分类号】Ｒ725．6【文献标识码】A【文章编号】1673-7768（2014）06-0732-03呼吸暂停是指患者呼吸停止≥20s ，伴有心率减慢、低氧血症或经皮血氧饱和度下降、肤色发绀［1］。

呼吸暂停是早产儿尤其是极低出生体重儿最常见的症状之一，极低出生体重儿呼吸暂停发生率可达50%，出生体重＜1000g 的早产儿发生率达84%［2］。

早产儿呼吸暂停可影响早产儿近期和远期的预后，药物治疗是早产儿原发性呼吸暂停的主要治疗措施，本文就甲基黄嘌呤类药治疗早产儿原发性呼吸暂停的研究进展综述如下。

1早产儿原发性呼吸暂停病因分类与发病机制1．1病因分类早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity ，AOP ）分为原发性和继发性呼吸暂停。

原发性呼吸暂停是指早产儿无明确发病原因而出现的呼吸暂停，原发性呼吸暂停有三种类型：（1）中枢型：发作时呼吸完全抑制，主要原因是早产儿呼吸中枢发育不成熟，呼吸中枢抑制所致；（2）梗阻型：患儿发作时有较弱的胸廓起伏但呼吸道内无气流进入，主要原因是体位因素所致早产儿气道塌陷、梗阻；（3）混合型：此类型较常见，患儿发作时兼有中枢型和梗阻型的表现。

继发性呼吸暂停亦可见于足月儿，是由各种病理因素所致，常见原因有组织供氧不足、疾病感染、中枢神经受损、环境温度过高或过低、疼痛、母亲或患儿使用麻醉、镇痛剂等［3］。

1．2发病机制AOP 发病机制尚不明确。

国内外比较一致的观点认为主要与早产儿呼吸中枢和呼吸系统发育不成熟有关，呼吸中枢神经元树突发育不完善，神经冲动传出较弱；呼吸系统组织结构发育不完善，肺泡数量少，功能残气量少，潮气量较小，肺通气换气功能弱，肺代偿能力较差，缺氧时外周化学感受器不能持续反应而出现呼吸抑制致AOP 发生。

早产儿常见的各种合并症，如呼吸窘迫综合征、感染、脑损伤、电解质紊乱、低血糖、酸碱失衡等均可抑制呼吸中枢而致呼吸暂停［4］。

研究［5，6］发现多种抑制性的神经递质与AOP 的发生有关，主要是氨基丁酸和腺苷等，这些神经递质活性增强可抑制呼吸，引起膈肌收缩力降低导致呼吸暂停；内啡肽在中枢神经系统中具有神经递质与神经内分泌作用［7］。

内啡肽可降低呼吸中枢神经元对CO 2的敏感性，抑制呼吸运动，β-内啡肽可能在AOP 的发病中发挥重要作用［8，9］。

早产儿从快速动眼睡眠觉醒后易发生喉部关闭而导致AOP 的发生［10］；早产儿颈部过度仰伸或俯屈可致气道不通畅，AOP 发生率升高。

胃食道反流也被认为与AOP 有关，但目前尚无证据证明这个观点［11］。

2甲基黄嘌呤类药物治疗AOP在AOP 的治疗策略中，药物治疗颇受关注。

基于中枢抑制的发病机制，兴奋中枢是药物治疗AOP 的关键。

自1973年Kuzemko 等首先应用氨茶碱治疗AOP后，国外有关AOP 治疗的研究报道较多，AOP 的治疗策略已发生较大的变化，杜立中［12］就国内AOP 的药物治疗及研究进展作了总结，40年来并没有明显的改变。

甲基黄嘌呤类药物主要有茶碱和氨茶碱，咖啡因和枸橼酸咖啡因制品。

甲基黄嘌呤类是两种腺苷受体非特异性拮抗剂，能通过提高呼吸中枢对CO 2的反应性兴奋呼吸，提高患儿呼吸频率，增加每分钟通气量；增强膈肌运动功能，避免膈肌疲劳，提高呼吸肌运动力；同时增强心肌收缩力，增加心博出量，提高氧合作用；增快神经冲动传递，减少快速动眼睡眠，从而避免AOP 的发生。

2．1茶碱和氨茶碱（含茶碱85%）氨茶碱含有茶碱与二乙胺，体内主要以茶碱起作用，在我国通常使用氨茶碱制剂，而国外主要使用茶碱。

茶碱首先作为平喘药用于临床，之后发现其对呼吸中枢具有兴奋作用而用于治疗AOP ，上世纪70年代茶碱和氨茶碱是治疗AOP 的主要药物，国内外均有较多的临床资料证实其有效性。

茶碱静脉与口服剂量相同，口服吸收好，能维持与静脉给药同样的血药浓度。

茶碱能减少AOP 的发生，负荷237Internal MedicineofChina ，Dec．2014，Vol．9，No．6剂量为5 8mg/kg，维持量、间隔用药时间与负荷剂量有关，维持量一般为1．25 2mg/kg，每6 12h1次。

国内推荐氨茶碱的负荷量为4 5mg/kg，维持量为1．5 2mg/kg，每12h1次［13］。

一般用药至呼吸暂停发作停止后5 7d。

茶碱不良反应情况和程度与血药浓度有关，目标有效血药浓度为5 10mg/L，超过13mg/L易出现中毒表现。

常见毒性作用包括心血管症状如心动过速、心率不齐；消化道症状如腹胀、呕吐、喂养不耐受等；神经系统症状如烦躁、激惹、抽搐。

谢彦奇等［14］报道，他们用氨茶碱治疗AOP患儿105例，发现喂养不耐受发生率明显升高，但与血药浓度高低无相关性。

王刚等［15］通过分析新生儿呼吸暂停209例的有关资料，发现新生儿对茶碱的清除能力较低，半衰期在30h以上，早期新生儿更加明显；胎龄、体重、日龄和肝肾功能等情况对茶碱清除率有显著影响。

任鼎泰等［16］报道，新生儿早期氨茶碱负荷量为8mg/kg较合适，早期新生儿氨茶碱的半衰期为（21ʃ5）h，但个体差异可达2．5倍，茶碱的个体差异相对较少。

倪映华［17］报道，采用茶碱治疗AOP患儿，首剂5mg/kg，维持量1mg/kg，血药浓度维持在3 6mg/L，治疗有效率为81%，不良反应主要表现为心率过速，多尿。

由于茶碱血药浓度安全范围较小，不良反应较多，采用茶碱治疗AOP的安全性早已引起重视，有关部门对其临床应用发出了警告。

欧美国家上世纪90年代开始应用咖啡因治疗AOP，近几年氨茶碱已逐渐被枸橼酸咖啡因取代。

国内无枸橼酸咖啡因生产，国内产品苯甲酸咖啡因在体内与胆红素争夺蛋白位体加重黄疸，不适合早产儿应用，目前氨茶碱仍然是国内治疗AOP的常用药物。

2．2咖啡因和枸橼酸咖啡因（含咖啡因50%）枸橼酸咖啡因脂溶性好，更利于透过血脑屏障发挥作用，对呼吸中枢的兴奋作用比氨茶碱更强。

咖啡因与其他黄嘌呤制剂一样能增强膈肌的收缩力，防止膈肌疲劳，避免AOP发生。

上世纪90年代，欧美国家开始使用医院自制的咖啡因治疗AOP，结果显示枸橼酸咖啡因治疗AOP能减少患儿呼吸暂停发生率，疗效比氨茶碱好，不良反应少，利大于弊［18］。

咖啡因的血浆半衰期较长，可达100h，这对血药浓度的稳定和疗效很重要；而茶碱的血浆半衰期则较短，约21 30h。

因此，与氨茶碱相比，咖啡因治疗AOP的安全范围更大［19］。

枸橼酸咖啡因有效血药浓度为5 20ug/mL，半衰期明显较氨茶碱长，枸橼酸咖啡因基础负荷剂量为20mg/kg，间隔24h给药，维持量为每次5 10mg/kg，推荐静脉滴注，给药时间应＞10min。

