高迁移率族蛋白1——新的“晚期”促炎性细胞因子

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高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展

高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展张秀梅;单热爱;黄诚【摘要】研究表明高迁移率族蛋白1在慢性疼痛中发挥重要作用,其存在多种相关分子机制.为进一步明确慢性疼痛的发病机理,寻求更多有效的药物治疗靶点,本文将就高迁移率族蛋白1参与慢性炎性痛,神经病理性痛及其他慢性疼痛的相关信号通路、信号分子进行探讨.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2016(036)004【总页数】4页(P513-515,556)【关键词】慢性疼痛;高迁移率族蛋白1;神经炎性【作者】张秀梅;单热爱;黄诚【作者单位】赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院麻醉科,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院生理学教研室,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R741.02据估计，慢性疼痛(包括炎性疼痛，神经病理性疼痛和癌性疼痛)在世界范围内预计达到20%，其中有一大部分患者并未得到足够有效的临床治疗。

慢性疼痛严重影响患者的工作能力和生活质量，给社会带来巨大的经济负担。

目前慢性疼痛治疗存在较大局限性，临床上应用的镇痛药物在一定程度上能达到较好效果，但因其不良反应而限制了药物的使用。

因此，寻找新的治疗慢性疼痛的药物分子靶点意义重大。

高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)最早在败血症中作为重要的炎症介质被发现，近来研究表明HMGB1作为促炎介质在神经炎性中发挥重要作用并且参与了慢性疼痛的发生发展，本文就HMGB1与慢性疼痛的关系综述如下。

HMGB1是一种存在于哺乳动物细胞的核蛋白，通常情况下存在于细胞核中，在细胞死亡或应激时可释放至细胞质或细胞外。

HMGB1存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，是一个含有215个氨基酸残基的单链多肽，高度保守，N端富含带正电荷的赖氨酸，C末端富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，又称酸性尾巴，分子量约为25 kDa[1]。

