AE-活性酯合成工艺研究
氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｎ Ｔｈｅ Ｓ ｎｔ ｓｓ ０ Ｔ —Ｍ Ｉ ａ ｄ Ｍ ＡＥＭ ｙ ｈｅ ｉ ｆＡ Ａ ｎ
ＸＩ Ａｏ ｉ ｕ ｎ ，ＬＩＺｈ ｎ—ｑｕ ，Ｓ Ｈａ —ｈ ａ ｅ ｉ ＯＮＧ Ｙｕ—ｙ ，ＬＩＪｎ —ｈ ａ ，ＨＵＡＮＧ ｉ ｉ ｅ ｉｇ ｕ Ｃａ —ｘａ
氨噻 肟 酸 是 一 种 重 要 的 附 加 值 高 的 医药 中 间 体， 主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌 素—— 先锋霉 素 ， 是合 成 Ａ Ｅ一活性 酯 的主要 原料 之
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国内外生产 氨 噻 肟 酸 的 方法 有 ： 乙酰 乙酸 乙酯 Ａ Ｅ一活性 酯是 头孢类 抗生 素 药 物 的 中间体 ， 是 单步 法 、 乙酰 乙酸 甲酯 法 、 ４一氯 乙 酰 乙酸 酯 法 和 乙 酰 乙酸 乙酯一锅 煮 法 四种 ， 目前 国 内主 要 采 用 乙酰 乙酸 乙酯单 步 法 生产 。该 法 存 在 着 反应 收率 低 、 成
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河 南 化 工
Ｈ Ｎ Ｎ Ｃ ＭＩＡ Ｄ ｓ Ｒ Ｅ 来自 ＨＥ Ｃ ＬＩ Ｕ Ｔ Ｙ Ｎ
２０ ０８年
第２ ５卷
氨 噻 肟 酸 与 Ａ 一活 性 酯 合 成 的 研 究 进 展 Ｅ
肖海焕 ， 黎振球 ， 宋玉叶 ， 李敬华 ， 黄彩霞
Ａｂ ｔａ ｔ Ｓ ｍｅｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｍｅｈ ｄ ｆ２一ｍｅｈ ｘ ｌ ｎ ｓｒ ｃ ： ｏ ｒｄ ｃｉ ｔｏ ｓｏ ｏ ｔｏｙｉ ｏ一２一（ ｍｉ ２一ａ ｎ ｔｉｚ ｌ１ ｍｉｏｈａ ｏｙ ）～４一ａ ｅｉ ｃｄ ａｅ ｃ ｔ ａ ｉ ｒ ｃ
AE_活性酯的合成及检测方法的建立_徐缓
2 结果与讨论
2． 1 反应温度的考察 保证其他条件不变，考察不同反应温度对合成收率的影响，实验结果见表 1．
表 1 不同温度对合成收率的影响 Tab． 1 Effects of different temperatures on the yield
温度 /℃
0 ～5 5 ～ 10 10 ～ 15 15 ～ 20 25 ～ 30
保证其他条件不变，溶解时温度控制在 5 ～ 20 ℃ ，参照文献［4-6］考察不同溶剂体系对收率的影响，实 验结果见表 2．
表 2 不同溶剂体系对合成收率的影响 Tab． 2 Effects of different solvents on the yield
溶剂
二氯甲烷 乙腈
二氯甲烷与乙腈（ 1 1，V V） 丙酮
微热（ 25 ～ 28℃ ） 溶解，加入 1 滴结晶紫指示剂，以 HClO4 待标定液缓缓滴定溶液由紫红色至蓝绿色，记下 其体积，并将滴定的结果用空白试剂校正． 根据下面公式，计算其浓度：
C（ HClO4 ）
=
（
V1
－
m V2 ） ×
0．
204
2
，
式中： m 为基准邻苯二甲酸氢钾的称取量（ g） ； V1 为滴定消耗 HClO4 滴定液的体积（ mL） ； V2 为空白试剂
AE-活性酯（ AE-active ester） 化学名为 2-（ 2-氨基-4-噻唑基） -2-（ 甲氧亚氨基） 乙酸硫代苯并噻唑酯，是 生产头孢类抗生素药物的中间体． 传统 AE-活性酯是以三苯基膦为脱水剂，二氯甲烷为溶媒，氨噻肟酸 （ AT） 与二硫化二苯并噻唑（ DM） 在三乙胺的催化下进行缩合反应制得［1］． AT 与头孢类抗生素母核的 7 位 氨基连接时，由于 AT 活性低，与母核反应困难，通常将 AT 转化成活性较高的 AE-活性酯，使反应得以顺 利进行［2］． 由于头孢类抗菌药物具有高效低毒、抗菌谱广的特点，近几年发展很快，这使得我国 AE-活性酯 市场需求日益增大，传统合成工艺的弊端也凸显出来．
氨噻肟酸和AE活性酯合成方案
氨噻肟酸和AE-活性酯的合成氨噻肟酸化学名称：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酸 分子式：C 6H 7N 3O 3S 分子量：201.20英文名称为：(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid CAS ：65872-41-5； 化学结构式：ONSNH 2NO OH氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。
无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状结晶，熔点在182～184℃，水溶性为0.6g/100 ml(20℃)；含水氨噻肟酸也为白色或类白色的结晶粉末，熔点为167～170℃，在多数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。
有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮肤，应避免接触皮肤，避免接触眼睛。
名称 外观含量/% 纯度/% 水分/% 熔点/℃ 灼烧残渣/% 指标白色结晶或类白色粉末99.0099.000.301800.3目前国内相当一部分企业将氨噻肟酸转化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的头孢类抗生素已经超过了10种，每年国内的产量超过400吨，使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肪、头孢氨唾醚醋、头孢唾肪、头孢吡肪、头孢地秦、头孢哩南、头孢唆肪哇、唾二哇头孢菌素、头孢特伦、头孢克肪、头孢三嗓、氨唾磺哇头孢菌素、头孢唾林、哒臻头孢菌素头孢匹罗等。
直接使用氨噻肟酸合成的产品有AE-活性酯、盐酸头孢吡肟一水合物Z-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、头孢噻肟、头孢唑肟钠等。
氨噻肟酸最早是由Alfred Huwiler 和Leander Tenud 在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得。
我国在上世纪80年代初期开始研制氨噻肟酸，最早开始生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达60余万/吨。
一种AE-活性酯的制备工艺[发明专利]
![一种AE-活性酯的制备工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/07571edfee06eff9aff8077c.png)
专利名称：一种AE-活性酯的制备工艺
专利类型：发明专利
发明人：刘振强,王鹏,孟龙超,刘新元,孙美婷,曹晓倩,赵鑫申请号：CN201810217397.8
申请日：20180316
公开号：CN108285436A
公开日：
20180717
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种AE‑活性酯的制备工艺，该工艺是以氨噻肟酸为起始原料，先用HCl的有机溶剂溶液保护氨基，再在DMF存在下和酰氯化试剂反应制备为氨噻肟酸酰氯盐酸盐，不经结晶，在一定温度下减压蒸馏除去过量酰氯化试剂后，加入二氯甲烷和乙腈的混合液溶解，再直接加入2‑巯基苯并噻唑和缚酸剂的混合液，制备AE‑活性酯。
本工艺具有基团利用率高，副产物少，清洁环保，产品质量好等优点。
申请人：河北合佳医药科技集团股份有限公司
地址：050000 河北省石家庄市经济技术开发区海南路80号
国籍：CN
代理机构：石家庄国域专利商标事务所有限公司
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合成ae活性酯的工艺流程
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ae-活性酯
ae-活性酯1. 简介活性酯（Active Ester，简称AE）是一类具有活性官能团的化合物，常用于有机合成和医药领域。
活性酯分子中含有一个酯官能团，通过一系列反应能够转化为更为活跃的中间体，从而参与到各种有机合成反应中。
由于其活性高、反应条件温和等特点，活性酯在合成化学和药学领域得到广泛应用。
2. 活性酯的合成方法2.1 酸催化法活性酯的合成最常用的方法是酸催化法。
通常，酸催化法的反应条件较为温和，反应速率快，适用于多种官能团的转化。
一般情况下，选择醇与酸进行酯化反应，生成目标活性酯。
酸催化法制备活性酯具有简单、高效的优点，因此在实际合成中被广泛采用。
2.2 酶催化法除了酸催化法外，酶催化法也是一种常用的活性酯合成方法。
酶是一类天然催化剂，可以在较温和的条件下参与酯化反应。
与酸催化法相比，酶催化法具有选择性高、催化效率高等优点。
随着生物技术的发展，越来越多的酶类催化剂被开发出来，并广泛应用于活性酯的制备。
3. 活性酯在有机合成中的应用3.1 活性酯作为底物活性酯作为底物参与到各种有机合成反应中，常见的反应包括羧酸与醇的酯化反应、酸醇缩合反应等。
通过选择不同的底物和反应条件，可以合成出具有不同结构和性质的化合物。
活性酯作为底物的优势在于其活性高，反应条件温和，易于操作。
3.2 活性酯作为中间体活性酯还可以作为中间体参与到有机合成中。
通过一系列反应，活性酯可以转化为更为活跃的中间体，如酸氯、醛或酰胺等。
这些活性中间体进一步参与到其他反应中，可以构建更为复杂的化合物，实现有机合成的目标。
4. 活性酯在药物合成中的应用4.1 药物活性团引入活性酯在药物合成中常常用来引入药物的活性团。
通过选择合适的酸催化或酶催化反应，可以将活性酯与药物前体反应，引入药物的活性团，从而提高药物的药效。
4.2 药物前体合成活性酯还可以用于合成药物的前体。
通过选择合适的官能团和反应条件，可以将活性酯转化为药物的前体，进一步参与到后续的反应中。
ae-活性酯 (3)
ae活性酯1. 概述活性酯（Active Ester, AE）是一类重要的化学物质，常用于合成有机化学品、医药品以及农药等。
活性酯分子中含有活性的酯基，具有较高的反应活性和化学稳定性。
本文将介绍活性酯的性质、合成方法以及主要应用领域。
2. 活性酯的性质•活性酯分子中的酯基（C=O）具有较高的反应活性，常参与酯化、加成等反应。
•活性酯具有较好的化学稳定性，能够在一定条件下长时间储存。
•活性酯分子的结构多样性较高，可通过合成方法进行调控。
•活性酯分子具有较低的毒性和环境影响，广泛应用于有机合成领域。
3. 活性酯的合成方法3.1. 酯化反应酯化反应是最常用的合成活性酯的方法之一。
常见的酯化反应包括：酸酐法：通过酸酐与醇反应酯，常用的酸酐有酸氯、酸酐酯等。
酸催化法：在酸性条件下，酸催化剂（如硫酸、盐酸等）催化醇与酸反应酯。
醇醚化法：通过醇与醚交互反应合成酯。
酯交换反应：将已有酯的酯基与醇进行交换反应合成新种类的酯。
3.2. 加成反应加成反应也是一种常用的活性酯合成方法，主要有以下几种：亲核加成：亲核试剂（如氨水、胺类化合物等）与活性酯发生亲核加成反应。
碱催化加成：在碱催化剂的作用下，亲电体（如酰胺、碳酸酯等）与活性酯发生加成反应。
金属催化加成：通过金属催化剂的作用，亲电体与亲核试剂发生加成反应，活性酯。
3.3. 其他合成方法除了酯化反应和加成反应，还存在其他一些合成活性酯的方法：氧化反应：通过氧化剂的作用，将醇氧化酯。
脱氨反应：在酰胺中引入酰氧基，活性酯。
冰上反应：通过控制温度和反应条件，在冰上进行化学反应，目标活性酯产品。
4. 活性酯的应用领域活性酯具有广泛的应用领域，主要体现在以下几个方面：4.1. 有机合成领域活性酯作为重要的合成中间体，在有机合成领域发挥着关键作用。
它可以作为酯化试剂、酰基亲核试剂、脱水剂等，在多种有机合成反应中参与。