枸橼酸咖啡因可口服，肠道吸收好，30min能快速达到有效血药浓度。

Schmidt等［20］报道，枸橼酸咖啡因治疗AOP的有效性及安全性优于其他黄嘌呤类药物，长期随访结果显示，接受枸橼酸咖啡因治疗的婴儿在校正年龄为18 21个月时，其支气管、肺发育不良的发生率显著降低，存活率得到改善，而且不伴有神经系统发育异常；与对照组的婴儿相比预后良好，脑瘫和认知滞后的发生率降低，死亡、视听发育障碍发生率差异无统计学意义［21］。

用枸橼酸咖啡因治疗超低出生体重早产儿AOP不但能减少患儿呼吸暂停的发生，并且能降低其慢性支气管肺发育不良发生率，并能显著减少运动发育滞后、脑瘫和认知发育延迟的发生，咖啡因可能在神经系统发育中起积极性作用［22］。

Schmidt等［23］采用枸橼酸咖啡因治疗AOP，随访5年，发现接受治疗的对象无神经系统残疾存活，说明枸橼酸咖啡因在早产儿的治疗中是安全的。

目前有关咖啡因及咖啡因制品治疗AOP的研究报道较少，系统评价显示茶碱和咖啡因在开始治疗的2 7d内均能有效减少AOP呼吸暂停的发生。

咖啡因治疗AOP亦有可能出现不良反应，较常见有患儿心动过速、心率不齐、易极激惹、消化道症状（如腹胀、喂养不耐受、呕吐等），但发生率较氨茶碱低，症状较轻。

甲基黄嘌呤类药物会引起基础代谢率增高，机体耗氧量增加，因此应用甲基黄嘌呤类药物治疗AOP 时需注意增加患儿能量的供给［24］。

3其他药物治疗AOP3．1纳洛酮纳洛酮是阿片受体特异性拮抗剂，与阿片受体结合后能有效阻断β内啡肽介导的多种效应，解除呼吸抑制，增加呼吸频率，改善通气，常用于麻醉药致呼吸抑制的患儿。

国内有较多有关纳洛酮联合氨茶碱治疗AOP效果优于单用氨茶碱治疗的研究报道［25 27］，国外无用纳洛酮治疗AOP的研究报道。

由于纳洛酮半衰期短，目前无双盲对照研究证据支持其能用于治疗AOP。

3．2多沙普伦多沙普伦的作用类似甲基黄嘌呤类药，大剂量时可兴奋呼吸中枢，提高潮气量和每分通气量。

但由于其不确定的副作用，目前使用仍有争议，作为治疗AOP的二线药物，仅用于对甲基黄嘌呤类药抵抗的患儿。

4非药物治疗AOP4．1辅助通气对于反复发作的呼吸暂停，尤其是继发性呼吸暂停的早产儿，持续气道正压通气（CPAP）是治疗AOP最有效的方法，可变流量的CPAP治疗比传统的经鼻间歇正压通气（NIPPV）治疗疗效更好［28］。

甲基黄嘌呤类药物联合CPAP治疗AOP可减少机械通气的使用，减少呼吸机相关性感染和肺损伤。

4．2体位护理Sher［29］报道，俯卧位能增强早产儿原发性呼吸暂停胸腹呼吸运动时的协调性，减少AOP发生率。

潘迎洁等［30］报道，早产儿头抬高15ʎ仰卧位能减少48．5%的患儿氧饱和度降低，减少AOP的发生。

阻337内科2014年12月第9卷第6期塞型呼吸暂停的主要原因之一是早产儿喉部气道容易塌陷和阻塞，将患儿头部放在中线位置，颈部姿势自然，可以减少上呼吸道梗阻，减少AOP发生。

AOP的药物治疗首选甲基黄嘌呤类。

国外有较多的研究结果显示枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有较好的疗效，近期、远期的安全性好，目前欧美国家已用枸橼酸咖啡因取代氨茶碱治疗AOP，但国内尚缺乏咖啡因治疗AOP的临床研究报道，开展相关研究能为临床应用和推广提供循证依据。