吉非替尼治疗晚期肺腺癌脑转移的临床观察_陈连刚

【Key words】 Adenocarcinoma，bronchiolo-alveolar； Brain metastasis； Gefitinib； Targeted therapy
肺癌是目前常见的恶性肿瘤，在我国城市肿瘤 死亡 顺 序 中 排 第 一 位。所 有 肺 癌 中 非 小 细 胞 癌 （ non-small cell lung cancer，NSCLC） 占到 85% ，腺癌 约占肺癌 的 40% ，5 年 生 存 率 小 于 15%［1］。晚 期 NSCLC 中约有 30% 会发生脑部转移，中位生存时间 仅 1 ～ 2 个月［2］。大部分有脑转移的患者都有严重
收稿日期： 2011-08-29 作者简介： 陈连刚，男，学士，主治医师，从事肿瘤内科治疗。 通信作者： 朱铁年，Email： zhutienian@ medmail． com． cn
的神经系统症状，体能表现较差，接受有细胞毒性的 化疗容易产生严重的毒副反应，大多数化疗药物不 能透过血脑屏障，所以这类患者全身化疗对脑转移 瘤效果不确切，除了孤立性脑转移可以选择手术或 是立体定向放疗外，对于颅内多发转移瘤患者，多选 择全脑放疗联合激素等对症治疗，但不能显著改善 患者预后，可使平均生存时间延长到 3 ～ 6 个月。吉 非替尼是口服型表皮生长因子（ epidemal growth factor receptor，EGFR） 受体酪氨酸激酶抑制剂，对晚期 NSCLC 患者有一定的抗肿瘤效应，能明显改善患者
表 1 30 例晚期肺腺癌患者的临床资料与疗效（ 例）
因素
例数 CR
PR
SD PD
性别 男 女
年龄（ 岁） ≥70 ＜ 70
组织学类型 腺癌
吸烟 吸烟 不吸烟
PS 评分 2分 3 ～4 分
头颅转移瘤放疗 有 无
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陈连刚 张怡梅 刘建坤 朱铁年 （ 中国人民解放军白求恩国际和平医院肿瘤科，石家庄 050082）
【摘要】 目的 本研究旨在探讨吉非替尼单药治疗肺腺癌脑转移患者的疗效和耐受性。方法 30 例肺腺癌脑转移患者中，接受过全脑放疗者 17 例，接受过化疗者 18 例，均在入组前 1 个月结束 治疗。入组者口服吉非替尼 250 mg，1 次 / d，直到病变进展或其他原因停药。服药后定期复查。结果 经吉非替尼治疗后客观缓解率为 30% ，总的疾病控制率为 90% 。接受治疗患者的中位无进展生存时 间为 9 个月，中位总生存时间为 14 个月。颅内病灶客观缓解率为 20% ，颅内病灶的疾病控制率为 86. 7% 。既往接受全脑放疗的疾病控制率为 94. 1% ，未接受全脑放疗的患者疾病控制率为 84. 6% ， 两组比较差异无统计学意义。结论 吉非替尼对肺腺癌脑转移疗效显著。
DOI:10.13455/ki.cjcor.2011.06.025
中国肿瘤临床与康复 2011 年 12 月第 18 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol Rehabil，December 2011，Vol 18，No． 6
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·临床应用·
吉非替尼治疗晚期肺腺癌脑转移的临床 观察
资料与方法
1. 纳入标准： 年龄在 20 岁以上，经病理或细胞 学检查确诊的肺腺癌，经 MRI 或 CT 证实有可以测 量或可评价的颅内转移灶，距离最近 1 次放、化疗治 疗至少 1 个月，预计生存时间大于 8 周，同意加入研 究项目并签署知情同意书。
2. 临床资料： 自 2007 年 1 月至 2010 年 2 月共 有 30 例患者依纳入标准加入本研究，其中男性 10 例，女性 20 例。均为腺癌（ 表 1） 。按美国东部肿瘤 协作组（ ECOG） 评分标准，PS 均在 2 ～ 4 分。
【关键词】 腺癌，细支气管肺泡； 脑转移； 吉非替尼； 靶向治疗 【中图分类号】R730． 53； R734． 2 【文献标识码】A 【文章编号】1005-8664（ 2011） 06-0529-04
Efficacy of gefitinib in advanced lung adencarcinoma with brain metastasis CHEN Lian-gang，ZhANG Yi-mei，LIU Jian-kun，et al （ Department of Medical Oncology，Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang 050082，China）
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中国肿瘤临床与康复 2011 年 12 月第 18 卷第 6 期 Chin J Clin Oncol Rehabil，December 2011，Vol 18，No． 6
的临床症状，提高患者生活质量［3-4］，近些年一些研 究者发现吉非替尼对 NSCLC 脑转移也有一定治疗 作用［5-10］。我科自 2007 年 1 月开始对部分肺腺癌 脑转移患者应用吉非替尼治疗，通过临床观察效果 满意，现报告如下：
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注： CR： 完全缓解； PR： 部分缓解； SD： 疾病稳定； PD： 疾病进展
solid tumors） 对疗效进行评价： 完全缓解（ CR） 、部分 缓解（ PR） 、疾病稳定（ SD） 和疾病进展（ PD） 。客观 缓解率 = （ CR + PR） / 总病例数 × 100% ，总的疾病 控制率 （ disease control rates，DCR） = （ CR + PR + SD） / 总病例数 × 100% 。对所有患者每 8 周随访 1 次，直至死亡或失访。
4. 疗效评价： 治疗前 2 周完成病情评估，治疗 后第 8 周评价疗效。客观疗效参照实体肿瘤客观疗 效评 定 标 准 RECIST （ response evaluation criteria in
图 1 30 例晚期肺腺癌患者的生存曲线
3. 不良反应： 最常见的副作用是皮疹、腹泻和 恶心、呕吐，都为轻度到中度反应，经对症处理后均
5. 统计学分析： 采用 SPSS 13. 0 软件进行统计 学处理。以 χ2 检验分析各临床指标与吉非替尼疗 效的相关性，以 Kaplan-Meier 和 Log rank 检验作生 存时间分析，用 Cox 比例风险模型进行多因素分析， P ＜ 0. 05 为差异有统计学意义。
结果
1. 客观疗效： 本组所有患者均可评价疗效。由 表 1 可见，在总体疗效评价中 PR 9 例，SD 18 例，PD 3 例，客观缓解率为 30% ，总的疾病控制率为 90% 。 30 例颅内病变中，PR 6 例，SD 20 例，PD 4 例，颅内 病灶客观缓解率为 20% ，颅内病灶的疾病控制率为 86. 7% 。多因素分析显示，疾病缓解率与年龄、性 别、吸烟史、PS 评分、先前接受放疗及剂量等临床资 料无关，可能与观察的样本例数较少有关（ P 值分别 为 0. 344、0. 669、0. 623、0. 528 和 0. 748） 。
3. 治疗方法： 所有患者给予吉非替尼（ 英国阿 斯利康公司生产，商品名易瑞沙） 250 mg / d，餐后1 h 温开水吞服，连续应用，每 8 周复查 CT 或者 MRI 观 察病灶变化，定 期 化 验 血 常 规、血 生 化 及 肿 瘤 标 志 物，直至发生不能耐受的毒副反应或病情进展。治 疗期间不再进行其他化疗或放疗，可以依据病情给 予对症处理及营养支持治疗。
图 2 左肺癌和脑转移灶检查图像
a： 治疗前； b： 治疗后
讨论 脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，而原发于肺部 的肿瘤占 40%［11］，且发生率呈上升趋势［12］。目前 对其主要治疗方法是全脑放疗联合激素等对症治 疗［13］，但却 未 能 显 著 改 善 患 者 预 后。对 于 化 疗 在 NSCLC 脑转移 治 疗 中 的 作 用 仍 存 有 争 议，且 对 高 龄，PS 评分差，不愿接受放化疗或者不能耐受放化 疗的晚期非小细胞肺癌患者，目前尚无有效治疗方 法。 吉非替尼是一种选择性的表皮生长因子（ epidermal growth factor receptor； EGFR） 受体酪氨酸激 酶抑制剂，对于 NSCLC 有显著的抗癌效果，特别是 对肺腺癌、女性、非吸烟患者、亚洲人存在明显的治 疗优势［14］，因其具有非细胞毒性和靶向性成为目前 研究的热点。 临床前动物实验研究显示，吉非替尼在小鼠脑
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy of gefitinib in lung adenocarcinoma patients with brain metastasis． Methods Thirty patients with brain metastases from lung adenocarcinoma were treated with gefitinib administered orally at daily dose of 250mg． In these patients，17 had been treated with wholebrain radiation therapy （ WBRT） and 18 received chemotherapy one month before enrolled into the study． Results For all of enrolled patients，the overall objective response rate was 30% with a disease control rate of 90% ． Median progression-free survival （ PFS） was 9 months and median overall survival （ OS） was 14 months，respectively． The objective response rate to brain metastases was 20% and the disease control rate was 86. 7% ． The disease control rate of gefitinib for brain metastases in the patients treated with WBRT previously was 94. 1% ，while that in the patients without WBRT was 84. 6% ． There was no statistical difference between two groups． Conclusion Our date suggests that gifetinib can penetrate into brain tissue and are effective in the treatment of brain metastasis from lung adencarcinoma．