4.2. 医药领域活性酯在医药领域有重要的应用价值。
许多药物分子是通过活性酯合成而来的，活性酯可以作为药物的前体分子，经过酯水解等反应转化为活性药物。
AE
AE摘要：传统ae一活性酯合成工艺以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以1，2-二氯乙烷作为反应溶剂，三乙胺为催化剂，三苯基膦为缩水剂合成ae-活性酯。
本文主要研究以亚磷酸三乙酯代替三苯基膦为缩水剂合成ae-活性酯的改进型工艺。
考察了不同温度和不同溶剂对合成ae-活性酯的影响。
通过正交实验得到反应的最佳工艺条件为：n（氨噻肟酸）：n（二硫化二苯并噻唑）：n（三乙胺）：n（亚磷酸三乙酯）为1：1.2：1：1.3，反应温度为20—25℃，收率为88—90%。
关键词：氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑亚磷酸三乙酯、ae-活性酯ae-活性酯是头孢类抗生素药物的中间体，是制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美（酯）和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料[1]。
由于头孢类抗生素具有高效低毒、抗菌谱广的特点，所以近几年发展很快。
第四代头孢菌素的迅速发展，也加快了与其配套的中间体行业的发展。
国内医药中间体行业的生产经营情况较好，产品除供国内使用外，整个行业都出现了良好的发展局面，是具有发展前景的高附加值的医药中间体之一[2]。
传统制备ae-活性酯的方法是以三苯基膦为脱水剂，含量98--99%的氨噻肟酸与精致后的二硫化二苯并噻唑在催化剂三乙胺存在下进行缩合反应[3]，反应式如下：反应工艺流程图如图1所示：图1 ae-活性酯工艺流程ae-活性酯制备多以传统方法生产，生产收率较低，成本较高，山东金城医药化工股份有限公司于2006年12月提出的ae-活性酯生产新工艺经过省级鉴定，但未见有文献报道。
本研究以亚磷酸三乙酯替代三苯基磷，改进ae-活性酯的合成路线，对工艺进行优化，反应得到ae-活性酯。
结果显示，优化后的工艺成本较低，收率较高，质量较好，适合于工业产[4]。
1 实验部分1.1主要原料和仪器实验原料见表2表2 试验原料原料名称原料规格氨噻肟酸含量≥98%，山东金城医药化工有限公司二硫化二苯并噻唑含量≥98.5%，干失≤0.2%，衡水凯亚化工有限公司亚磷酸三乙酯含量≥99%，南京宁康化工有限公司三乙胺含量≥98%，水分≤0.2%，济南凯龙化工有限公司二氯甲烷水分≤0.2%，工业级乙腈水分≤0.2%，工业级实验仪器见表3表3 实验仪器设备名称设备规格四口烧瓶 500ml，上海化科实验器材有限公司循环水式多用真空泵 shb-3，郑州长城科工贸易公司电热鼓风干燥箱 101-2a，天津泰斯特仪器有限公司高效液相色谱仪 lc-10avp 日本定时电动搅拌器 jj-1，江苏金坛市中大仪器厂电热恒温水浴锅 dk-98-1，天津泰斯特仪器有限公司恒压滴液漏斗 100ml，北京欣惠泽奥科技有限公司抽滤瓶 10 00ml，四川蜀牛1.2 ae-活性酯的合成氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三乙胺催化下缩合成硫酯结构，亚磷酸三乙酯吸收反应生成的水。
AE-活性酯的合成
AE-活性酯的合成
葛洪玉;马卫兴;许兴友
【期刊名称】《江苏化工》
【年(卷),期】2007(035)001
【摘要】研究了AE-活性酯的合成工艺.以乙酰乙酸乙酯为原料,以乙醇和四氢呋喃的混合溶液做溶剂,亚硝酸乙酯作为肟化剂,采用连续投料方式,一个单元操作内完成溴化、肟化、环合和甲基化反应制得氨噻肟酸乙酯,在NaOH的乙醇水溶液中于50 ℃水解后再与促进剂DM缩合得到目标化合物AE-活性酯,总收率为52.3%,质量分数为98.8%.合成工艺不仅缩短了反应时间,将总收率提高12%,同时提高了溶济回收率,减少了环境污染.
【总页数】3页(P32-34)
【作者】葛洪玉;马卫兴;许兴友
【作者单位】淮海工学院化学工程系,江苏,连云港,222005;淮海工学院化学工程系,江苏,连云港,222005;淮海工学院化学工程系,江苏,连云港,222005
【正文语种】中文
【中图分类】TQ252.5
【相关文献】
1.AE-活性酯的合成 [J], 胡文滨;张文生;左双燕
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4.取代苯甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究Ⅵ.4-二甲氨基苯甲醛肟酯的合成及生物活性 [J], 马军安;黄润秋;柴有新
5.AE-活性酯的质量对比研究 [J], 刘东娜; 梁丙辰
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AE-活性酯
AE-活性酯AE-活性酯
一种催化合成AE—活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得,其主要技术特点是在原有工艺基础上，引入了具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行，并且改变了反应溶剂体系（由体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0。
9～1.0）∶1组成混合溶剂)，而且克服了使用新溶剂所引入水份的弊端，将正常反应温度由原来的10℃以下提高到25～28℃，减少了操作难度,降低了操作强度，产品收率可高达92％以上。
本发明还可以通过蒸馏的方式，实现了溶剂的循环利用.
CAS NO：80765—85-0
结构式：
化学名称:2—甲氧亚氨基-2—（2—氨基-4-噻唑基）-（z）—硫代乙酸苯胼噻唑酯
分子式：C13H10S3N4O2分子量：350
质量标准：
•外观：白色或浅黄色结晶粉末
•含量：≥98.50％
•纯度：≥99。
00%
•熔点：≥128°C
•干燥失重:≤0.30%
•游离氨噻肟酸:≤0.10%
用途：生产头孢三嗪，头孢噻肟钠等药品的主要原料。
包装：20kg纸板桶包装，也可按用户要求包装.。
氨噻肟酸与AE_活性酯合成的研究进展
氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展肖海焕,黎振球,宋玉叶,李敬华,黄彩霞(青岛科技大学化工学院,山东青岛 266042)摘 要:综述了生产氨噻肟酸的几种方法,并对各种方法的特点、存在的问题进行了分析,提出部分步骤采用超临界CO2作为反应体系。
总结了工业上用氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑生产AE-活性酯的方法,提出用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成AE-活性酯的方法,并从理论上研究其可行性,阐述了用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成A E-活性酯的指导性意义。
关键词:AE-活性酯;氨噻肟酸;二硫化二苯并噻唑;硫醇基苯并噻唑中图分类号:TQ465 文献标识码:A 文章编号:1003-3467(2008)07-0004-04Research Progress on The Synthesis of AT-M I A andM AE M X IAO H ai-huan,LI Zhen-qiu,SONG Yu-ye,LI Ji n g-hua,HUANG Cai-xia (Co llege of Che m icalEng i n eeri n g,Q i n gdao U niversity of Science and Techno logy,Q ingdao 266042, China)Abst ract:So m e producti o n m ethods of2-m ethoxyli m ino-2-(2-a m i n oth i a zoly l)-4-acetic acid are revie w ed,and character istics and pr oble m s o f each m ethod are ana l y zed.Supercritica l car bon diox ide isi n troduced as reacti o n syste m in so m e steps.Co m par i n g w ith t h e kno w n producti o n processes o f2-(2-a m i n o-4-t h iazo l y l)-2-m ethoxy i m inoacetic t h iobenzoth i a zole ester,them ethod ofdirectly using 2-m ethoxy li m ino-2-(2-a m inoth iazoly l)-4-acetic acid and2-benzothiazo leth i o lto synthesize 2-(2-a m i n o-4-thiazo ly l)-2-m et h oxy i m i n oacetic th i o benzo thiazo le ester is put for w ard.The feasib ility is studied theoretically,and the guiding si g nificance of the ne w m ethod is expounded.K ey w ords:2-(2-a m i n o-4-thiazo lyl)-2-m ethoxy i m inoacetic t h iobenzoth i a zole ester;2-m e thoxyli m ino-2-(2-a m inoth i a zoly l)-4-acetic ac i d;dibenzo thazo le disu lfi d e;2-benzothiazo leth i o l 氨噻肟酸是一种重要的附加值高的医药中间体,主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素 先锋霉素,是合成AE-活性酯的主要原料之一。