HMGB1-TLR4

㊃综述㊃HM G B1-T L R4/R A G E信号通路在A L I/A R D S中的研究进展秘乐范绍辉徐宇舒小燚王红嫚遵义医科大学第五附属(珠海)医院呼吸与危重症医学科519100通信作者:王红嫚,E m a i l2496453591@q q c o mʌ摘要ɔ急性肺损伤(A L I)/急性呼吸窘迫综合征(A R D S)是由弥漫性肺间质及肺泡水肿导致的急性呼吸功能不全㊂高迁移率族蛋白B1(HMG B1)作为A L I/A R D S炎症进展中重要的晚期炎性因子,可与其细胞表面受体T o l l样受体4(T L R4)㊁晚期糖基化终产物受体(R A G E)等结合,激活下游通路,进而诱导转录多种炎性因子㊂HMG B1-T L R4/R A G E信号通路复杂,在A L I/A R D S进程中的作用机制尚不明确㊂本文就HMG B1-T L R4/R A G E信号通路在A L I/A R D S中的研究进展进行综述,以期发现A L I/A R D S的治疗新靶点㊂ʌ关键词ɔ急性肺损伤;呼吸窘迫综合征,成人;高迁移率族蛋白B1;T o l l样受体4;晚期糖基化终产物受体;炎症因子基金项目:国家自然科学基金(81960023);贵州省科技合作计划项目(黔科合L H字[2015]7536号)D O I103760c m a j c n131368-20200420-00316R e s e a r c h p r o g r e s so nh i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n-T o l l-l i k er e c e p t o r4r e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o n e n d p r o d u c t s s i g n a l i n gp a t h w a y i na c u t e l u n g i n j u r y a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m eB iL e F a nS h a o h u i X uY u S h uX i a o y i W a n g H o n g m a nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h eF i f t hA f f i l i a t e d Z h u h a i H o s p i t a lo f Z u n y iM e d i c a lU n i v e r s i t y Z h u h a i519100C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r W a n g H o n g m a n E m a i l2496453591@q q c o mʌA b s t r a c tɔ A c u t e l u n g i n i u r y A L I a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e A R D S i s a n a c u t er e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y c a u s e d b y d i f f u s e i n t e r s t i t i a l a n d a l v e o l a r e d e m a H i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x1p r o t e i n HMG B1a sa ni m p o r t a n t l a t e i n f l a mm a t o r y f a c t o r i nt h ei n f l a mm a t o r yp r o g r e s s i o no fA L I A R D S c a nb i n d t o c e l l s u r f a c e r e c e p t o r s s u c h a sT o l l-l i k e r e c e p t o r4T L R4a n d r e c e p t o r f o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s R A G E a c t i v a t e t h ed o w n s t r e a m p a t h w a y a n dt h e n i n d u c et h et r a n s c r i p t i o n o f v a r i o u s i n f l a mm a t o r y f a c t o r s HMG B1-T L R4R A G Es i g n a l i n g p a t h w a y i s c o m p l e xa n d t h em e c h a n i s mo f a c t i o n i n t h eA L I A R D S p r o c e s s i su n c l e a r T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r e s e a r c hp r o g r e s s o f HMG B1-T L R4R A G E s i g n a l i n g p a t h w a y i n A L I A R D S i n o r d e r t o f i n d n e wt h e r a p e u t i c t a r g e t s f o rA L I A R D SʌK e y w o r d sɔ A c u t e l u n g i n i u r y R e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e a d u l t H i g h-m o b i l i t yg r o u pb o x1p r o t e i n T o l l-l i k er ec e p t o r4R e c e p t o rf o rad v a n ce d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s I nf l a mm a t o r yf a c t o rF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a81960023S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y C o o p e r a t i o nP l a n n i n g i nG u i z h o uP r o v i n c e G r a n t20157536D O I103760c m a j c n131368-20200420-00316急性肺损伤(a c u t e l u n g i n i u r y,A L I)/A R D S是非心源性因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,导致急性㊁顽固性呼吸窘迫㊂2012年柏林定义取消了A L I 命名,将本病统称为A R D S[1],但在动物实验研究中暂无统一的命名标准㊂其发病机制复杂,尚无有效治疗措施㊂高迁移率族蛋白B1(h i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n,HMG B1)可能是启动㊁维持和加剧瀑布式炎症级联反应的重要晚期炎性因子[2-4]㊂当细胞外的HMG B1结合到细胞表㊃307㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.面受体时,如晚期糖基化终产物受体(r e c e pt o rf o r a d v a n c e d g l yc a t i o n e nd p r o d u c t s ,R A G E ),T o l l 样受体(T o l l -l i k ere c e pt o r s ,T L R )家族中的T L R 2㊁T L R 4[5]㊁T L R 9[6]及趋化因子C X C L 12[7]等,可激活下游通路,诱导转录多种炎性因子[8]㊂近年来,HMG B 1-T L R 4/R A G E信注:HM G B 1为高迁移率族蛋白B 1;T L R 4为T o l l 样受体4;R A G E 为晚期糖基化终产物受体;L P S 为脂多糖;M y D 88为髓样分化因子88;T R I F 为β干扰素T I R 结构域衔接蛋白;MA P K 为丝裂原活化蛋白激酶;N F -κB 为核转录因子κB ;J A K 为酪氨酸激酶;S T A T 为信号传导和转录激活蛋白图1 HM G B 1-T L R 4/R A G E 相关信号通路号通路在A L I /A R D S 中的作用逐渐引起大家关注,而寻找炎症相关的潜在分子机制可能有助于确定A L I /A R D S 新的治疗靶点(图1)㊂1 HM G B 1与A L I /A R D S1 1 HMG B 1的结构㊁分布与功能人类HMG B 1基因位于13q 12染色体上㊂HMG B 1是一种有215个氨基酸的单链蛋白,由A -b o x ㊁B -b o x 和C -t a i l 3个结构域组成,其中B -b o x 具有炎症活性,而A -b o x 对B -b o x 有一定的拮抗作用[9]㊂HMG B 1广泛存在于淋巴㊁脑㊁肺㊁肝㊁心㊁肾㊁脾等组织细胞中[10]㊂正常生理条件下,HMG B 1作为一种胞核内D N A 结合蛋白,表达量稳定在基础水平,在基因转录㊁基因调节及D N A 修复重组等过程中起重要作用[9,11]㊂在细胞应激㊁活化或凋亡㊁死亡过程中,HMG B 1转移至胞质和胞外基质[12-13],与相应受体结合,介导T L R 4/R A G E 等众多下游信号通路参与免疫炎症反应㊂㊃407㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期 I n t JR e s p i r ,M a y 2021,V o l .41,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.12 HMG B1在A L I/A R D S中的作用121 HMG B1放大炎症级联反应HMG B1作为A L I/ A R D S炎症反应进程中重要的晚期炎性因子,从胞核移至胞质,再由炎症细胞将其释放到胞外,可诱导炎性因子释放㊁细胞聚集[13]㊁细胞分化[14]㊁细胞极化[5]等多种反应㊂胞外HMG B1与细胞表面受体结合,如R A G E㊁T L R2㊁T L R4[5]㊁T L R9[6]等,进一步激活下游通路而发挥其生物学效应㊂此外,HMG B1可调节单核细胞的迁移[13],介导内皮细胞的高通透性[15],并激活巨噬细胞[13]㊁树突状细胞[16]㊁中性粒细胞等[5],使这些细胞释放单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n1,M C P-1)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-α,T N F-α)㊁I L-1β㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白1β㊁I L-8㊁I L-18等,从而调节免疫应答[5,13,16-17]㊂S u n等[18]研究发现HMG B1的增加诱导了T N F-α和I L-6的第2次释放,表明了某些早期炎性细胞因子与HMG B1之间存在正反馈效应,从而在空间和时间上可进一步放大炎症级联反应㊂122 HMG B1在炎症反应中的时效性关于HMG B1的时效性目前尚无统一定论㊂肺脏是脓毒症最易被累及的靶器官,较早并发A L I/A R D S是死亡的主要原因之一㊂W a n g等[12]用脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)刺激鼠巨噬细胞样R AW2647细胞株,筛选出了培养基中18h后明显出现的HMG B1,但HMG B1m R N A的表达在16h内没有上调㊂说明HMG B1作为一种晚期炎性因子,与早发炎性因子相比具有显著的释放延迟动力学[18]㊂有学者在L P S诱导小鼠的肺炎症和损伤中发现,诱导后2h小鼠支气管肺泡灌洗液中HMG B1水平已能测定,6h更高[19]㊂而有研究发现HMG B1的释放仅在L P S刺激R AW2647细胞8h后能被检测到[20]㊂C h e n等[21]使巨噬细胞暴露于烟草烟雾提取物8h后,可明显观察到核HMG B1易位至胞质和质膜中,至24h,HMG B1以可溶性分子或以微泡相关的形式释放到胞外㊂而有学者发现能够抑制HMG B1活性的药物即使在疾病发作后48h给予小鼠,也可显著提高脓毒症小鼠的存活率[22]㊂这些研究提示,尽管HMG B1是A L I/A R D S的晚期炎性因子,但它可能会在炎症进程的短时间内表达其毒性㊂123HMG B1可作为A L I/A R D S新的治疗靶点H a t a y a m a等[23]用抗HMG B1单克隆抗体处理A L I小鼠后,小鼠肺组织弥漫性水肿和出血明显减轻㊂L P S攻击后,巨噬细胞㊁中性粒细胞及淋巴细胞的数量明显增加,这种增加通过抗HMG B1处理后被显著减弱,而重组HMG B1可提高促炎因子的水平,加剧炎性细胞的浸润[5]㊂通过诱导HMG B1从胞核易位至胞质,可减少细胞自噬和凋亡,减轻呼吸机所致肺损伤[19]㊂减少HMG B1的释放也可减轻A L I的严重程度[24]㊂故HMG B1可能是A L I/A R D S有价值的临床治疗靶标㊂2T L R4与A L I/A R D S21 T L R4的结构㊁分布与功能 T L R是具有细胞外配体结合结构域㊁单个跨膜区段和胞质T o l l/I L-1R结构域的跨膜受体[25-26],其中T L R4基因位于9号染色体,主要在单核细胞㊁中性粒细胞中表达[27]㊂T L R4可识别L P S㊁肺表面活性蛋白A[28]㊁热休克蛋白70[29]及HMG B1等配体㊂其中L P S刺激T L R4后,可激活髓样分化因子88 (m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r88,M y D88)和β干扰素T I R结构域衔接蛋白2种途径,这2种途径与其他信号通路的交互可使T L R4信号得到适当调节,最终活化核转录因子κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B,N F-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,MA P K)等信号通路,导致细胞激活或凋亡,以及促炎因子㊁趋化因子的转录[30-32]㊂22T L R4-N F-κB信号通路在A L I/A R D S中的作用L P S㊁HMG B1等配体与T L R4结合,通过不同途径激活N F-κB信号通路,诱导下游趋化因子㊁细胞黏附分子及促炎因子大量释放,募集中性粒细胞,使血管内皮细胞和肺泡上皮细胞受损[5,32-34]㊂一项脓毒症致大鼠A L I研究中发现,大鼠肺组织中HMG B1㊁T L R4和N F-κB表达明显升高,而在抑制HMG B1-T L R4-N F-κB信号通路后肺的组织结构和功能有所改善,提示脓毒症所致A L I与此信号通路激活密切相关[35]㊂M e n g等[8]发现在使用右美托咪定干预L P S诱导的A L I后,降低了T N F-α㊁I L-6和I L-1β的释放,抑制了HMG B1㊁T L R4㊁M y D88和磷酸化N F-κB通路蛋白的表达,有效减轻了大鼠肺损伤程度㊂而基因敲除M y D88后可降低T N F-α和N F-κB的水平,减弱百草枯诱导的小鼠A L I[36]㊂通过抑制T L R4-N F-κB信号通路,可减轻A L I炎症反应程度㊂23 T L R4-MA P K信号通路在A L I/A R D S中的作用L P S与T L R4结合,激活MA P K信号通路,导致机体对应激刺激的信号级联反应㊂已有研究证实p38MA P K㊁c-J u n 氨基末端激酶(c-J u nN-t e r m i n a l k i n a s e,J N K)/应激活化蛋白激酶及细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rs i g n a l-r e g u l a t e dk i n a s e,E R K)可能参与了A L I/A R D S的发展[37],通过调节T L R4-MA P K信号通路可改善L P S诱导的A L I㊂木兰花碱可抑制p38MA P K㊁J N K和E R K活化,从而降低L P S诱导的A L I中T N F-α㊁I L-1β和I L-6的水平[37]㊂有学者发现丹宁酸抑制L P S诱导的T L R4的表达可能与其抑制了E R K1/2和p38MA P K的活化有关[38]㊂W a n g等[39]在L P S致A L I的体内和体外研究中发现,L P S 刺激以时间和浓度依赖性方式增加p38MA P K磷酸化,从而导致肺上皮通透性过高和肺水肿,而基因敲除T L R4可消除L P S介导的p38MA P K磷酸化,表明T L R4参与L P S 诱导的肺上皮屏障功能受损并在p38MA P K的上游起作用㊂有研究发现,p38MA P K可能在L P S致N F-κB活化的上游起作用,抑制p38MA P K介导的N F-κB信号通路也可成为减轻肺部炎症损害的措施[40]㊂3R A G E与A L I/A R D S31 R A G E的结构㊁分布与功能 R A G E是免疫球蛋白超家族中的一员,作为一种多配体模式识别受体,与多种炎性疾病的发病有关㊂人类R A G E编码基因位于6号染色体㊃507㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.上㊂由R A G E基因转录的m R N A可选择性剪切产生20多种异形体,这些异形体的存在导致多种信号传导胞质衔接子的存在[41]㊂生理状态下,R A G E在肺上皮细胞中较高基础水平表达,有助于维持肺泡上皮细胞的形态和特定结构,而在巨噬细胞㊁内皮细胞[42]等其他组织细胞中仅有低水平的表达[43]㊂病理条件下,R A G E在内皮细胞[42]㊁单核细胞[44]等细胞中的表达迅速升高,并与相应配体结合,参与调节炎症反应㊁细胞凋亡[45]等重要过程㊂当肺组织受刺激后可表达超生理水平的R A G E㊁HMG B1[46]和S100蛋白家族[47]等,它们相互作用,介导N F-κB㊁MA P K㊁酪氨酸激酶(J a n u s k i n a s e,J A K)/信号传导和转录激活蛋白(s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n,S T A T)[48]等下游信号通路,产生炎症和氧化应激,影响哮喘㊁C O P D和A L I等疾病的发生发展[49-50]㊂32 R A G E-N F-κB信号通路在A L I/A R D S中的作用N F-κB是R A G E下游介导体内炎症反应的重要信号途径之一,且R A G E-N F-κB信号传导的激活可促进R A G E本身的转录,两者之间形成正反馈回路,进一步介导促炎细胞因子分泌[51]㊂用L P S/HMG B1激活R AW2647细胞后,新型R A G E拮抗剂降低了细胞表面R A G E水平,抑制了N F-κB 的核转运,同时减少了T N F-α和I L-6的释放,提示体外通过降低R A G E介导的N F-κB活化可减轻A L I[52]㊂在一项用氯胺酮治疗L P S致大鼠A L I的研究中,氯胺酮下调了R A G E㊁N F-κB的m R N A和蛋白质水平,从而抑制了HMG B-1m R N A的上调[46]㊂这些结果表明,抑制R A G E-N F-κB信号通路可以作为治疗A L I的新选择㊂33 R A G E-MA P K信号通路在A L I/A R D S中的作用在L P S诱导的A L I小鼠中,通过抑制J N K m R N A和p38 MA P K的表达可显著抑制炎症反应[53]㊂X i a o等[54]的研究结果表明,在体外和体内抑制J N K磷酸化,可进一步抑制T N F-α㊁I L-6㊁I L-1β及C O X-2的表达,表明J N K在诱导表达炎症介质的上游途径中有调节作用㊂L i等[55]发现氯胺酮抑制了大鼠A L I中肺组织HMG B1和R A G E的表达,可能部分是由于氯胺酮抑制了MA P K的激活㊂且通过抑制R A G E-MA P K通路可减少氧化应激㊁抑制自噬并降低炎症反应,改善L P S诱导的A L I[56]㊂说明抑制R A G E-MA P K 信号通路在A L I/A R D S临床治疗中具有潜在价值㊂34 R A G E-J A K/S T A T信号通路在A L I/A R D S中的作用 R A G E与HMG B1等配体结合后,可激活J A K/S T A T 信号转导通路,诱导产生炎性细胞因子[48],可能是A L I/ A R D S炎症进程中的一个关键点㊂有研究发现使用小分子S T A T3抑制剂L L L12可减轻炎性细胞浸润,减少I L-1β和C C L2的表达,且L L L12减弱了A R D S患者血浆诱导的人外周血单核细胞中S T A T3的磷酸化[57]㊂另一些药物可通过部分抑制S T A T3转移到胞核[58]㊁降低J A K1/J A K2-S T A T1的总水平和磷酸化水平[59]而在L P S诱导的小鼠A L I中发挥抗炎作用㊂而体外下调J A K2/S T A T1磷酸化水平并诱导HMG B1从胞核转移至胞质可减少细胞自噬与凋亡[19]㊂这些发现揭示了R A G E-J A K/S T A T途径与A L I/A R D S的肺部炎症㊁细胞自噬和凋亡之间的联系㊂4展望A L I/A R D S发病机制复杂,其中心概念之一是失控的瀑布式炎症级联反应㊂HMG B1作为晚期炎性因子,其合成与释放可影响A L I/A R D S的发生发展㊂HMG B1通过激活T L R4/R A G E等,进一步介导众多下游信号通路,释放多种炎性介质和趋化因子㊂由于完整的炎症反应可能涉及多种不同但平行的信号途径,故HMG B1的时效性及T L R4/R A G E介导的多种炎性通路所占比例等尚无明确定论,而该反应涉及到的其他因素也需进一步探索㊂但目前的研究结果让我们相信,进一步探寻这些分子在A L I/ A R D S中的潜在作用机制,可为将来疾病的治疗提供新靶点㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 A R D SD e f i n i t i o nT a s kF o r c e R a n i e r iVM R u b e n f e l dG D e ta l A c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e t h eB e r l i nd e f i n i t i o nJ J AMA 2012307232526-2533D O I101001j a m a201256692J i n K M a Y J M a n r i q u e-C a b a l l e r o C L e ta l A c t i v a t i o n o fAM P-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e d u r i n g s e p s i s i n f l a mm a t i o ni m p r o v e s s u r v i v a l b y p r e s e r v i n g c e l l u l a rm e t a b o l i c f i t n e s s JF A S E B J20203457036-7057D O I101096f j201901900R3 Z h a n g K J i nY L a i D M e t a l R A G E-i n d u c e d I L C2e x p a n s i o ni na c u t e l u n g i n j u r y d u e t oh a e m o r r h a g i c s h o c k J T h o r a x2020753209-219D O I101136t h o r a x j n l-2019-2136134 G r a n tG J L i o uT G P a i n eR e t a l H i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x-1i n c r e a s e s e p i t h e l i a l s o d i u mc h a n n e l a c t i v i t y a n d i n f l a mm a t i o nv i a t h e r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s J A mJP h y s i o lC e l lP h y s i o l20203183C570-C580D O I101152a j p c e l l002915 W a n g J L iR P e n g Z e ta l HM G B1p a r t i c i p a t e si n L P S-i n d u c e d a c u t e l u n g i n j u r y b y a c t i v a t i n g t h e A I M2i n f l a mm a s o m e i n m a c r o p h a g e sa n di n d u c i n gp o l a r i z a t i o no fM1m a c r o p h a g e s v i a T L R2 T L R4a n d R A G E N F-κBs i g n a l i n gp a t h w a y s J I n tJ M o lM e d202045161-80D O I103892i j mm 201944026 T a n g Z Z Z a n g N F u Y X e ta l HM G B1m e d i a t e s HA d V-7i n f e c t i o n-i n d u c e d p u l m o n a r y i n f l a mm a t i o n i n m i c e JB i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n201850111-8D O I101016j b b r c2018031457 D eL e oF Q u i l i c iG T i r o n e M e ta l D i f l u n i s a l t a r g e t st h eHM G B1C X C L12h e t e r o c o m p l e x a n d b l o c k si mm u n e c e l lr e c r u i t m e n t J E M B O R e p2*******e47788D O I1015252e m b r2019477888 M e n g L L i L L u S e t a l T h e p r o t e c t i v e e f f e c t o fd e x m e d e t o m i d i n eo nL P S-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y t h r o u g ht h e HM G B1-m e d i a t e d T L R4N F-κBa n dP I3K A k t m T O Rp a t h w a y s J M o l I mm u n o l2018947-17D O I101016jm o l i mm 2017120089 Y a n g H W a n g H C h a v a nS S e t a l H i g hm o b i l i t yg r o u p b o xp r o t e i n1HM G B1t h e p r o t o t y p i c a le n d o g e n o u s d a n g e rm o l e c u l e J M o lM e d201521S u p p l1S u p p l1S6-S12㊃607㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.D O I102119m o l m e d20150008710 Q u L C h e n C C h e n Y e ta l H i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1HM G B1a n d a u t o p h a g y i n a c u t el u n g i n j u r y A L I a r e v i e w J M e d S c i M o n i t2019251828-1837D O I1012659M S M 91286711M a n d k eP V a s q u e zKM I n t e r a c t i o n so fh i g h m o b i l i t yg r o u pb o x p r o t e i n1HM G B1w i t hn uc l e i ca c id s i m p l i c a t i o n s i nD N Ar e p a i r a n d i mm u n e r e s p o n s e s J D N AR e p a i r A m s t201983102701D O I101016j d n a r e p2019102701 12W a n g H B l o o m O Z h a n g M e t a l HM G-1a s a l a t em e d i a t o r o f e n d o t o x i n l e t h a l i t y i nm i c e J S c i e n c e199********248-251D O I101126s c i e n c e285542524813 L i u X X Y u D D C h e n M J e ta l H e s p e r i d i n a m e l i o r a t e sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e b yi n h i b i t i n g HM G B1r e l e a s e J I n t I mm u n o 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o l.41,N o.9Copyright©博看网. 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HMGB1研究进展

HMGB1研究进展作者：蔡妩扬蒋骏航钱峰来源：《上海医药》2019年第03期摘要高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）广泛存在于各种细胞中，作为一种DNA结合蛋白参与调控细胞的基因转录。

免疫细胞受到刺激后分泌HMGB1到胞外，可发挥促炎症因子和趋化因子的作用，诱导炎症发生。

随着对HMGB1研究的不断深入，发现其可作为多项疾病诊断和预后治疗的生物新标志。

本文结合HMGB1研究现状，就其在炎症、肿瘤中的作用以及其抗体应用作一综述。

关键词 HMGB1 炎症肿瘤抗体中图分类号：R364 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）03-0060-04Research Advances of HMGB1*CAI Wuyang**， JIANG Junhang***， QIAN Feng（Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201100， China）ABSTRACT HMGB1 （high mobility group box 1） is widely present in various kinds of cells. As a DNA-binding protein， HMGB1 regulates the cell transcription in the body. After the stimulation of immune cells， HMGB1 is released to the extracellular， acting as a pro-inflammatory cytokine and a chemokine， which induces the occurrence of inflammatory reaction. With the further study of HMGB1， it has been found that HMGB1 can be applied as a new bio-symbol for the diagnosis and treatment of many diseases. This paper focuses on the role of HMGB1 in inflammation， tumor and the antibody applications.KEy WORDS HMGB1； inflammation； tumor； antibody高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）是一个具有显著促炎效应的细胞因子，其分布广泛，在多种类型的细胞中均有表达，在多种炎症疾病的病理生理过程中发挥重要作用，如内毒素血症、脓毒症、关节炎、感染性休克、缺血-再灌注损伤、自身免疫性疾病以及其他炎症性疾病[1]。

晚期炎症介质高迁移率族蛋白1与重症急性胰腺炎

晚期炎症介质高迁移率族蛋白1与重症急性胰腺炎陈畅;张文俊;李兆申【摘要】重症急性胰腺炎（SAP）死亡率高，预后差。

SAP的发生与大量细胞因子级联反应引起的全身炎症反应综合征（SIRS）密切相关。

SIRS是造成多器官功能不全综合征（MODS）的重要原因。

近10余年临床研究显示，早期释放的炎症因子如TNF—α、IL-1等均在模型建立后迅速升高至峰值，并迅速下降，而此时炎症反应仍在继续，并且临床应用TNF—α、IL-1受体拮抗剂并未取得显著效果，提示可能存在晚期炎症介质参与病理反应。

高迁移率族蛋白1（highmobility group box 1，HMGB1）是一类广泛存在于真核细胞内的非组核蛋白，近年来有关HMGB1的报道逐年增加。

本文就此做一简要综述。

【期刊名称】《中华胰腺病杂志》【年(卷),期】2007(007)001【总页数】3页(P59-61)【关键词】高迁移率族蛋白1;重症急性胰腺炎;晚期炎症介质;全身炎症反应综合征;IL-1受体拮抗剂;器官功能不全综合征;HMGB1;级联反应【作者】陈畅;张文俊;李兆申【作者单位】443000,宜昌,湖北省宜昌市第一人民医院消化内科;上海第二军医大学长海医院消化内科;上海第二军医大学长海医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R5重症急性胰腺炎(SAP)死亡率高，预后差。

SAP的发生与大量细胞因子级联反应引起的全身炎症反应综合征(SIRS)密切相关。

SIRS是造成多器官功能不全综合征(MODS)的重要原因。

近10余年临床研究显示，早期释放的炎症因子如TNF-α、IL-1等均在模型建立后迅速升高至峰值，并迅速下降，而此时炎症反应仍在继续，并且临床应用TNF-α、IL-1受体拮抗剂并未取得显著效果，提示可能存在晚期炎症介质参与病理反应。

高迁移率族蛋白 1(high-mobility group box 1, HMGB1)是一类广泛存在于真核细胞内的非组核蛋白[1]，近年来有关HMGB1的报道逐年增加。

高迁移率族蛋白B1对磷酸钙诱导巨噬细胞释放炎症因子的协同作用

高迁移率族蛋白B1对磷酸钙诱导巨噬细胞释放炎症因子的协同作用奉有才;邓耀良;陶芝伟;王翔;黎承扬;黄鹏;吴博【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2014(018)033【摘要】背景：研究表明，巨噬细胞及其炎症反应参与了肾结石的发生发展。

前期实验发现结石晶体可刺激巨噬细胞释放高迁移率族蛋白B1。

目的：观察高迁移率族蛋白B1对磷酸钙诱导巨噬细胞释放白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1的协同作用。

方法：实验分两部分：①将成功诱导为巨噬细胞的U937细胞分为空白组、100 mg/L磷酸钙组、100μg/L高迁移率族蛋白B1组、100 mg/L磷酸钙＋100μg/L高迁移率族蛋白B1组，干预1，2，4 h后收集细胞上清液。

②将已成功诱导为巨噬细胞的U937细胞分为100 mg/L 磷酸钙组、磷酸钙＋10μg/L高迁移率族蛋白B1组、磷酸钙＋50μg/L高迁移率族蛋白B1组、磷酸钙＋100μg/L高迁移率族蛋白B1组，干预4 h后收集细胞上清液。

Elisa法检测白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1水平。

结果与结论：ELISA结果显示，磷酸钙组，100μg/L高迁移率族蛋白B1组上清液白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1质量浓度均高于空白组，磷酸钙＋100μg/L高迁移率族蛋白B1组上清液上述因子质量浓度均显著高于其他3组（P〈0.05），且呈时间依赖性。

不同质量浓度高迁移率族蛋白B1＋磷酸钙组细胞上清液白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1水平均显著高于磷酸钙组（P〈0.05），且呈浓度依赖性。

结果表明，磷酸钙及高迁移率族蛋白B1均可诱导巨噬细胞释放白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1；高迁移率族蛋白B1可协同磷酸钙诱导巨噬细胞释放白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化因子1。

高迁移率族蛋白-1在全身炎症反应综合征患者中的表达及其与预后的关系

１已恢复正常水平，但炎症却继续进展、病情继
续加重甚至死亡，这就提示存在晚期炎症介质参
或无创机械通气支持呼吸，３４例出现血压下降补液后仍需使用血管活性药物；平均ＩＣＵ滞留时问（２６．２ ±１２．６）ｄ，５０例ＳＩＲＳ患者中有３６例在病程中出现两个以上器官功能损害诊断为ＭＯＤＳ；有１５例患者在２８ｄ内死亡。根据患者
“ 早期 ” 炎症细胞因子，因炎症后期ＴＮＦ～ａ和ＩＬ
一
性休克２例，化脓性胆管炎２例，流行性出血热２例，蛇咬伤２例，中毒１例。其中１７例患者经外科手术处理；３９例因病程中因需要进行了有创
炎症反应的二次打击导致多个脏器同时或序贯出现功能障碍，其瀑布级联炎症反应是其导致炎症
１０几或不成熟杆状细胞＞１０％。参照１９９５年
中国庐山急救学术会议制定的ＭＯＤＳ临床诊断
标准，将ＳＩＲＳ患者进一步分为ＭＯＤＳ组（＝
全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ），甚至发生多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）。近年来，尽管重症医学的迅速发展使得死亡率明显下降，但仍是重症患
者重要死因之一，病死率高达４０％～５０％… 。ＳＩＲＳ的主要病理生理基础是以细胞因子为代表的多种炎症介质的全身性失控释放，而ＭＯＤＳ是

高迁移率族蛋白1和Treg细胞与类风湿关节炎相关性的研究进展

高迁移率族蛋白1和Treg细胞与类风湿关节炎相关性的研究进展作者：王贵黄晶徐慧慧郭明慧吕爽赵宏艳肖诚来源：《风湿病与关节炎》2016年第07期【摘要】类风湿关节炎的发展过程与免疫细胞及炎症介质的相互作用有密切联系。

高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种新发现的晚期炎性介质，具有促进类风湿关节炎滑膜炎症反应的表现。

调节性T细胞（Treg）负向调节免疫应答，抑制细胞免疫及炎症反应。

类风湿关节炎患者Treg细胞数量减少且输注Treg细胞后症状得到改善，提示Treg细胞在类风湿关节炎病变中发挥作用。

晚期糖基化终产物受体（RAGE）是第一个被证实的HMGB1受体，Toll样受体（TLRS）是诱导机体炎症反应重要的模式识别受体（PRRs），HMGB1是其家族中TLR2、TLR4的内源性配体。

Treg细胞表达TLR2、TLR4和RAGE受体，HMGB1作为这些受体的配体可作用于Treg，故表明HMGB1和Treg细胞与类风湿关节炎疾病发展有密切联系。

【关键词】关节炎，类风湿；高迁移率族蛋白1；Treg细胞；RAGE受体；综述类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节、滑膜病变为主的系统性炎性自身免疫性疾病，其主要病理改变为慢性进行性关节滑膜炎、骨和关节软骨的破坏。

其发病机制尚不明确，已发现炎症因子及自身免疫反应介导的免疫功能紊乱在RA的发病中起重要作用。

抗原呈递细胞对自身抗原的异常加工、处理及呈递，使机体免疫细胞数量功能改变，如自身反应性T细胞大量激活，免疫球蛋白的产生，致炎细胞因子等炎症介质增多，机体对自身正常组织产生免疫反应，引起炎细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成、骨及软骨破坏，进而导致关节畸形功能丧失[1]。

高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种晚期炎性介质和致炎细胞因子，RAGE、TLR2、TLR4是其3种主要的受体，结合后可促进炎症因子释放延长、增强炎症反应，并介导细胞免疫和体液免疫[2]。

HMGB1

㊃综述㊃HM G B1/R A G E信号与呼吸系统疾病及其研究进展孙婧怡孙亚冰马礼兵桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科541001通信作者:马礼兵,E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌ摘要ɔ高迁移率族蛋白1(HMG B1)广泛参与机体各种炎症反应过程,晚期糖基化终产物受体(R A G E)和部分T o l l样受体家族是其主要作用受体㊂已有大量研究证实HMG B1通过R A G E受体途径,可诱导炎症反应㊁免疫应答㊁肿瘤发生多种生理病理学效应,参与多种疾病的发生发展㊂在肺组织中HMG B1有广泛表达,而HMG B1/R A G E信号已被证实参与诸多慢性气道疾病的发病过程㊂尤其是在哮喘的发生发展过程中,HMG B1/R A G E信号被证实在其中发挥重要作用,但具体机制仍不清㊂本文初步阐述HMG B1/R A G E在呼吸系统疾病尤其是哮喘发病中的作用及相关研究进展㊂ʌ关键词ɔ HMG B1/R A G E信号;呼吸系统疾病;哮喘基金项目:国家自然科学基金(81360006㊁81560007㊁81760009);广西壮族自治区自然科学基金(2015G X N S F A A139106)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014HM G B1R A G Es i g n a l a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s sS u nJ i n g y i S u nY a b i n g M aL i b i n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f G u i l i n M e d i c a lU n i v e r s i t y G u i l i n541001C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r M aL i b i n g E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌA b s t r a c tɔH i g h m o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n HMG B1i s w i d e l y i n v o l v e di n v a r i o u si n f l a mm a t o r y r e s p o n s e p r o c e s s e si nt h eb o d y T h er e c e p t o rf o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d-p r o d u c t sR A G E a n ds o m e T o l l-l i k er e c e p t o r sa r ei t s m a i nr e c e p t o r s A l a r g en u m b e ro fs t u d i e sh a v ec o n f i r m ed t h a tHMG B1c a ni n d u c ev a r i o u s p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a lef f e c t so f i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e i mm u n e r e s p o n s e t u m o r o c c u r r e n c e t h r o u g h t h eR A G Er e c e p t o r p a t h w a y a n d p a r t i c i p a t ei n t h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f v a r i o u s d i s e a s e s HMG B1i sw i d e l y e x p r e s s e d i n l u n g t i s s u e sa n dHMG B1R A G Es i g n a lh a sb e e ns h o w nt ob ei n v o l v e di nt h e p a t h o g e n e s i so f m a n yc h r o n i ca i r w a y d i s e a s e s E s p e c i a l l y i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a s t h m a HMG B1R A G Es i g n a l h a sb e e nc o n f i r m e dt o p l a y a ni m p o r t a n tr o l ei ni t b u tt h es p e c i f i c m e c h a n i s mi ss t i l lu n c l e a r T h i sa r t i c l e p r e l i m i n a r i l y e x p l a i n s t h e r o l e o fHMG B1R A G E i nr e s p i r a t o r y d i s e a s e s e s p e c i a l l y a s t h m aa n d r e l a t e d r e s e a r c h p r o g r e s sʌK e y w o r d sɔ HMG B1R A G Es i g n a l R e s p i r a t o r y d i s e a s e s A s t h m aF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a813600068156000781760009N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f G u a n g x i Z h u a n g A u t o n o m o u s R e g i o n2015G X N S F A A139106D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014高迁移率族蛋白1(h i g hm o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n, HMG B1)是一种广泛存在于哺乳动物真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白,氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守㊂HMG B1扮演着多重角色,生理情况下HMG B1主要存在于细胞核,且它不仅仅是内生危险信号分子,当外界有适当的信号刺激细胞时,HMG B1可被释放到细胞外环境发挥调节作用㊂已有实验证实,当体内发生炎症损伤时,坏死细胞以及免疫细胞均可释放HMG B1入血,此时HMG B1可作为炎症因子参与炎症㊁感染㊁自身免疫等病理过程,是一种至关重要的细胞因子[1]㊂㊃922㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.随着研究的深入,HMG B1各种作用机制陆续被提出㊂在结构方面,HMG B1包含2个核定位序列,可通过弯曲D N A螺旋结构稳定染色质结构并调节基因转录[2]㊂在功能方面,B u s t i n等[3]首次提出HMG B1可能行使着除核蛋白以外的尚未明确的功能㊂已有实验证实,当机体处于稳态时,HMG B1主要存在于细胞核内,但其也可表达于细胞膜表面㊁线粒体等,或是转移到细胞质,当细胞接受适当的信号刺激时,HMG B1的赖氨酸残基被乙酰化后HMG B1可释放到细胞外而发挥多种生物学效应㊂比如,有学者提出HMG B1作为重要的介质参与机体坏死后无菌性炎症[1]㊂且HMG B1不仅可被损伤或坏死细胞被动释放,也可以由多种免疫细胞(如巨噬细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞)主动分泌发挥其促炎作用,此时HMG B1还能促进炎症因子(包括肿瘤坏死因子α㊁I L-β等)的产量[4]㊂因此, HMG B1可能作为至关重要的因子参与多种相关疾病的发病过程㊂迄今为止,HMG B1细胞外的信号通路仍未完全阐明㊂但晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d-p r o d u c t s,R A G E)和T o l l样受体家族的部分成员已明确是其重要作用受体㊂1HM G B1/R A G E信号R A G E是免疫球蛋白超家族成员之一,表达于多种炎症细胞以及结构细胞[5]㊂有报道指出R A G E是一种模式识别受体,也是一种多配体受体,其配体除HMG B1,还包括糖基化终产物㊁血清淀粉样蛋白A㊁β-淀粉样肽㊁S100家族蛋白和β2-整合蛋白C D11b[6]㊂R A G E是一种膜结构受体,s R A G E是R A G E的内源分泌型,可出现在循环血液中,R A G E/s R A G E的平衡有助于维持机体内稳态[7]㊂R A G E有多条下游信号转导通路,其可激活下游信号因子N F-κB,或E R K和p38通路等,将引发一系列的炎症因子比如肿瘤坏死因子㊁I L-6㊁干扰素γ的合成分泌,还能加强自身HMG B1/R A G E反馈循环等效应[8]㊂诸多证据表明,HMG B1可通过其受体R A G E参与机体的多种重要的生理病理过程,如损伤修复㊁感染㊁炎症㊁肿瘤㊁免疫分化等,并发挥重要生物学调节效应[9]㊂同样已有诸多学者证实HMG B1/R A G E信号涉及多种临床常见疾病,如急性肺损伤(a c u t el u n g i n j u r y,A L I)/A R D S[9]㊁风湿性疾病[10]㊁败血症[11]㊁哮喘[12]㊁C O P D[13]㊁肺癌[6]㊁特发性肺动脉高压和肺纤维化[14]等㊂2HM G B1/R A G E信号与呼吸系统HMG B1在人体肺脏中有广泛的表达㊂根据S h i m 等[15]对小鼠肺组织的观察发现,含有HMG B1的细胞也存在于小鼠肺间质和血管周围,他们提出HMG B1/R A G E信号作为重要角色存在于多种呼吸系统组成细胞并涉及多种呼吸道疾病发病过程㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号不仅可介导气道炎症,还参与增强气道高反应性和影响肺功能[16]㊂而且,R A G E受体的突变是哮喘发展的危险因素,R A G E缺乏与病毒诱导的哮喘表型有关[17]㊂种种证据表明,HMG B1/R A G E信号通路不仅广泛参与呼吸系统疾病,还可能成为预测呼吸系统疾病的生物学指标,作为防治呼吸系统疾病的潜在新靶点㊂3HM G B1/R A G E信号与败血症/脓毒症败血症可伴有多发性脓肿,病程较长者称为脓毒血症,严重时可出现休克㊁多器官衰竭等危及生命的并发症[11]㊂关于败血症机制有诸多研究,但其调控血管渗出等炎症过程的具体机制仍未明确㊂目前认为,关键性的病理生理因素是由于促炎症反应和其对应的抗炎机制之间的平衡紊乱㊂有研究表明,HMG B1具有双警报功能,可释放蛋白质以警告邻近细胞控制释放HMG B1以达动态平衡;在细胞外,HMG B1可以通过R A G E受体介导的内吞作用内化到溶酶体,并附着于其他细胞外促炎分子,进一步传递细胞外威胁并启动适当的激活途径[18]㊂同时HMG B1可参与调节抗炎细胞因子I L-10的产生[19],而在具有潜在慢性炎性病症的晚期患者中,HMG B1的峰值与较差的预后相关[20]㊂在基因学研究中发现,人类抗原R的异位表达可通过激活HMG B1信号传导途径而介导炎症反应并进而诱发败血症[19]㊂有学者证实HMG B1/R A G E-膜突蛋白可诱发血管性炎症反应,并认为HMG B1/R A G E-膜突蛋白可能成为败血症预测及治疗研究的重要靶点[21]㊂败血症/脓毒症的发病机制仍未明确,目前针对其治疗仍然更多集中于纠正脓毒症引起的病理生理后果上,效果尚不理想㊂不少学者认为,特异地抑制HMG B1的释放和活性可能是一种有前景的针对发病分子机制的抗炎策略,其显著的生物学调节活性可能为该病的分子学治疗提供新的方法和途径[22]㊂4HM G B1/R A G E信号与A L I/A R D SA L I涉及多种直接或间接因素引起的肺泡上皮细胞(尤其是Ⅰ型肺泡上皮细胞)和肺泡毛细血管上皮细胞的损伤,可造成弥漫性肺实质㊁肺间质损伤及坏死,持续恶化可导致以严重炎症反应㊁顽固性低氧血症为显著特征的A R D S㊂A R D S是一个连续的病理过程,其早期阶段为A L I,两者具有相似的病理生理学基础㊂A L I/A R D S发病机制涉及炎症-抗炎㊁氧化-抗氧化的平衡和炎症因子㊁黏附分子上调等经典炎症反应[23]㊂HMG B1作为重要的炎症介质参与A L I/A R D S病理过程㊂U e n o等[24]已证实气管注射HMG B1可导致急性肺部炎症的恶化;而阻滞HMG B1活性时,脂多糖诱发的A L I有所缓解㊂W o l f s o n等[25]证实机械通气作为A R D S患者重要支持治疗手段也可导致患者肺部毛细血管HMG B1表达水平的升高,他们认为呼吸机相关性肺损伤引起的局部HMG B1水平的增高可诱发该处血管渗出和肺泡出血,系统炎症反应加重,多器官功能衰竭的风险增高㊂在最新研究中发现,细胞自噬诱导剂可提高HMG B1中的单核细胞趋化蛋白1进而激活参与脓毒症的病理生理过程,减轻脓毒症中细胞因子的过度释放及相关肺损伤[26]㊂诸多数据证实HMG B1/R A G E不仅参与A L I/A R D S发生发展过程,还可作为其预测指标㊂有研究证实,A R D S患者第1天血清HMG B1浓度可作为可靠的I C U患者罹患A R D S死亡率生物学指标[27]㊂近期,I z u s h i 等[28]的研究表明s R A G E的释放有可能减轻A R D S中的过㊃032㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.度炎症反应,提示R A G E可作为治疗A R D S的分子靶点成为新晋的候选者㊂A L I/A R D S病情凶险,预后不良,治疗效果不理想,死亡率高,且目前其发病机制仍未完全阐明,而HMG B1/R A G E信号的深入研究可能为A L I/A R D S的早期诊断㊁预后分析和分子治疗提供新的可能㊂5HM G B1/R A G E信号与C O P DC O P D是目前最常见的威胁患者生命的慢性呼吸系统疾病之一[29]㊂其组织病理学特点包括早期小气道的炎症和重塑(如气道纤维化)㊁肺气肿导致其特征性持续性气流受限[30]㊂随着病情进行性加重,最终可出现肺源性心脏病㊁呼吸功能衰竭等,危及患者生命㊂目前针对维持或修复肺功能㊁控制症状和并发症的治疗效果仍差强人意[7]㊂已有研究显示,在气道炎症㊁损伤㊁修复的过程中HMG B1/R A G E信号起到至关重要的作用[1,6]㊂诸多试验证实HMG B1/R A G E信号参与了C O P D气道炎症形成,且诱导痰HMG B1水平与C O P D严重程度呈正相关㊂研究显示,血清中s R A G E可作为监测C O P D的潜在生物学指标[13]㊂最近有研究表明,P M25可通过HMG B1/R A G E信号传导体外诱导转化生长因子β1㊁血小板衍生生长因子A B和血小板衍生生长因子B B的表达,进而发现该途径可能促进C O P D患者的气道重塑[31]㊂C O P D的病情进展可导致肺动脉内膜增厚㊁内径增大等血管重塑的特征,可导致肺动脉高压[32]㊂Z a b i n i等[14]证实肺动脉高压患者血清HMG B1含量也较高㊂他们的进一步研究发现HMG B1在体外试验中可促进肺动脉内皮细胞的增殖与分化以及平滑肌细胞的增殖,由此可知HMG B1在肺动脉重塑中也起到重要作用㊂近年来,HMG B1及其重要受体R A G E在C O P D发病中的作用的研究越来越多,均证实了HMG B1/ R A G E信号起到了重要作用,不少学者认为HMG B1/ R A G E信号将为未来C O P D防治提供新方向[7]㊂6HM G B1/R A G E信号与哮喘61 HMG B1/R A G E信号与中性粒细胞哮喘已有许多研究发现,哮喘患者的诱导痰中HMG B1含量明显增高,且其增高程度与哮喘的气流受限程度以及哮喘的严重程度呈正相关[12]㊂有研究证实在哮喘小鼠模型中降低HMG B1在肺部的表达水平能有效地减缓肺部炎症反应[33]㊂哮喘发病过程中涉及气道上皮细胞损伤,HMG B1可由损伤细胞释放到细胞外㊂在中性粒细胞哮喘患者诱导痰中,HMG B1的含量与其中性粒细胞百分比呈正相关,这说明HMG B1可能参与气道的中性粒细胞炎症,且HMG B1本身就是一种中性粒细胞趋化因子[1,12]㊂S u k k a r等[34]已证实中性粒细胞哮喘患者肺部s R A G E明显减少,在他们的研究中发现R A G E/s R A G E失平衡可加剧炎症反应,进而参与中性粒细胞哮喘的气道炎症恶化㊂还有研究表明,s R A G E可通过阻断树突状细胞中的HMG B1/R A G E信号传导来阻止T h17介导的中性粒细胞哮喘中的气道炎症[35]㊂中性粒细胞相关的重症哮喘以及难治性哮喘的症状难以控制,危及患者生命,而其发病机制中诸多环节尚不明确,深入研究HMG B1/R A G E信号及其相关的细胞因子和炎性介质的作用机制,对揭示中性粒细胞哮喘的发病机制及防治措施有重要价值㊂62 HMG B1与嗜酸粒细胞哮喘诸多研究认为,哮喘患者呼吸道局部炎症是以嗜酸粒细胞为多数的炎性反应,长期以来嗜酸粒细胞哮喘在哮喘的研究中备受关注㊂嗜酸粒细胞亦在过敏性哮喘的发病机制中扮演重要角色㊂而笔者在前期研究过敏性哮喘小鼠模型中也证实,气道局部的HMG B1表达明显高于正常组[36-37]㊂研究表明HMG B1不仅能在中性粒细胞炎症中发挥炎症因子的作用[1],而且能作为一种危险信号延长嗜酸粒细胞的存活时间以及在嗜酸粒细胞炎症过程中扮演趋化因子的角色㊂S h i m等[15]证实在哮喘小鼠模型的气道嗜酸性炎症中HMG B1至关重要,首先在哮喘小鼠的肺泡灌洗液中HMG B1含量显著高于对照组小鼠㊂当抑制HMG B1的活性,小鼠气道嗜酸粒细胞炎症㊁气道高反应性显著好转,肺泡灌洗液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和I L-5水平显著下降,且小鼠气道的组织学改变也有所改善㊂还有研究表明,HMG B1可能参与协调嗜酸粒细胞增加的过敏性肺部炎症的氧化还原状态,与哮喘的炎症发展和气道重塑相关[38]㊂HMG B1在嗜酸粒细胞哮喘中的机制尚未明确,深入研究可能有助于根据不同类型哮喘的不同机制而制定哮喘个体化治疗方案,HMG B1可能成为未来哮喘表型机制研究与防治的新突破点㊂63 HMG B1/R A G E信号与支气管上皮细胞㊁上皮间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,E M T)目前认为,在哮喘的发病过程中支气管上皮细胞也扮演着重要角色,可通过分泌许多细胞因子及趋化因子在气道慢性炎症中起作用㊂另外,哮喘进程中支气管上皮细胞存在着反复的损伤㊁脱落㊁修复过程,此过程参与诱发哮喘的另一重要病理过程 E M T㊂E M T被认为在哮喘气道上皮下纤维化及导致激素抵抗型哮喘的气道重塑过程中发挥重要作用[39]㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号可参与E M T的过程,但具体机制仍不明确㊂L i a n g等[40]研究发现HMG B1可增加促炎细胞因子和显著上调R A G E在支气管上皮细胞的表达,且HMG B1通过其配体R A G E刺激支气管上皮细胞增加促炎细胞因子(主要包括肿瘤坏死因子α㊁胸腺基质淋巴细胞生成素㊁基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子)的表达,这些细胞因子在炎症反应中起到了关键作用,也是气道慢性炎症性疾病(如哮喘和C O P D)的重要致病因素㊂在体外模拟哮喘气道慢性炎症反应的细胞因子微环境研究中发现,I L-17可增强转化生长因子β1诱导人支气管细胞株E M T的发生,并与I L-4具有协同作用[41];而笔者的前期实验则发现,HMG B1也可促进转化生长因子β1诱导的人支气管上皮细胞的E M T过程[36-37];此外,若同时加入I L-17共作用,E M T程度更加明显,表明在体外I L-17具有协同增强HMG B1诱导支气管上皮细胞发生E M T的作用[42]㊂且体外研究表明HMG B1可促进T h17细胞的增殖活化㊂笔者推测HMG B1信号有可能通过调控㊃132㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.T h17/I L-17从而作用于气道的E M T及气道重塑过程,有待进一步深入研究证实㊂64 HMG B1/R A G E信号与哮喘治疗近期有研究证实A n t i-HMG B1抗体在治疗屋尘螨致敏的过敏性炎症反应时,可显著抑制其炎症反应,包括抑制气道中性粒细胞及嗜酸粒细胞的聚集和T h2细胞因子的表达,最有效的是抑制气道I g E的表达㊂M a n t i等[43]研究表明,HMG B1是儿童过敏性哮喘的敏感生物标志物,且研究结果显示HMG B1水平降低与成功治疗反应之间存在显著相关性㊂这些数据不仅表明HMG B1可介导气道炎症反应,而且其抑制剂A n t i-HMG B1还能影响过敏性哮喘主要呼吸道的致敏因素㊂这证明,HMG B1/R A G E是未来哮喘分子治疗的一个重要靶点,不仅可以在预防哮喘方面起到重要作用,在哮喘的治疗方面可能具有更大潜能[41]㊂7HM G B1/R A G E信号与肺癌HMG B1可参与肿瘤的发展㊁增殖㊁侵袭和转移,研究表明其高水平与临床预后不良相关[44]㊂已有报道证实, HMG B1对肿瘤既有致病也有抑制的双重复杂作用,它不仅涉及肿瘤的形成和进展,尤其是在肿瘤转移中起到重要作用,还在肿瘤化疗反应中占据一席之地㊂研究显示, R A G E参与各种肿瘤的生存㊁生长和转移,并对多种恶性肿瘤有增加其风险性的作用[45]㊂大多数的肿瘤治疗的失败不仅是原发灶的因素,更多是源于其浸润性生长和转移[46]㊂Z u o等[47]证实在体外试验中敲除肺癌细胞(肺腺癌A549细胞株)上的HMG B1可显著增强肿瘤细胞的侵袭性以及促进其转移,且在体内试验也证实了HMG B1对肿瘤转移的促进作用㊂更有实验证实,R A G E的表达可在肺癌的发生发展过程中增加,并在形成原发性肿瘤及进展为更晚期的侵袭性肺腺癌中发挥作用[48]㊂而m i R-200c可通过下调HMG B1来抑制非小细胞肺癌细胞的E M T㊁侵袭和迁移[49]㊂K a r s c h-B l u m a n等[50]证实HMG B1拮抗剂通过在体外和体内减少肿瘤细胞的黏附和细胞-细胞相互作用来防止肺肿瘤细胞的黏附和定植㊂最近研究发现肺癌的发生与R A G E的上调密切相关,s R A G E可作为肺癌有效的㊁方便的和敏感的诊断性生物标志物[51]㊂R A G E下游的信号转导如P I3K/A k t和K R A S/R A F-1通路可被敲除R A G E有效抑制㊂超活化的A k t和P I3K在许多癌症包括非小细胞肺癌中被发现,提示参与肿瘤的增殖㊁细胞生长㊁转移以及血管生成[52]㊂其具体机制仍需进一步探索㊂HMG B1/R A G E信号已被证实是肿瘤治疗的一个新靶点,已有众多学者研究其在肿瘤的预防和治疗等方面的效应[33,41]㊂据报道,肺腺癌肿瘤细胞暴露于多西他赛环境,可促进HMG B1从细胞核心转移到细胞质中,并扮演一个细胞自噬的正反馈调节者的角色,可以改变肺腺癌细胞对多西他赛的敏感性,起到调节多西他赛诱发细胞自噬的作用,还能对多西他赛的耐药产生积极的影响[53]㊂HMG B1在肺腺癌治疗中可以起到积极的作用,可能成为未来新药研发的一个重要靶点㊂但其也有消极的一面,当接受化疗时坏死的肿瘤细胞将释放HMG B1到细胞外,通过与受体R A G E相偶联,可增加残余的肿瘤细胞的再生和转移[54]㊂因此,这种情况下,拮抗HMG B1/R A G E信号可能增加化疗的有效性[47]㊂这样拥有双重作用的HMG B1/R A G E信号在肺癌发生发展以及治疗中扮演着矛盾的角色,这也说明HMG B1/R A G E信号起着重要作用,阐明其在肺癌转移的分子机制可为未来发掘干预靶点提供一定的理论基础㊂8结论总而言之,关于HMG B1/R A G E信号在呼吸系统疾病的作用机制尚未阐明㊂但事实上,HMG B1/R A G E信号却广泛存在于呼吸系统疾病的发病过程,其参与机制和干预价值均值得深入探索㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 H u e b e n e rP P r a d e r eJ P H e r n a n d e zC e ta l T h e HM G B1R A G Ea x i s t r i g g e r sn e u t r o p h i l-m e d i a t e d i n j u r y a m p l i f i c a t i o nf o l l o w i ng n e c r o s i s J JC l i nI n v e s t20151252539-550D O I101172J C I768872 L i M J L i F X u J e t a l r h HM G B1d r i v e s o s t e o b l a s tm i g r a t i o ni n a T L R2T L R4-a n d N F-κB-d e p e n d e n t m a n n e rJ B i o s c i R e p2016361e00300D O I101042B S R201502393 B u s t i nM H o p k i n sR B I s e n b e r g I I mm u n o l o g i c a l r e l a t e d n e s so f h i g h m o b i l i t y g r o u p c h r o m o s o m a l p r o t e i n s f r o m c a l ft h y m u s J JB i o l C h e m 197825351694-16994 H a r r i s H E A n d e r s s o n U P i s e t s k y D S HM G B1 am u l t i f u n c t i o n a l a l a r m i n d r i v i n g a u t o i mm u n e a n di n f l a mm a t o r y d i s e a s e J N a tR e v R h e u m a t o l201284195-202D O I101038n r r h e u m 20112225 N e e p e rM S c h m i d tAM B r e t t J e t a l C l o n i n g a n d e x p r e s s i o no fa c e l ls u r f a c e r e c e p t o rf o r a d v a n c e d g l y c o s y l a t i o n e n dp r o d u c t s o f p r o t e i n s J JB i o lC h e m 19922672114998-150046S i m sG P R o w eD C R i e t d i j kS T e t a l HM G B1a n dR A G E i ni n f l a mm a t i o na n dc a n c e r J A n n uR e vI mm u n o l201028367-388D O I101146a n n u r e v i mm u n o l021********* 7 C h e n g D T K i m D K C o c k a y n e D A e ta l S y s t e m i cs o l u b l er e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s i s a b i o m a r k e r o fe m p h y s e m aa n da s s o c i a t e d w i t h A G E R g e n e t i cv a r i a n t si np a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20131888948-957D O I101164r c c m 201302-0247O C8 P a r k J S A r c a r o l iJ Y u m H K e ta l A c t i v a t i o n o f g e n ee x p r e s s i o n i nh u m a nn e u t r o p h i l sb y h i g h m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n J A mJP h y s i o l C e l l P h y s i o l20032844C870-C879D O I101152a j p c e l l0032220029 W a n g G L i u L Z h a n g Y e t a l A c t i v a t i o n o f P P A Rγa t t e n u a t e sL P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r yb y i n h i b i t i o n o fHM G B1-R A G El e v e l s J E u rJP h a r m a c o l201472627-32D O I101016j e j p h a r20140103010 O s t b e r g T K a w a n eK N a g a t aS e t a l P r o t e c t i v e t a r g e t i n g o fh i g h m o b i l i t y g r o u p b o x c h r o m o s o m a l p r o t e i n1i n a㊃232㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.s p o n t a n e o u sa r t h r i t i s m o d e l J A r t h r i t i s R h e u m 201062102963-2972D O I101002a r t2759011 K a r l s s o n S P e t t i läV T e n h u n e n J e t a l HM G B1a s ap r e d i c t o r o f o r g a nd y s f u n c t i o na n do u t c o m e i n p a t i e n t sw i t h s e v e r es e p s i s J I n t e n s i v e C a r e M e d20083461046-1053D O I101007s00134-008-1032-912W a t a n a b eT A s a iK F u j i m o t o H e ta l I n c r e a s e dl e v e l so f HMG B-1a n d e n d o g e n o u s s e c r e t o r y R A G E i n i n d u c e d s p u t u mf r o ma s t h m a t i c p a t i e n t s J R e s p i r M e d20111054519-525D O I101016j r m e d20101001613I w a m o t oH G a o J K o s k e l a J e t a l D i f f e r e n c e s i n p l a s m a a n d s p u t u m b i o m a r k e r s b e t w e e n C O P D a n d C O P D-a s t h m a o v e r l a p J E u r R e s p i rJ2014432421-429D O I101183090319360002431314 Z a b i n i D C r n k o v i cS X uH e t a l H i g h-m o b i l i 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All Rights Reserved.37 S u nY C h uS Z h a n g X e t a l HMG B1p r e f e r e n t i a l l y i n d u c e sT h2p o l a r i z a t i o n a n d r e s p o n s e i n a l l e r g i c a s t h m a J I n t J C l i nE x p M e d20169610038-1004638 N e s i R T K e n n e d y-F e i t o s aE L a n z e t t iM e t a l I n f l a mm a t o r ya n do x i d a t i v e s t r e s sm a r k e r s i ne x p e r i m e n t a l a l l e r g i ca s t h m aJ I n f l a mm a t i o n20174041166-1176D O I101007s10753-017-0560-239 H a c k e t t T L E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n t h ep a t h o p h y s i o l o g y o fa i r w a y r e m o d e l l i n g i na s t h m a J C u r r O p i n A l l e r g y C l i nI mm u n o l201212153-59D O I101097A C I0b013e32834e c6e b40 L i a n g Y H o uC K o n g J e t a l HM G B1b i n d i n g t or e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t se nh a n c e si n f l a mm a t o r yr e s p o n s e so fh u m a n b r o n c h i a le p i t h e l i a 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高迁移率蛋白1

分类
高迁移率族蛋白于1973年首次在牛胸腺
中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。
HMGA
HMG （分子质量、序列、 DNA结构特性）
HMGB1处在肝脑组织中主要
存在于胞浆外，大多数在胞核 HMGB HMGB2仅分布在睾丸和淋巴组织中 HMGB3仅在胚胎中被发现 HMGN
⑤
对血管内皮细胞功能的影响：血管内皮细胞是一种多功能细胞，除物质转运屏障、抗血栓、促血栓作用外，还可与白细胞相互作用参与炎症的调控。
⑥
对免疫系统功能的影响：免疫功能紊乱贯穿于脓毒症的整个病理过程，由早期的促炎介质增加向抗炎免疫抑制状态转变，乃至终末期的免疫无反应。研究证实，可能与感染后期机体细胞免疫功能紊乱有关。
②
然而，TNF-α、IL-1拮抗剂的临床应用并未取得明显效果。原因可能是多方面的，其中重要的一点可能与脓毒症初期致炎介质迅速释放，临床治疗难以做到早期或预防性干预有关。另有资料证实，以致死剂量的内毒素攻击小鼠，部分动物5天后才死亡，而此时TNF-α、IL-1的水平早已恢复至正常范围。
参考文献
研究脓毒血症中HMGB1迁移介导自噬保护肝细胞
损伤的机制。方法：Lewis 雄性大鼠72只根据随机数字表法分为内毒素组(n=18)、自噬诱导组(n=18)、自噬抑制组(n=18) 和空白组(n=18)，建立内毒素血症的大鼠模型，内毒素组经腹腔给予内毒素(LPS，25 mg／kg)诱导内毒素血症；自噬诱导和抑制组首先分别经腹腔给予雷帕霉素或渥曼青霉素进行预刺激，预刺激 1 h后腹腔注射LPS诱导内毒素血症：空白组腹腔注射林格液 1 ml；术后6 h、24 h、48 h 进行高迁移率族蛋白B1、自噬、肝脏功能与细胞因子的检测。

高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展

高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展作者：张春泽苏娟来源：《风湿病与关节炎》2023年第09期【摘要】高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种真核细胞中高度表达的非组蛋白核蛋白。

细胞核中HMGB1具有调控DNA复制与转录、核小体组装、基因稳定性及细胞分化成熟的作用。

而细胞外HMGB1可与不同受体结合激活各级信号通路，促进免疫细胞成熟、活化以及细胞因子的产生进而参与多种免疫反应。

HMGB1作为一种多功能蛋白，在不同的刺激下发挥不同的生物学作用，与许多疾病的发生有关，尤其在免疫与炎症疾病发展过程中表现尤为突出。

目前，HMGB1作为炎症因子备受关注，但其发病机制尚未明确。

就HMGB1的结构与功能、信号通路及其与类风湿关节炎、狼疮性肾炎、肌炎、骨关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病中相关研究进展做简要综述，希望能为将来治疗自身免疫疾病提供新的干预靶标。

【关键词】高迁移率族蛋白B1；类风湿关节炎；狼疮性肾炎；肌炎；骨关节炎；多发性硬化；研究进展；综述高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）广泛存在于真核细胞中，于1973年首次在牛胸腺中被提取出来，因其在聚乙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。

HMG可分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族，而HMGB家族由3个成员组成，分别为HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最为丰富的HMG。

HMGB1作为一种存在于真核细胞中的多功能蛋白，能受体内及外界的刺激释放至胞外，胞外HMGB1能够与多种细胞表面受体相结合激活下游信号通路介导的免疫与炎症反应。

目前许多研究表明，HMGB1与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、肌炎、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等自身免疫疾病的发病机制密切相关。

鲎抗脂多糖因子对晚期炎症因子高迁移率族蛋白-1体外效应的拮抗作用

起拮抗作用。１９９９年，ｎＷａｇ等发现高迁移率族蛋
白一（ｉｈｍｏｉｔｒｕｏ，１ｈｇ－ｂｉｇｏｐｂｘ１ＨＭＧ１ＨＭＧ１ｌｙＢ或－）
是脓毒症致死性全身反应的一种重要的晚期促炎性因子【。本研究以体外培养的小鼠巨噬细胞为实３］验对象，观察ＬＦ对ＨＭＧＢ部分生物学活性的ＡＬ１
司）。
１２方法．
（ｉｌｓａｔｌｏｏｙａｃａｉｅｆｃｏ，ＡＬ）实１ｕｎｉｉｐｌｓｃｈｒａｔｒＬＦ，ｍｕ —ｐｄ
现了对动物晚期脓毒症的有效保护【，示ＬＦ２提］ＡＬ可能对促炎症因子消退后的某个或某些晚期介质
摘要：目的观察鲎抗脂多糖因子（ＡＦ对小鼠巨噬细胞晚期炎症因子高迁移率族蛋白一（ＬＬ）１ＨＭＧ１功能Ｂ）方法用ＨＭＧ１刺激小鼠腹腔巨噬细胞，入Ｂ加结果
的拮抗效应，讨ＬＦ对晚期内毒素血症动物的保护机制。探ＡＬ
或不加ＬＦ迁移实验检测巨噬细胞趋化作用，ＬＳ检测培养上清液中肿瘤坏死因子（ＡＬ，ＥＩＡＴＮＦ一）ａ浓度。
巨噬细胞迁移指数的增加呈ＨＭＧＢ１剂量依赖性，ＨＭＧＢ１刺激后巨噬细胞培养上清液ＴＮＦａ浓度显著增高。＿ＬＦ与ＨＭＧＢＡＬ１预混合显著降低巨噬细胞的迁移指数和培养上清液ＴＮＦａ浓度。结论ＬＦ可能通过抑＿ＡＬ制ＨＭＧ１发挥其对晚期脓毒症动物的保护作用。Ｂ而关键词：高迁移率族蛋白；脓毒症；鲎抗脂多糖因子；化作用趋中图分类号：Ｒ４．；７．３３９Ｒ９７９文献标识码：Ａ文章编号：１７— １４２０）３０ｉ－４６２４９（０８０ —２２０

高迁移率族蛋白

高迁移率族蛋白
高迁移率族蛋白（high mobility group proteins, HMG）是一类存
在于真核细胞核内的DNA相关蛋白。

在细胞核内，它们能够结合DNA，并
参与调控基因表达、染色体结构和DNA修复等生物过程。

HMG蛋白家族包括多个亚型，如HMG-1、HMG-2、HMG-14和HMG-17等。

其中，HMG-1是最具代表性的亚型。

HMG-1蛋白是一种高度保守的核基质
蛋白，它具有两个核心DNA结合区（HMG boxes），并能够与其他蛋白形
成复合物，促进DNA结构的紧密化和染色体的组装。

近年来，研究发现HMG蛋白在多种疾病中发挥着重要作用，如心血管
疾病、炎症性疾病和肿瘤等。

因此，HMG蛋白被认为是可能成为治疗上述
疾病的新型靶点。

高迁移率族蛋白—1在脓毒症发病中的作用与意义

多器官功能障碍综
关键词
高迁移率族蛋白一；胞因子；１细脓毒症；器官功能衰竭多
Ｒ３６１
ｏＦＨＩＧＨＭ０ＢＩＬｎＹ
合征发病机制及防治的研究。担任中
中国图书资料分类号
国微生物学会微生
１０３北京００７解放军第３４医院０姚咏明盛志勇
姚咏明，，７男３摘要既往普遍认为，早期 ” 炎细胞因子是引起机体失控性炎症反应与组织 “ 致博奥移率族蛋白一ＨＭＧ１可能作为新的“ 期 ” 岁，士后（地高１（－）晚
人。先后承担国家、队和省部级科研项目共计军
ＧＲＯＵＰ－］ＩＮ（玎１Ｐ】ｒＩ｜、
１ＮｌＰｓ）Ｉｓ￡ＳＩ
Ｙａｎｍｉｇ，ＳｅｇＺｉｏｇ０ｓｉｌｆＰｏＹｏｇｎｈｎｈｙｎ．３４ＨｏｐｔＩＡ，Ｂｉｎ００７ａｏｅｉｇ１０３ｊ
医院全军烧伤研究
所研究员．军重全
究ＨＭＧ１可能有助于从全新的角度认识脓毒症和多器官损害的发病机制与临床意点实验室副主任。－．义，为探索其防治方法提供新的思路。并主要从事脓毒症和
１ｌＳＧＮＩＣＡＮＣＥＡＮＤＰ１『ＥＮｒＡＩＲＣＩｌＥＩＦＩ０ｒｎＩ

高迁移率族蛋白1及其炎症信号通路在大鼠扩张型心肌病中的表达及意义

高迁移率族蛋白1及其炎症信号通路在大鼠扩张型心肌病中的表达及意义沈丽娟;陆曙;周永华;邢清敏;李岚;周春刚【摘要】Objective To investigate the expression and effect of high mobility group box 1(HMGB1) and its signaling pathway(HMGB1RAGE/TLR4-NF-κB-cytokines)in rats with dilatdcardiomyopathy(DCM).Methods The rats were divided into two groups:normal control group (control,n=20) which treated with physiological saline,and DCM group(n=22) which treated with adriamycin(1 mg/kg twice a week)for 6 weeks,and then observed for 2 weeks.Echocardiography was performed at the end of the study.Plasma IL-1,IL-6,TNF-α level were measured by the flow cytometry.The CRP,BNP concentrations were measured by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).The expression of HMGB1 mRNA,TLR4 mRNA,RAGE mRNA,NF κB mRNA were measured by real time PCR.Results There were four rats dead in the DCM group;two rats were randomly selected from the DCM group to certified modeled successfully by echocardiography and pathological examination.Left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular end systolic diameter (LVESD) in DCM group were significantly higher than those in the normal control group(P＜0.05);left ventricular ejection fraction (LVEF),left ventricular short axis contractility(FS) in DCM group was significantly lower than that in normal control group(P＜0.05).The expression of H MGB1 mRNA,TLR4 mRNA,RAGE mRNA and NF-κB mRNA in myocardial tissue were significantly increased in DCM group than in the normal control saline group (P＜ 0.05),The expression of HMGB1 mRNA were positively correlated with TLR4 mRNA,RAGE mRNA and NF κB mRNA(r=0.873,P=0.005;r=0.949;P=0.000;r=0.898,P=0.002).The serum levels of IL-1,IL 6,TNF α and CRP were significantly higher in DCM group.The expression of HMGB1 mRNA in myocardial tissue was positively correlated with IL 1,IL-6,TNF-α andCRP(r=0.944,P=0.002;r=0.988,P=0.000;r=0.968,P=0.000;r=0.961,P=0.000).C onclusion HMGB1 and it's inflammation signaling pathway (HMGB1-TLR4/RAGE-NF-κB-cytokines) were highly expressed in dilated cardiomyopathy,and have relationship with left ventricular diameter and cardiac function,they may be involved in the development of DCM.%目的研究高迁移率族蛋白1 (HMGB1)及其炎症信号通路[HMGB1-Toll样受体4(TLR4)/晚期糖基化终产物受体(RAGE)-核因子κB(NF-κB)细胞因子]在大鼠扩张型心肌病(DCM)中的表达,并探讨其在DCM发生、发展中的意义.方法以SD大鼠构建DCM模型,雄性大鼠42只,分为对照组(20只)和DCM组(22只).以腹腔注射阿霉素进行造模,DCM组腹腔注射阿霉素1.0 mg/kg(生理盐水稀释至1 mg/mL),对照组腹腔注射等量生理盐水,1周2次,用药6周,停药观察2周.造模后随机抽取2只大鼠行心脏彩超及病理检查证实造模是否成功,余大鼠行心脏彩超检查;留取血标本,进行血清白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、脑利钠肽(BNP)、C反应蛋白(CRP)水平的测定;处死大鼠留取左心室心肌组织标本,进行心肌组织HMGB1、TLR4、RAGE、NF-κB的mRNA表达测定;进行心肌组织病理及电镜检查.结果 8周后对照组无死亡,DCM组死亡4只,其余18只随机抽取2只大鼠证实造模成功.DCM组左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)较对照组明显升高(P＜0.05);左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴收缩率(FS)较对照组明显下降(P＜0.05).DCM组心肌组织HMGB1、TLR4、RAGE、NF-κB mRNA的表达较对照组明显升高(P＜0.05);HMGB1 mRNA与TLR4 mRNA、RAGE mRNA及NF-κB mRNA呈正相关(r=0.873,P=0.005;r=0.949,P=0.000;r=0.898,P=0.002).血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP、BNP水平较对照组明显升高(P＜0.05);HMGB1 mRNA的表达分别与IL 1、IL-6、TNF-α、CRP水平呈正相关(r=0.944,P=0.002;r=0.988,P=0.000;r=0.968,P=0.000;r=0.961,P=0.000).结论HMGB1及其炎症信号通路(HMGB1-TLR4/RAGE-NF-κB-细胞因子)在大鼠DCM 中呈现高表达,并与心腔大小及心功能相关,提示其可能是DCM发生、发展的病理生理机制之一.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2017(046)011【总页数】6页(P1457-1462)【关键词】心肌病,扩张型;高迁移率族蛋白1;信号通路;TLR4;RAGE;NF-κB;细胞因子【作者】沈丽娟;陆曙;周永华;邢清敏;李岚;周春刚【作者单位】南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071;南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071;江苏省血吸虫病防治研究所/卫生部重点实验室,江苏无锡214064;南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071;南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071;南京中医药大学无锡附属医院,江苏无锡214071【正文语种】中文【中图分类】R542.2扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一种以一侧或双侧心腔扩大、心脏收缩功能障碍为主要表现的心肌疾病，其临床表现以心力衰竭、心律失常、血栓事件或猝死为多见[1]。

高迁移率族蛋白B1促肿瘤转移

高迁移率族蛋白B1促肿瘤转移肖建彪【期刊名称】《实用肿瘤学杂志》【年(卷),期】2011(25)6【摘要】高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是存在于真核细胞生物体内的一类非组蛋白染色体结合蛋白,HMGB1通过刺激肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡,增强细胞移动性,提高纤溶酶原活性,促进淋巴管和血管生成等促进肿瘤转移.HMGB1在多种晚期肿瘤中高表达,是一种重要的促肿瘤转移因子.%High mobility groupboxl( HMGB1 )protein as a group of nonhistone chromosomal protein in the nuclear of eukaryote cell. HMGB1 promotes Neoplasm Metastasis by stimulating cell proliferation and inhibition apoptosis of Neoplasm cells, strengthening cell migration, enhancing activation of plasminogen, boosting lymphatic and blood vessel formation. HMGB1 has been over expressed by a lot of advanced cancers,and it is an important promoting neoplasm metastasis factor.【总页数】3页(P568-570)【作者】肖建彪【作者单位】南方医科大学南方医院放疗科,广州,510515【正文语种】中文【中图分类】R73-37【相关文献】1.Toll样受体在高迁移率族蛋白B1诱导严重烧伤后枯否细胞分泌促炎性细胞因子中的作用 [J], 陈旭林;孙立;郭峰;王飞;刘晟;梁勋;王仁素;王永杰;孙业祥2.高迁移率族蛋白A2和肿瘤转移抑制基因在非小细胞肺癌组织的表达及临床意义[J], 肖晓辉;刘华;高婧3.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳4.血清高迁移率族蛋白B1、淀粉酶样蛋白A水平变化在新生儿感染性休克中的临床意义 [J], 王品;张靖5.动脉血乳酸联合血清高迁移率族蛋白B1、肾损伤分子-1检测对新生儿窒息后肾损伤的评估价值 [J], 陈丽媛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

高迁移率族蛋白1蛋白作用

高迁移率族蛋白1蛋白作用高迁移率族蛋白1（High Mobility Group Box 1，简称HMGB1）是一种核内蛋白，在细胞核中起着结构支持和调节基因表达的作用。

然而，近年来研究发现，HMGB1也能够在细胞外释放并发挥多种生物学效应，其参与了炎症、免疫、肿瘤、血管生成等多个生物过程，具有广泛的生物学功能。

一、HMGB1的结构和表达HMGB1是一种小分子核蛋白，分子量约29kDa。

它由两个碱性DNA 结合区域（A、B盒）和一个非特异性DNA结合区域（C盒）组成。

A盒和B盒各含有一个HMG框架，可以与DNA上的AT富集区域结合，并通过改变DNA的构象来影响基因转录。

C盒则是一个非特异性的DNA结合区域，在没有AT富集区域时也能够与DNA相互作用。

HMGB1在细胞内广泛分布于细胞核和线粒体中，并通过NLS序列定位到细胞核内。

它在正常情况下主要参与基因转录调节和染色质重塑等核内生物学过程。

二、HMGB1的细胞外释放HMGB1在细胞外释放是由于多种原因引起的，包括细胞死亡、炎症反应、自噬等。

一般来说，HMGB1的细胞外释放主要有两种方式：被动释放和主动分泌。

被动释放是指在细胞死亡或受到损伤时，HMGB1从受损的细胞中泄漏出来。

这种方式下，HMGB1会失去正常的分子结构和功能，在细胞外表现出高度可溶性和高度活性。

主动分泌则是指在某些刺激下，例如LPS、TNF-α等炎症因子的刺激下，活性巨噬细胞、树突状细胞等免疫相关细胞会通过特殊途径将HMGB1分泌到细胞外。

这种方式下，HMGB1保留了其正常的空间构象和生物学功能。

三、HMGB1参与免疫调节作为一种广泛存在于各类生物体内的蛋白质，HMGB1参与了多个生物过程，并在其中发挥着重要作用。

其中，其参与免疫调节是其最为重要的生物学功能之一。

1. 促炎性作用HMGB1能够激活多种免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，并引起它们产生促炎性因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等。

狼疮性肾炎患者HMGB1和RAGE的表达及意义

狼疮性肾炎患者HMGB1和RAGE的表达及意义叶莉莉;徐星铭【摘要】目的：探讨高迁移率族蛋白B1( HMGB1)及晚期糖基化终产物受体(RAGE)在狼疮性肾炎(LN)中的作用。

方法 ELISA法检测系统性红斑狼疮( SLE )患者及正常对照者血清、尿液中 HMGB1的表达水平,免疫组化法检测 SLE患者及正常对照者肾组织中HMGB1及RAGE的表达水平。

结果 SLE患者血清及尿液的HMGB1水平与正常对照者比较均升高(P<0．01),活动期SLE患者较稳定期SLE患者明显升高(P<0．05)。

狼疮肾损害者血清HMGB1水平明显高于狼疮非肾损害者(P<0．05)且与SLE疾病活动指数(SLE-DAI)评分、24 h尿蛋白定量、白细胞计数呈正相关性( P<0．05),尿液中HMGB1水平与 SLEDAI评分呈正相关性(P<0．05)。

正常对照者肾组织肾小管上皮细胞可中等强度表达HMGB1和RAGE,肾小球未见表达；而在SLE患者可见肾小管中表达有所增强,肾小球中也明显表达,其肾内的HMGB1和RAGE的表达水平较正常对照者明显增加( P<0．05)；Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型SLE患者肾内HMGB1的表达量均明显高于Ⅱ型(P<0．05),Ⅳ型SLE患者肾内RAGE的表达量高于Ⅱ型(P<0．05)。

结论 HMGB1和RAGE可能参与了LN的发病过程,与疾病的病理变化有关。

%Objective To explore the role of high mobility group box protein 1 ( HMGB1 ) and receptor for ad-vanced glycation endproducts( RAGE) in lupus nephritis( LN) . Methods The serum and urine levels of HMGB1 were detected by ELISA in SLE patients and normal controls, and intrarenal expressions of HMGB1 and RAGE were detected by immunohistochemistry in renal tissues of SLE patients and normal-appearing renal tissues. Results <br> The serum and urine levels of HMGB1 were significantly higher in SLE patients compared to healthycontrols( P<0. 01 ) , in patients with active disease compared to those with inactive disease ( P <0. 05 ) , serum levels of HMGB1 were found to be significantly higher in patients with renal involvement compared to those without renal in-volvement(P<0. 05). In addition, the levels of serum HMGB1 showed positive correlation with SLEDAI,urine pro-tein(24 h) and lencocyte count (P <0. 05). The expression of urine HMGB1 showed positive correlation with SLEDAI ( P<0. 05 ) . Intermediate-intensity staining of HMGB1 and RAGE was detected in renal tubules in normal-appearing renal tissues, however, both renal tubules and glomerular cells had the strong expression of HMGB1 and RAGE in SLE patients. The intrarenal production of HMGB1 and RAGE in SLE patients was obviously higher than that in normal-appearing renal tissues(P<0. 05), and the expression levels of HMGB1 in SLE IV and IV+V were higher than those in SLE II ( P<0. 05 ) . The expression levels of RAGE in SLE IV were higher than those in SLE II(P<0. 05). Conclusion HMGB1 and RAGE may play key roles in the pathogenesis of LN and may associate with the pathology category of LN.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】5页(P533-536,537)【关键词】系统性红斑狼疮;狼疮性肾炎;高迁移率族蛋白B1;晚期糖基化终产物受体【作者】叶莉莉;徐星铭【作者单位】安徽医科大学第一附属医院肾脏内科，合肥 230022;安徽医科大学第一附属医院肾脏内科，合肥 230022【正文语种】中文【中图分类】R593.2422014－12－13接收作者单位：安徽医科大学第一附属医院肾脏内科，合肥 230022系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，其发病机制主要是致病性自身抗体的产生、免疫复合物的沉积、细胞因子的激活，肾脏是最常见的受累器官之一，是SLE患者的主要死因。

高迁移率族蛋白-1在脓毒症发病中的作用与意义

高迁移率族蛋白-1在脓毒症发病中的作用与意义
姚咏明;盛志勇
【期刊名称】《解放军医学杂志》
【年(卷),期】2002(027)009
【摘要】既往普遍认为,"早期"致炎细胞因子是引起机体失控性炎症反应与组织损害的关键介质.新近的研究发现,高迁移率族蛋白-1 (HMG-1)可能作为新的"晚期"炎症因子参与了内毒素的致病过程.本文扼要介绍了HMG-1在严重创(烧)伤后脓毒症发生、发展中的作用及其诱生机制,并对其潜在应用价值进行了分析.深入了解和研究HMG-1,可能有助于从全新的角度认识脓毒症和多器官损害的发病机制与临床意义,并为探索其防治方法提供新的思路.
【总页数】4页(P753-756)
【作者】姚咏明;盛志勇
【作者单位】100037,北京,解放军第304医院;100037,北京,解放军第304医院【正文语种】中文
【中图分类】R631
【相关文献】
1.脓毒症休克患者血浆高迁移率族蛋白B1表达水平动态变化及临床意义 [J], 杨婉;张平安;韩瑞玲
2.微小RNA-132和高迁移率族蛋白1在脓毒症患儿外周血单个核细胞中的表达及临床意义 [J], 张翠
3.免疫功能紊乱在脓毒症发病中的作用及意义 [J], 姚咏明
4.高迁移率族蛋白B1、Toll样受体4在脓毒症大鼠心肌组织中表达及意义 [J], 王敬;陈冠男;吕琪;肖培欣;孙淑丽;樊毫军;丁辉;刘子泉;侯世科
5.重症肺炎并发脓毒症患者血清高迁移率族蛋白B1检测的临床意义 [J], 吴述光;侯小丽;马胜喜
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高迁移率族蛋白1及生长因子受体Ⅲ在乳腺癌组织中的表达及其临床意义

高迁移率族蛋白1及生长因子受体Ⅲ在乳腺癌组织中的表达及其临床意义杨晓文;崔明【期刊名称】《昆明医科大学学报》【年(卷),期】2008(029)001【摘要】目的探讨高迁移率族蛋白1HMGB1)和生长因子受体Ⅲ,EGFrvⅢ)在乳腺癌组织中的表达情况及其与乳腺癌临床特征的关系.方法用免疫组织化学染色法分别对48例术前未行放化疗的乳腺癌患者手术后的蜡块标本及16例癌旁组织进行HMGB1和EGFr vⅢ检测.结果肿瘤组织及癌旁组织中HMGB1阳性率分别是75.0%(36/48)和6.3%(1/16),EGFr vⅢ表达的阳性率分别为70.8%(34/48)和0%(0/16),肿瘤组织及癌旁组织之间的阳性率均有统计学意义,HMGB1表达与EGFR vⅢ表达正相关.结论 HMGB1和EGFrvⅢ在乳腺癌发生发展中起重要作用,HMGB1与EGFrvⅢ联合检测对预测乳腺癌发展及预后评价有重要意义.【总页数】4页(P65-68)【作者】杨晓文;崔明【作者单位】成都军区昆明总医院普外科,云南,昆明,650032;成都军区昆明总医院普外科,云南,昆明,650032【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.人表皮生长因子受体-2与细胞增殖抗原Ki67在乳腺癌组织中的表达及其临床意义 [J], 郑云;董都选;石萍霞;李允利;贾乐;张丽芳2.人表皮生长因子受体3在乳腺癌组织中的表达及临床意义 [J], 房慧颖;张丽杰;曾晓华;辇伟奇3.表皮生长因子受体在乳腺癌组织中的表达及其临床意义 [J], 王禹;杨学成;关文曾;李伟4.老年乳腺癌组织中雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2的表达及临床意义 [J], 陆莉;崔飞伦;肖秀娣;徐雪松5.三阴性乳腺癌组织乳腺癌易感基因1与表皮生长因子受体的表达及临床意义 [J], 薛艺萌;李靖若;孔攀;张莹莹;张临风因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。