细胞应激2012
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后来发现，除热休克外，许多对机体有害 的应激因素，如低氧、缺血、活性氧、基因毒 物质、ATP缺乏、酸中毒、炎症、以及感染等 也可诱导HSP的生成，故HSP又被称为应激蛋 白（stress protein，SPs）。
•HSP的分类
• 按照分子量分： Hsp110，Hsp90，Hsp70以及小分子量的Hsps • 按生成方式分： 组成型和诱导型 与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。
当机体受到损伤时，DAPM从支离破碎的细胞 释放出来，这些成分，对于免疫系统来说，作为机 体已受到损伤的危险信号。
外源性Hsp的功能
应激时，当HSP从受损细胞中释放出来时，
这种Hsp作为危险信号”(danger signal) ，能被
单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、血管内皮
细胞上的模式识别受体所识别，导致细胞合成 IL-6、 IL-10等，增强细胞的免疫功能，并参与
•在化学反应性能方面比氧活泼的含氧化合物，包
. 括氧自由基，如超氧阴离子 ( O2- )以及羟自由基
(OH•)、脂氧自由基、氮氧自由基和非自由基形 式的过氧化氢（H2O2）和单线态氧（1O2)等。
•ROS是细胞正常代谢的产物，参与许多生理过程。
氧自由基的生成
e-
e-＋2H＋
e-＋H＋
e-＋H＋
O2
• 在生理条件下，Nrf2与Keap1结合被扣押在胞浆，并 易于被泛素化降解，因此Nrf2蛋白的半寿期只有20分 钟，在细胞内维持低水平。 • 在氧化应激过程中被激活的一些蛋白激酶，如ERK和 p38以及PKC等可使Keap1和Nrf2磷酸化。导致二者 结合的亲和性下降并与其解离，之后Nrf2转入核内与 靶基因启动子中的抗氧化反应元件（antioxidant response elements，AREs）相互作用，调节血红 素加氧酶-1、谷胱甘肽S-转移酶A2和NAD(P)H醌氧还 酶-1（NQO1）等靶基因的转录。
4. 激活鞘磷脂酶（SMase）
紫外线、电离辐射、活性氧、细胞因子等 应激原 ? Rac, cdc42 Ras
PAK/GCK MEKK1/2 MEKKs Raf MAPKKK
来自百度文库SEK1/JNKK
SAPK/JNK
MKK3/6
p38MAPK CHOP等
MEK1/2
ERK1/2 c-Myc等
MAPKK
MAPK 转录因子
• 氧化应激也可以诱导细胞凋亡。如激活的JNK可通 过激活转录因子AP-1, 上调具有促凋亡作用的基因 表达，诱导细胞凋亡。JNK还能通过线粒体凋亡途 径诱导细胞凋亡。 • NF-B也也可通过上调其具有促凋亡作用的靶蛋白， 促进细胞凋亡。
• 高浓度的ROS可攻击各种细胞成分, 直接造成细胞 结构损伤和功能代谢障碍，诱导细胞凋亡或死亡。
的一种防御反应，目的是对抗伤害、修复
损伤、增加对损伤的耐受性，以最终保护
细胞和/或通过细胞死亡过程最终除去损
伤后不能修复的细胞。
细胞应激反应的特点和基本模式 •细胞应激高度保守(细菌、酵母、植物、
动物等都有)；
•细胞的应激反应包括一系列高度有序事件。
有害刺激/应激原
过强 细胞damage sensors对损伤的感知 细胞死亡 激活细胞信号传导通路 激活下游的转录因子
•氧化应激后细胞的命运（存活还是死亡），取 决于ROS的浓度、细胞的功能状态和整体的环境
由于在多种应激原（如低氧、基因毒）作
用和炎症、缺血再灌流损伤等病理生理过程中 都有ROS和自由基的生成增多，而在应激反应 中涉及的基因几乎都受细胞氧还状态所影响。 因此氧化应激反应是多种细胞应激反应中最中 心的通路，参与了缺血再灌流损伤、炎症、肿 瘤、衰老以及多种疾病，如帕金森氏病、 Alzheimer病、艾滋病、糖尿病血管并发症、 心脑血管病等重要疾病的发生和发展过程。
细 胞 应 激
（cell stress）
stress
各种刺激(应激原) 神经内分泌反应 非特异性全身反应 以交感-肾上腺髓质 和下丘脑-垂体-肾 上腺皮质反应为主
提高对刺激的防御适应能力
UV 活性氧 炎症 因子 冷 热
电离 辐射
缺氧
渗透压 变化 细胞 因子
毒 物
药物
机械作用
细胞应激的概念
是细胞对环境因素导致大分子损伤
•HSP的诱导
热休克、氧化应激、缺血/氧、重金属等多种应激 原可激活热休克因子(heat shock factor，HSF) 。 HSF是参与热休克反应和诱导热休克蛋白表达的主要 转录因子。 活化的HSF三聚体转入核内，与靶基因启动子区 中的热休克反应元件（heat shock response element，HSE）结合而诱导一系列基因，如Hsp70、 Hsp90和Hsp27、HSBP1、IL-6、 IL-10、细胞泵如多 药耐药1蛋白（ABCB1）等基因的转录。
c-Jun等 ATF-2
鞘磷脂酶（SMase）
鞘磷脂 SMase 神经酰胺 + 磷酸胆碱
鞘磷脂－神经酰胺通路
介导多种受体和环境应激在细胞内的 信号转导。
Smase
中性Smase
(细胞膜上)
酸性Smase
(溶酶体)。
SAPK/JNK 细胞凋亡
ERK通路 促进细胞增殖 炎症反应
Nrf2 -- 参与氧化应激的重要转录因子
HSP的诱导与调节
•HSP的结构
HSP具有N端的高度保守的ATP酶区和C端 的底物识别序列，后者易于结合蛋白质的疏水 结构区。
•HSP的功能 1.分子伴侣（molecular chaperon）
分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可
识别肽链的非天然构象，促进各功能域和
整体蛋白质的正确折叠。但自身并不成为 被折叠的蛋白质的一部分。
三、低氧性应激(hypoxia stress)
单纯性的缺氧或缺血缺氧可诱 发缺氧性应激反应
低氧应激
缺氧 低氧感受器
激活HIF-1和相关信号转导通路
细胞反应
提高机体耐受缺氧能力
低氧感受器 1.含血红素蛋白假说 2.氧敏感性离子通道假说 3. NAD(P)H氧化酶复合物学说 4.线粒体逸出活性氧假说 5.氨基酸羟化酶学说 6.乙酰转移酶学说 7. NO和CO学说
已知多种应激原可导致蛋白质变性，使之成为伸 展的(unfolded)或错误折叠的(misfolded)多肽链，其 疏水区域可重新暴露在外，因而较易形成蛋白质聚集
物，对细胞造成严重损伤。
HSP能识别和结合新合成的尚未折叠或因 有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依 赖其N端的ATP酶活性，利用ATP促成这些肽链
基及脂过氧自由基等
生理状态下，GSH/GSSG维持在
高比率，而在氧化应激时，GSH氧化
成 GSSG， GSH/GSSG比 率 下 降，故 可借以评估脂质过氧化损伤情况。
在缺血缺氧、缺血再灌注损伤、
化学性放射性损伤、炎症、肿瘤、重 金属等病理情况下以及老化等过程中， ROS产生增多，而清除能力不足，结 果导致ROS和氧自由基增多。
真核细胞的内质网是细胞内蛋白质合成和折叠、 Ca2+ 存储、脂质合成的重要部位。 各种原因，如缺氧、氧化应激、脂质过度负荷、病 毒感染、药物和毒素等均可扰乱内质网稳态，导致内质 网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白积聚或细胞内钙稳态失 衡，引起内质网应激，因此内质网应激是多种细胞应激 反应的共同通路。
内质网应激的主要反应是未折叠蛋白反应
氧化应激
氧化应激
ROS或自由基 激活信号转 导通路 激活转录因子
MAPK和AKT通路等 Nrf2 、NF-B 等
通过靶基因 起效应
•清除ROS •修复细胞损伤 •细胞凋亡
ROS激活的信号转导通路
1. MAPK家族成员，包括ERK、JNK和 p38通路 2. PI-3K/AKT信号通路
3. PLC-PKC通路， PLC-Ca2+通路
1962年，Ritossa等将培养的果蝇幼虫由25℃移 至30℃环境中， 30 min后在果蝇唾液腺的多丝染色体 上观察到了蓬松或膨突(puff）现象， 提示该区带基因
转录加强,并可能有某些蛋白质合成增加。
热休克蛋白（heat shock protein, HSP）
1974年，Tissieres采用聚丙烯酰胺凝胶电 泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出6种新 的蛋白质，命名为热休克蛋白。
O2 ·
H2O2
OH•
H2O
Fe2＋ (Fenton reaction)
图. 氧自由基的生成
◆体内ROS的清除
•抗氧化酶：如SOD、过氧化氢酶(CAT)和 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等分别清除
O2及H2O2。
•抗氧化剂：如VitE、 VitC、胡萝卜素、
GSH及微量元素(如硒、锌)等清除脂自由
氧化应激激活的转录因子Nrf2
氧化应激激活的靶基因及生物效应
• 上述信号转导通路能够激活多种转录因子，如 Nrf-2、NF-B、AP-1、ATF-2、NF-IL6等。 诱导MnSOD、CAT和GSH-Px等的表达，从 而清除ROS，具有特异性细胞保护作用。 • NF-B还能上调多种抗凋亡基因，如Bcl-XL, c-FLIP , cIAPs等的表达，发挥抗凋亡和促细 胞存活的作用。
和释放出各种促炎因子，如NO、TNF-a、IL-1、 炎症反应。
（二）氧化应激（oxidative stress）
是 由 活 性 氧 (reactive oxygen
species, ROS)增多和/或清除减少导致
ROS相对超负荷引起的细胞应激反应。
◆活性氧(reactive oxygen species， ROS)及自由基
（unfolded protein response，UPR），当各种
原因导致内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白积聚
时，为了减轻内质网的蛋白质过荷，细胞会启动
（UPR） 以恢复内质网的蛋白质折叠环境和稳态。
UPR包括：
1. 使蛋白质合成减少，以减轻未折叠蛋白的进一
步聚积；
2. 通过诱导伴侣分子（如HSP）和折叠酶的表 达，增强内质网蛋白质的折叠能力； 3.通过激活泛素-蛋白酶体系统和自噬作用，促进 错误折叠蛋白的降解；
改变靶基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质
清除应激原、保护细胞、修复损伤
常见细胞应激的类型
（一）热应激 （二）氧化应激
（三）低氧应激
（四）内质网应激
（五）基因毒应激
（一）热应激（热休克反应）
生物细胞在热应激（或其他应激）状态下所表 现的以基因表达变化为特征的一种防御适应反应 称为热休克反应（heat shock response, HSR） 。
HIF-1诱导的靶基因和生物效应
•EPO增多： 红细胞生成增多 •VEGF增多：血管增生，使氧部位的血液增加 •iNOS增多： 血管舒张（NO） GLUT1（glucose transport 1)和糖酵解酶增多
无氧酵解增强
（四）内质网应激 （endoplasmic reticulum stress）
的正确折叠、移位、修复或降解。
HSP response to stress
2.调控蛋白转归
泛素是一个使蛋白质降解的分子标签。 机体在试图清除某些异常蛋白质（如变性 蛋白、错误折叠蛋白等）之前，先将这些
蛋白质标上泛素标签，然后经蛋白酶体将
其降解。
2004年10月16日瑞典皇家科学院将本年度诺贝
尔化学奖授予以色列科学家阿龙· 切哈诺沃、阿夫拉
4. 若通过上述反应仍不能缓解内质网异常蛋白堆 积导致的内质网受压，将触发受损细胞凋亡或 死亡。
未/错误折叠蛋白反应的感受和信号转导
研究背景
Epo VEGF GLUT3 ADM
缺氧诱导因子
VHL蛋白为E3-泛素连 接酶的组成部分，在 VHL蛋白为E3-泛素 常氧下，它导致HIF连接酶的组成部分， 1的多泛素化进而被 在常氧下，它导致 降解。 HIF-1的多泛素化 低氧使HIF-1稳定性 进而被降解。 增加，增加的HIF-1 低氧能抑制VHL， 与HIF-1以二聚体的 使HIF-1稳定性增 形式转入核中调节靶 加， 基因表达。
姆· 赫什科和美国科学家欧文· 罗斯，以表彰他们在泛
素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。
泛素E3连接酶
泛素碳端 水解酶
3.介导炎症反应
作为损伤/危险相关分子模式 (DAMPs)，通过模式识别受体，引发炎 症反应。
•损伤/危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs) DAPM为细胞的组成部分:如高迁移率族 蛋白（HMGB1) ；热休克蛋白；钙结合蛋白 S100等。
•HSP的分类
• 按照分子量分： Hsp110，Hsp90，Hsp70以及小分子量的Hsps • 按生成方式分： 组成型和诱导型 与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。
当机体受到损伤时，DAPM从支离破碎的细胞 释放出来，这些成分，对于免疫系统来说，作为机 体已受到损伤的危险信号。
外源性Hsp的功能
应激时，当HSP从受损细胞中释放出来时，
这种Hsp作为危险信号”(danger signal) ，能被
单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、血管内皮
细胞上的模式识别受体所识别，导致细胞合成 IL-6、 IL-10等，增强细胞的免疫功能，并参与
•在化学反应性能方面比氧活泼的含氧化合物，包
. 括氧自由基，如超氧阴离子 ( O2- )以及羟自由基
(OH•)、脂氧自由基、氮氧自由基和非自由基形 式的过氧化氢（H2O2）和单线态氧（1O2)等。
•ROS是细胞正常代谢的产物，参与许多生理过程。
氧自由基的生成
e-
e-＋2H＋
e-＋H＋
e-＋H＋
O2
• 在生理条件下，Nrf2与Keap1结合被扣押在胞浆，并 易于被泛素化降解，因此Nrf2蛋白的半寿期只有20分 钟，在细胞内维持低水平。 • 在氧化应激过程中被激活的一些蛋白激酶，如ERK和 p38以及PKC等可使Keap1和Nrf2磷酸化。导致二者 结合的亲和性下降并与其解离，之后Nrf2转入核内与 靶基因启动子中的抗氧化反应元件（antioxidant response elements，AREs）相互作用，调节血红 素加氧酶-1、谷胱甘肽S-转移酶A2和NAD(P)H醌氧还 酶-1（NQO1）等靶基因的转录。
4. 激活鞘磷脂酶（SMase）
紫外线、电离辐射、活性氧、细胞因子等 应激原 ? Rac, cdc42 Ras
PAK/GCK MEKK1/2 MEKKs Raf MAPKKK
来自百度文库SEK1/JNKK
SAPK/JNK
MKK3/6
p38MAPK CHOP等
MEK1/2
ERK1/2 c-Myc等
MAPKK
MAPK 转录因子
• 氧化应激也可以诱导细胞凋亡。如激活的JNK可通 过激活转录因子AP-1, 上调具有促凋亡作用的基因 表达，诱导细胞凋亡。JNK还能通过线粒体凋亡途 径诱导细胞凋亡。 • NF-B也也可通过上调其具有促凋亡作用的靶蛋白， 促进细胞凋亡。
• 高浓度的ROS可攻击各种细胞成分, 直接造成细胞 结构损伤和功能代谢障碍，诱导细胞凋亡或死亡。
的一种防御反应，目的是对抗伤害、修复
损伤、增加对损伤的耐受性，以最终保护
细胞和/或通过细胞死亡过程最终除去损
伤后不能修复的细胞。
细胞应激反应的特点和基本模式 •细胞应激高度保守(细菌、酵母、植物、
动物等都有)；
•细胞的应激反应包括一系列高度有序事件。
有害刺激/应激原
过强 细胞damage sensors对损伤的感知 细胞死亡 激活细胞信号传导通路 激活下游的转录因子
•氧化应激后细胞的命运（存活还是死亡），取 决于ROS的浓度、细胞的功能状态和整体的环境
由于在多种应激原（如低氧、基因毒）作
用和炎症、缺血再灌流损伤等病理生理过程中 都有ROS和自由基的生成增多，而在应激反应 中涉及的基因几乎都受细胞氧还状态所影响。 因此氧化应激反应是多种细胞应激反应中最中 心的通路，参与了缺血再灌流损伤、炎症、肿 瘤、衰老以及多种疾病，如帕金森氏病、 Alzheimer病、艾滋病、糖尿病血管并发症、 心脑血管病等重要疾病的发生和发展过程。
细 胞 应 激
（cell stress）
stress
各种刺激(应激原) 神经内分泌反应 非特异性全身反应 以交感-肾上腺髓质 和下丘脑-垂体-肾 上腺皮质反应为主
提高对刺激的防御适应能力
UV 活性氧 炎症 因子 冷 热
电离 辐射
缺氧
渗透压 变化 细胞 因子
毒 物
药物
机械作用
细胞应激的概念
是细胞对环境因素导致大分子损伤
•HSP的诱导
热休克、氧化应激、缺血/氧、重金属等多种应激 原可激活热休克因子(heat shock factor，HSF) 。 HSF是参与热休克反应和诱导热休克蛋白表达的主要 转录因子。 活化的HSF三聚体转入核内，与靶基因启动子区 中的热休克反应元件（heat shock response element，HSE）结合而诱导一系列基因，如Hsp70、 Hsp90和Hsp27、HSBP1、IL-6、 IL-10、细胞泵如多 药耐药1蛋白（ABCB1）等基因的转录。
c-Jun等 ATF-2
鞘磷脂酶（SMase）
鞘磷脂 SMase 神经酰胺 + 磷酸胆碱
鞘磷脂－神经酰胺通路
介导多种受体和环境应激在细胞内的 信号转导。
Smase
中性Smase
(细胞膜上)
酸性Smase
(溶酶体)。
SAPK/JNK 细胞凋亡
ERK通路 促进细胞增殖 炎症反应
Nrf2 -- 参与氧化应激的重要转录因子
HSP的诱导与调节
•HSP的结构
HSP具有N端的高度保守的ATP酶区和C端 的底物识别序列，后者易于结合蛋白质的疏水 结构区。
•HSP的功能 1.分子伴侣（molecular chaperon）
分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可
识别肽链的非天然构象，促进各功能域和
整体蛋白质的正确折叠。但自身并不成为 被折叠的蛋白质的一部分。
三、低氧性应激(hypoxia stress)
单纯性的缺氧或缺血缺氧可诱 发缺氧性应激反应
低氧应激
缺氧 低氧感受器
激活HIF-1和相关信号转导通路
细胞反应
提高机体耐受缺氧能力
低氧感受器 1.含血红素蛋白假说 2.氧敏感性离子通道假说 3. NAD(P)H氧化酶复合物学说 4.线粒体逸出活性氧假说 5.氨基酸羟化酶学说 6.乙酰转移酶学说 7. NO和CO学说
已知多种应激原可导致蛋白质变性，使之成为伸 展的(unfolded)或错误折叠的(misfolded)多肽链，其 疏水区域可重新暴露在外，因而较易形成蛋白质聚集
物，对细胞造成严重损伤。
HSP能识别和结合新合成的尚未折叠或因 有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依 赖其N端的ATP酶活性，利用ATP促成这些肽链
基及脂过氧自由基等
生理状态下，GSH/GSSG维持在
高比率，而在氧化应激时，GSH氧化
成 GSSG， GSH/GSSG比 率 下 降，故 可借以评估脂质过氧化损伤情况。
在缺血缺氧、缺血再灌注损伤、
化学性放射性损伤、炎症、肿瘤、重 金属等病理情况下以及老化等过程中， ROS产生增多，而清除能力不足，结 果导致ROS和氧自由基增多。
真核细胞的内质网是细胞内蛋白质合成和折叠、 Ca2+ 存储、脂质合成的重要部位。 各种原因，如缺氧、氧化应激、脂质过度负荷、病 毒感染、药物和毒素等均可扰乱内质网稳态，导致内质 网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白积聚或细胞内钙稳态失 衡，引起内质网应激，因此内质网应激是多种细胞应激 反应的共同通路。
内质网应激的主要反应是未折叠蛋白反应
氧化应激
氧化应激
ROS或自由基 激活信号转 导通路 激活转录因子
MAPK和AKT通路等 Nrf2 、NF-B 等
通过靶基因 起效应
•清除ROS •修复细胞损伤 •细胞凋亡
ROS激活的信号转导通路
1. MAPK家族成员，包括ERK、JNK和 p38通路 2. PI-3K/AKT信号通路
3. PLC-PKC通路， PLC-Ca2+通路
1962年，Ritossa等将培养的果蝇幼虫由25℃移 至30℃环境中， 30 min后在果蝇唾液腺的多丝染色体 上观察到了蓬松或膨突(puff）现象， 提示该区带基因
转录加强,并可能有某些蛋白质合成增加。
热休克蛋白（heat shock protein, HSP）
1974年，Tissieres采用聚丙烯酰胺凝胶电 泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出6种新 的蛋白质，命名为热休克蛋白。
O2 ·
H2O2
OH•
H2O
Fe2＋ (Fenton reaction)
图. 氧自由基的生成
◆体内ROS的清除
•抗氧化酶：如SOD、过氧化氢酶(CAT)和 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等分别清除
O2及H2O2。
•抗氧化剂：如VitE、 VitC、胡萝卜素、
GSH及微量元素(如硒、锌)等清除脂自由
氧化应激激活的转录因子Nrf2
氧化应激激活的靶基因及生物效应
• 上述信号转导通路能够激活多种转录因子，如 Nrf-2、NF-B、AP-1、ATF-2、NF-IL6等。 诱导MnSOD、CAT和GSH-Px等的表达，从 而清除ROS，具有特异性细胞保护作用。 • NF-B还能上调多种抗凋亡基因，如Bcl-XL, c-FLIP , cIAPs等的表达，发挥抗凋亡和促细 胞存活的作用。
和释放出各种促炎因子，如NO、TNF-a、IL-1、 炎症反应。
（二）氧化应激（oxidative stress）
是 由 活 性 氧 (reactive oxygen
species, ROS)增多和/或清除减少导致
ROS相对超负荷引起的细胞应激反应。
◆活性氧(reactive oxygen species， ROS)及自由基
（unfolded protein response，UPR），当各种
原因导致内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白积聚
时，为了减轻内质网的蛋白质过荷，细胞会启动
（UPR） 以恢复内质网的蛋白质折叠环境和稳态。
UPR包括：
1. 使蛋白质合成减少，以减轻未折叠蛋白的进一
步聚积；
2. 通过诱导伴侣分子（如HSP）和折叠酶的表 达，增强内质网蛋白质的折叠能力； 3.通过激活泛素-蛋白酶体系统和自噬作用，促进 错误折叠蛋白的降解；
改变靶基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质
清除应激原、保护细胞、修复损伤
常见细胞应激的类型
（一）热应激 （二）氧化应激
（三）低氧应激
（四）内质网应激
（五）基因毒应激
（一）热应激（热休克反应）
生物细胞在热应激（或其他应激）状态下所表 现的以基因表达变化为特征的一种防御适应反应 称为热休克反应（heat shock response, HSR） 。
HIF-1诱导的靶基因和生物效应
•EPO增多： 红细胞生成增多 •VEGF增多：血管增生，使氧部位的血液增加 •iNOS增多： 血管舒张（NO） GLUT1（glucose transport 1)和糖酵解酶增多
无氧酵解增强
（四）内质网应激 （endoplasmic reticulum stress）
的正确折叠、移位、修复或降解。
HSP response to stress
2.调控蛋白转归
泛素是一个使蛋白质降解的分子标签。 机体在试图清除某些异常蛋白质（如变性 蛋白、错误折叠蛋白等）之前，先将这些
蛋白质标上泛素标签，然后经蛋白酶体将
其降解。
2004年10月16日瑞典皇家科学院将本年度诺贝
尔化学奖授予以色列科学家阿龙· 切哈诺沃、阿夫拉
4. 若通过上述反应仍不能缓解内质网异常蛋白堆 积导致的内质网受压，将触发受损细胞凋亡或 死亡。
未/错误折叠蛋白反应的感受和信号转导
研究背景
Epo VEGF GLUT3 ADM
缺氧诱导因子
VHL蛋白为E3-泛素连 接酶的组成部分，在 VHL蛋白为E3-泛素 常氧下，它导致HIF连接酶的组成部分， 1的多泛素化进而被 在常氧下，它导致 降解。 HIF-1的多泛素化 低氧使HIF-1稳定性 进而被降解。 增加，增加的HIF-1 低氧能抑制VHL， 与HIF-1以二聚体的 使HIF-1稳定性增 形式转入核中调节靶 加， 基因表达。
姆· 赫什科和美国科学家欧文· 罗斯，以表彰他们在泛
素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。
泛素E3连接酶
泛素碳端 水解酶
3.介导炎症反应
作为损伤/危险相关分子模式 (DAMPs)，通过模式识别受体，引发炎 症反应。
•损伤/危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs) DAPM为细胞的组成部分:如高迁移率族 蛋白（HMGB1) ；热休克蛋白；钙结合蛋白 S100等。