药动学与药效学理论简介

AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
莫西沙星 400mg/Qd
左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
MIC(mg/L)
0.25 1 1
Cmax/MIC
21.2 6.1 12.1
AUC0-24/MIC
×
×
V·MICLeabharlann Baidu
ln2
DI
MIC=4 MIC=6 MIC=8
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
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头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药及750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案 获得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
260 20.7 —
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喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ 喹诺酮类抗生素诱发耐药的MPC和MSW ▪ MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 ▪ 以MPC为上界，以MIC为下界的浓度范围为耐药选择窗MSW。
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喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ 基于MIC控制感染，根据MPC和MSW阻断第一步耐药突变。
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依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 耳、肾毒性
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庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决有定效，率>当9C0%max/MIC>8～12时，临床
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐 药性
细菌曝露于氨基糖苷2h后出现适应 性耐药，24h后敏感性逐步恢复，一 日多次给药，不能起到杀菌作用， 却使细菌耐药性增强。
100 80 60 40 20 0 0
头孢菌素 青霉素
20 40 60 80 100 Time above MIC (%)
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β-内酰胺类给药方案的制定
❖ 以头孢呋辛不同给药方案为例计算 T>MIC
头孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L·kg-1
T>MIC = ln Dose
T1/2
100
60
T>MIC >40%
40
以取得理想的细菌清除率
20
头孢菌素 青霉素
0 0
20 40 60 80 100 Time above MIC (%)
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β-内酰胺类给药方案的制定
❖ 给药间隔
当T>MIC >40%后，动物 死亡率不再降低
Mortality after 4 days of therapy (%)
单次注射（单室模型） Vd=0.31L·Kg-1； 每日给予7mg·Kg-1 ； MIC=2
CmaxX022.5mg/L V
Cmax/MIC>10
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庆大霉素的给药方案
❖ 耳、肾毒性
实验证明，氨基糖 苷类药物对耳、肾的 毒性不取决于耳、肾 细胞周围药物浓度的 最高值，而在于其周 围药物浓度超过中毒 浓度的时间。Qd给 药比一日多次给药相 比更有利于药物清除， 减少了不良反应。
以单室多次给药模型计算
C SS min
=
V(1
X0 -e
-kτ
× )
e
-kτ
C SS =
X0
max V(1 - e-kτ)
相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化
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喹诺酮类抗生素的给药方案 ❖ 我院两种常用的喹诺酮药物的用法及PK值
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
▪ 通过使血浆药物浓度迅速达峰，减少在MSW中的时间，并使 其余治疗时间血药浓度在MPC之上。
▪ 选择MSW较窄的药物。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
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基本概念
❖ 时间依赖性及浓度依赖性
根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生素分 为时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物 浓度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密 切
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基本概念
❖ 重要的PK/PD参数
Cmax
T>MIC
4
MIC
抗生素的PK/PD分类
1
达稳后Cmax mg/L
5.351±0.53 3
达稳后Cmin mg/L
1.084±0.17 7
8
6.12
—
8
12.1±4.1 1.3±0.71
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喹诺酮类抗生素的给药方案 ❖ 不良反应
▪ 喹诺酮类药物对中枢的不良反应是浓度依赖性的 ▪ 每日一次给药毒性>一日多次给药
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依据PK/PD理论制定给药方案
药动学与药效学理论简介
基本概念
❖ PK/PD概念
PK即为药代动力学（pharmacokinetics），PD为药效 学（pharmacodynamics），PK研究药物浓度在体内随 时间改变发生的变化，以及药物分布的特点，PD研究药 物的作用机制及效能。为了更有效的进行抗感染治疗， 将药物的体内过程与抗菌药物药效结合起来制定治疗方 案便是PK/PD参数的概念和意义。
时间依赖性抗生素——β-内酰胺类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 用药的经济性原则
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头孢呋辛的给药方案
❖ 给药浓度
β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性特征，Cmax/MIC>2～5及杀菌作用关系密 切。
Bacteriologic Cure (%)
❖ 给药间隔
100
80
选择适当给药间隔使
时间依赖性
（PAE短或无）
T>MIC
• β内酰胺类 • 大环内酯类（不含阿奇霉素） • 克林霉素 • SMZ/TMP
Cmax/MIC;AUC0-24/MIC • 氨基糖苷类 • 喹诺酮类 • 甲硝唑
部分抗菌药物 的PK/PD特性
及评价参数
浓度依赖性
时间依赖性
（长PAE)
AUC0-24/MIC • 阿奇霉素 • 万古霉素 • 四环素 • 替考拉宁
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
达稳后AUC0~24 mg·h/L
5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
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喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC