973项目申报书——2009CB930100-纳米生物材料的合成、组装及在生物医学领域的应用

项目名称：纳米生物材料的合成、组装及在生物医

学领域的应用

首席科学家：李峻柏国家纳米科学中心

起止年限：2009.1至2013.8

依托部门：中国科学院

一、研究内容

拟解决的关键科学问题

本项目研究的主要关键科学问题是：通过模拟生物膜的结构与功能，利用分子组装技术制备具有纳米孔隙的生物材料，研究它们在生物体中的兼容性，作为药物支架如何担载和释放药物及在体外的稳定性，确定其作用机理和影响因素；探索组装的生物材料在生物体中的状态与排除功能，建立合成体系与生物体之间的联系与作用机制，研究其代谢过程，具体地：

1.通过模拟生物膜（生物相容的磷脂/蛋白质复合双层囊泡）研究和揭示细胞膜

和其它生物膜的精细结构、生物功能及其相互关系；

2.分子组装，纳米模板合成和气/液界面相分离等组装单元的结构特征、组装过

程、驱动力、影响因素和调控技术；

3.处于这些组装体中的生物活性物质的状态和功能评价，它们与组装体之间的

相互作用和影响，寻求保持其生物活性的措施；

4.这些具有生物功能的组装体进入人体后的有益效果、作用机制、代谢过程和

可能危害。

考虑到各课题研究的具体对象、问题和目标不同，除上述共同的关键科学问题外，还各有其特殊的科学和技术问题要解决：

1.纳米孔隙的药物载体：构造生物兼容、生物降解的多功能化胶囊，包裹不同

类型药物的最佳方法及药物的缓释；生物界面化胶囊及包裹药物胶囊的靶向释放，不同的类型中空胶囊作为药物和基因载体；智能化微胶囊的构造以及可控性研究；负载药物微胶囊的体外细胞试验及动物试验；多功能微胶囊用于药物载体的包裹和释放机理研究。

2.红血球替代物 聚合物/血红蛋白纳米胶束（胶囊）：官能化乳酸共聚物的

设计与合成，保证在水环境中实现自组装形成纳米胶束或胶囊；引入含有易与血红蛋白反应的官能团，保证反应不影响血红蛋白中的血红素活性中心；

反应基团有足够数量，保证组装体中有足够的血红蛋白浓度；构筑聚合物/

血红蛋白纳米胶束或胶囊的尺寸满足实际要求；在化学键合和胶束化、胶囊化的过程中血红蛋白不变性，血红素结构和功能不受干扰。

3.规则纳米多孔薄膜及其生物功能：发展多层次多尺寸的“规则纳米多孔薄膜”

的可控制备方法；制备可用于病菌群强力繁殖、富集（、分离和探测高灵敏度传感器）的有序孔隙或中空结构功能材料；阐明此类材料与细菌群的生物作用原理。

4.生物模板法合成新型纳米生物医用材料：以特定的客体基质（纳米尺度生物

相容无机介质和有机物质）在纳米以至更精确的层次上忠实地复制从生物材料到生物组织和细胞等的生物物质的结构和形貌；并以此为基础设计和开发稳定低毒副作用的具有高度选择性的药物运载、传输和释放系统。

主要研究内容

为了解决上述科学和技术问题，本项目的主要研究内容包括：

1.运用分子组装、生物模板合成与气/液界面分离等技术，构筑纳米尺度的

胶束、胶囊、中空管和多孔薄膜等复合生物材料；

2.研究这些纳米生物材料的体外稳定性，生物毒性和体内可降解性；

3.光敏性药物的筛选及以这些组装体为载体的生物功能，探索它们在生物

体中的行为与功能，特别研制开发新型表浅治疗的新制剂和红血球等替

代材料。具体研究内容是：

1.纳米孔隙的药物载体：

1.1智能仿生胶囊的制备与调控

本研究将在已有研究工作基础上，利用各种不同的分子间弱相互作用如静电、氢键、配位键、疏水作用、范德华力等，以纳米到微米尺寸范围的粒子作为模板，制备不同尺寸范围可生物降解的微胶囊。通过控制组装的层数和改变组装条件，如pH、温度、离子强度等对囊壁的结构、形貌、渗透率、力学强度等重要参数进行精确控制，实现对胶囊渗透性的调控。利用自沉积技术和环境调控开关特性将药物选择、高效的包埋到胶囊中，研究其包埋的效率和机理。通过组装

单元的选择，发展对外部条件（如光、电、磁、温度等）敏感和响应的智能胶囊。对胶囊的生物界面进行化修饰和某些活性蛋白的包裹，研究胶囊的靶向和可控释放，阐明药物的释放动力学与释放机理。

1.2 纳米孔隙的药物载体在光动力学疗法中的应用

利用组装的中空胶囊可控的空隙结构以及智能化的特点，包埋疏水性光动力学疗法(PDT)药物。调控中空胶囊的形状、大小和渗透性，使得纳米孔隙可以包埋不同的药物，并且药物不会从中逸出，但是足以使氧扩散出去。使得既能发挥杀灭肿瘤的作用，又不会释入血管，避免其它包囊化方法所引起副作用。设计中空胶囊的表面性质，引入特异性识别单元，增强攻击靶标的能力。解决目前光动力学疗法在药物的运输和释放方面的困难。通过体外细胞培养与动物实验，检测胶囊作为药物载体在生物体内的稳定性、生物相容性、可降解性，研究其被细胞摄取的效率和机理。调控中空胶囊或纳米管尺寸，使得纳米孔隙的药物载体能避开网状内皮系统(RES)细胞的吞噬及破坏。

2.红血球替代物 聚合物/血红蛋白纳米胶束（胶囊）：

2.1 设计和合成带PEG链段并含有氨基、羧基或叁键等不同活性官能团的乳酸

类两嵌段或三嵌段共聚物，并在嵌段共聚物上键合血红蛋白，测定血红蛋白的含量，进行键合物的组装，确保一个胶束或胶囊包括多个血红蛋白，血红蛋白处于有效保护之中，又保持与外界水环境的密切接触。

2.2考察组装体中血红蛋白的氧气吸收和释放功能，考察分子参数和组装条件对

携氧功能的影响，优化分子结构和组装工艺。

2.3通过体外和动物体内试验，考察聚合物/血红蛋白胶束（胶囊）的安全性、血

液相容性和在血液环境中的稳定性，确定聚合物/血红蛋白胶束（胶囊）的安全窗口、有效浓度范围、循环滞留时间、体内分布、代谢路径等，判断体内使用的可能性。

3.规则纳米多孔薄膜及其生物功能：

3.1 依照传统胶体与界面化学研究方法，研究纳米尺度水溶性无机分子溶液的相

行为、溶液有序聚集体的形成、性质、结构及聚集体结构的演变；探索这类