20026809肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的
课题申请书-肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫研究
题目：肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的统(RAS)对多种组织细胞的增生和凋亡有重要的调节作用。
本课题从时间动力学角度，以T 细胞激活诱导的凋亡（AICD）为重点，分析RAS在细胞免疫中的表达变化、RAS对细胞免疫的调节作用及其作用机制，随之初步探讨干预RAS抑制肿瘤细胞引起的T淋巴细胞研究意义肿瘤的发生、发展和消退取决于与机体免疫系统的相互作用，研究肿瘤免疫的机制和影响因素，对于明确肿瘤的发生，和发展合理的免疫治疗方案均有重要意义。
本项目旨在对于肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）这一调节包括细胞增生和凋亡等多种重要功能的系统，研究其免疫调节作用和机制，并初步研究RAS对于肿瘤免疫的作用。
本项目的思路如图：机体对肿瘤的免疫反应主要是T细胞介导的细胞免疫反应，虽然多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经分离鉴定，肿瘤免疫反应的先决条件已经具备，但在大多数情况下，机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的。
主要原因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的免疫逃避和免疫抑制机制：1）肿瘤低表达MHC I，不表达MHC II和共刺激分子配基如B7; 2)肿瘤抗原的丧失和遮蔽；3)肿瘤分泌免疫抑制因子如TGF-beta,IL-6和IL-10；4）肿瘤诱导免疫耐受；5）肿瘤或者通过表达FasL，直接杀伤激活的T淋巴细胞，或者通过重定向细胞免疫（TH1->TH2）、激活NK1.1+/CD3+细胞等机制间接诱导T淋巴细胞通过AICD凋亡。
虽然肿瘤的免疫豁免机制复杂多样，最终结果是肿瘤特异性的T淋巴细胞的增生受抑和凋亡，从而导致对肿瘤的免疫无反应性[1]。
调节T细胞的增生凋亡是调节肿瘤免疫的一个重要靶点。
肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是机体进化过程中高度保守的内分泌网络，其对血压和水钠储留调节的传统的生物学功能已为人们所熟知，但愈来愈多的研究表明RAS具有广泛的生物学功能，而“组织”RAS在局部表达通过自分泌和旁分泌作用，对细胞分化、增殖和凋亡的调节作用成为研究热点[2]。
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统
• 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮 系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一个激素系统。当大量 失血或血压下降时，这个系统会被启动，用 以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（ 体液平衡）。
1.通过调节肾脏对钠离子、水的重吸收，从而维持水盐平衡、调 节细胞外液容量和电解质（主要通过促进肾远曲小管和集合管对 Na+的主动重吸收，同时通过K+-Na+和H+-Na+交换而促进排K+、 H+,随着钠的重吸收增加，水和Cl-的重吸收也增加）。 2.醛固酮与不同组织中的盐皮质激素受体结合，从而诱导多重作 用:醛固酮使尿液、粪便、汗液以及唾液中的钾排泄增加;在心脏 中激活炎症级联反应以及抑制一氧化氮合成，从而导致心脏纤维 化；远端小管和集合管发生钠依赖性肥大及增生；脂肪细胞和脂 肪前体细胞中，促炎症细胞因子生成增加以及胰岛素增敏因子表 达减少，可能促进发生胰岛素抵抗等。
基本构成
• 肾素：
• 生成部位：主要在肾小球旁器，其他的如心肌、 脑、肾上腺等。 • 作用机理：当各种原因引起的肾血流灌注减少时 或当血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌增加。并经 肾静脉进入血液循环，以启动RAS的链式反应。 • 分子量：30-40KD，属于大分子物质
基本构成
肾素分泌的机制 肾内机制 肾小球入球小动脉灌注压降低、远曲小管 Na＋浓度降低； 体液机制 血管升压素（又称抗利尿激素）抑制肾素 释放，雌激素和孕激素促进肾素释放。血浆钠浓度与 肾素释放呈负相关。Ang II 抑制肾素分泌是RAS负反 馈调节的机制。 细胞内机制 合成肾素的细胞内cAMP浓度升高，促进 肾素分泌，故激活腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶都 可使肾素释放增加，细胞内钙离子浓度升高抑制肾素 分泌。
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统抑制剂的副作用与注意事项
咳嗽和皮疹
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会导致患者咳嗽和皮疹等不
良反应。
肾功能影响
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会影响肾功能，因此在使用 时应根据肾功能情况调整剂量
或停用。
电解质紊乱
肾素-血管紧张素系统抑制剂可 能会引起电解质紊乱，如低钾 、低钠等，应注意监测和纠正
通过抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而降低血压和醛固酮水平。
血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
通过阻断血管紧张素Ⅱ的受体，抑制血管紧张素Ⅱ的作用，从而降低血压和醛固酮水平。
肾素抑制剂
通过抑制肾素的活性，减少血管紧张素Ⅰ的生成，从而降低血压和醛固酮水平。
肾素-血管紧张素系统抑制剂的临床应用效果
血压调节
血压受到多种因素的影响，包括心输出量 、血管阻力、血容量和神经调节等。这些 因素之间的相互作用使得血压维持在一个 相对稳定的范围内。
VS
肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统是一个复杂的调节 系统，通过调节血管紧张素Ⅱ（AngⅡ） 的水平来维持血压。当肾素释放时，它催 化血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ（ AngⅠ），然后通过血管紧张素转化酶的 作用转化为AngⅡ。
液体平衡
肾素-血管紧张素系统还能促进醛固酮的释放，进而促进钠潴留，维持体内水 盐平衡。
肾素-血管紧张素系统的历史与发展
肾素和血管紧张素的研究始于20世纪初，经 历了多个阶段的发展和完善。
目前已经明确了肾素-血管紧张素系统的基 本组成和作用机制，并发现了多种与该系统 相关的生理和药理作用，为临床治疗高血压
。
06
研究展望
未来研究方向与重点
药理学：肾素-血管紧张素系统
AngiotensinⅡ的生理作用
❖ 促进心血管重构
促进生长因子（血小板生长因子、上皮生长因子等） 的表达
促进血管平滑肌和心肌细胞增殖肥大→心肌重构、血 管重构
❖ 对肾脏的作用
收缩入球小动脉和出球小动脉（更显著） →肾血流量↓、 肾小球滤过压↑ →肾脏损伤
6~8h 口服吸收快，生物利用度75%，受食物影响（餐前服） 血浆蛋白结合率30%，体内分布广（中枢、乳汁较少） 约50%的药物以原形从肾脏排泄
ACEI代表药物：卡托普利（Captopril）
❖ 临床应用
高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病: FDA唯一批准的药物
❖ 不良反应
除前述干咳等不良反应，还有： 青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、味觉异常、
肾素-血管紧张素系统
(Renin-angiotensin system)
学习目标
❖ 熟悉肾素-血管紧张素系统的生理功能及与心血管 疾病的关系
❖ 掌握作用于RAS的药物的分类、药理作用、临床 应用、常见不良反应及代表药物
肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）
❖ 糖尿病肾病及其他肾病 扩张出球小动脉，降低肾小球压力，保护肾功能
ACEI的不良反应
AngII减少： ❖ 首剂低血压（3%）:口服吸收快，生物利用度高的ACEI
多见，宜小量开始 ❖ 肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病
扩张出球小A>入球小A→肾小球灌注压和滤过率降低 →肾缺血
缓激肽蓄积： ❖ 干咳：被迫停药的主要原因 ❖ 血管神经性水肿：少见，发生于喉部可致命 ❖ 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性
肾素血管紧张素系统
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种广泛用于高血压、冠心病、糖尿病肾病等病症治疗的药物，它能够抑制血管紧张素转化酶的活性，从而降低血管紧张素的浓度，达到扩张血管、降低血压的目的。
详细描述
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一种常用的药物，能够抑制血管紧张素转化酶的活性，从而降低血管紧张素的浓度。这类药物在高血压、冠心病、糖尿病肾病等病症的治疗中发挥着重要的作用。此外，ACEI还可抑制心肌肥厚和纤维化，减轻心脏负担，同时改善胰岛素抵抗和脂质代谢，预防心血管疾病的发生和发展。
肾素
是一种糖蛋白，是血管紧张素的原料。
血管紧张素原
是血管紧张素的基础分子，可进一步生成血管紧张素II、III和IV。
血管紧张素I
调节血压
调节水盐平衡
刺激肾上腺皮质分泌醛固酮
肾素-血管紧张素系统的生理功能
在人体内具有重要的生理功能，调节血压、水盐平衡等。
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病、高血压、糖尿病等密切相关，是临床治疗的重要靶点之一。
血管紧张素在人体内的作用
调节水盐代谢
血管紧张素能够促进肾脏对水的重吸收，减少尿量，并促进钠的排泄，以维持水盐平衡。
对心脏和肾脏的保护作用
在某些病理情况下，血管紧张素能够保护心脏和肾脏免受损伤。例如，在心力衰竭时，血管紧张素能够增加心脏的排血量，同时还能促进肾脏对钠和水的重吸收，以维持水盐平衡。此外，在一些肾脏疾病中，血管紧张素也能够保护肾脏免受损伤。
针对肾素-血管紧张素系统的复杂性和多态性，开展更为深入的研究，以揭示其在疾病中的作用和机制。
未来研究方向与挑战
注重临床研究，将基础研究成果应用于临床实践，以提高治疗效果和改善患者生活质量。
肾素-血管紧张素系统
未来研究方向
探索肾素-血管紧张素系统的细胞分子机制
深入研究肾素-血管紧张素系统在细胞和分子水平的作用机制，以揭示其在高血压发病 中的作用。
寻找新的药物作用靶点
基于对肾素-血管紧张素系统的深入了解，寻找新的药物作用靶点，为新药研发提供更 多可能性。
临床应用研究
开展临床应用研究，探索肾素-血管紧张素系统抑制剂在高血压治疗中的效果和安全性。
对临床实践的影响和潜在应用
01
优化高血压治疗方案
通过对肾素-血管紧张素系统的研究，可以制定更符合患者个体情况的
高血压治疗方案，提高治疗效果。
02
预防和治疗心血管疾病
肾素-血管紧张素系统不仅与高血压相关，还与心血管疾病的发生发展
密切相关，因此研究其作用机制有助于预防和治疗心血管疾病。
03
促进转化医学发展
应激，加速动脉粥样硬化的进程。
肾素-血管紧张素系统与其他疾病的关系
总结词
肾素-血管紧张素系统还与糖尿病、慢性肾脏病、骨质疏松等其他疾病的发生和发展有关。
详细描述
在糖尿病中，肾素-血管紧张素系统的激活可引起胰岛素抵抗和代谢紊乱。在慢性肾脏病中，肾素-血 管紧张素系统的过度激活可导致肾小球硬化和肾功能衰竭。此外，肾素-血管紧张素系统还与骨质疏松 的发生和发展有关，通过影响骨形成和骨吸收来调节骨骼健康。
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病
总结词
肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的发生和发展密切相关，尤其是心肌肥厚、心力衰 竭和动脉粥样硬化。
详细描述
血管紧张素II可刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖，导致心肌肥厚。此外，它还通过 促进醛固酮分泌和交感神经兴奋来加重心脏负担，最终导致心力衰竭。在动脉粥样硬化 的发病机制中，血管紧张素II可促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，以及炎症反应和氧化
强力降蛋白治肾病的5大特效药哪一种最好
强力降蛋白治肾病的5大特效药哪一种最好近年来，肾病在全球范围内呈现出愈发严重的趋势，给患者的身体健康和生活质量带来了重大威胁。
肾病主要表现为肾小球滤过功能下降，导致蛋白尿和肾功能衰竭等症状。
而降蛋白治疗成为了肾病管理的重要手段之一。
在众多降蛋白药物中，有5种药物被公认为特效药物。
本文将介绍这5种药物，分析其特点和应用范围，旨在帮助患者选择最适合自己的治疗方案。
1. 血红蛋白尿治疗药物血红蛋白尿是肾病患者常见且严重的症状之一。
治疗血红蛋白尿的药物主要包括长春新碱类、免疫抑制剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂等。
这些药物通过抑制肾小管对血红蛋白的摄取和降解，减少肾小球滤过负担，从而降低血红蛋白尿的发生率和程度。
2. 免疫调节药物免疫系统的异常激活在肾病发展过程中起着重要作用。
免疫调节药物能够调节和平衡患者的免疫反应，减轻炎症反应和免疫损伤。
常用的免疫调节药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂和免疫调节剂等。
这些药物能够有效降低蛋白尿水平，改善肾小球滤过功能。
3. 肾素-血管紧张素系统抑制剂肾素-血管紧张素系统在肾病的发展过程中起着重要调节作用。
肾素-血管紧张素系统抑制剂包括肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等。
这些药物能够抑制肾小球内的血管收缩、炎症反应和纤维化等过程，减轻肾脏损伤和蛋白尿。
4. 抗炎药物多数肾病伴有炎症反应的发生，因此使用抗炎药物能够有效减轻炎症反应和免疫损伤。
抗炎药物包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素和免疫调节剂等。
这些药物能够减少炎症因子的释放和细胞因子的产生，发挥抗炎作用，从而减轻肾小球的炎症反应。
5. 降血脂药物高血脂是肾病患者常见的代谢紊乱之一，而降血脂药物被广泛应用于肾病患者的治疗中。
降血脂药物主要包括他汀类药物和熊果苷类药物等。
这些药物通过调节血脂代谢和减少动脉粥样硬化的发生，能够改善肾小球滤过功能，减少蛋白尿和肾功能衰竭的风险。
综合分析这5种特效药物，可以看出，不同的药物有着不同的治疗机制和应用范围，因此最好的药物选择应该根据患者的具体情况来决定。
抗肾素-血管紧张素系统药物在抗肿瘤中的作用
抗肾素-血管紧张素系统药物在抗肿瘤中的作用李培磊;郭猛;郭闻渊【摘要】Initially,the renin-angiotensin system (RAS) was considered toplay an important role in regulating cardiovascular function and maintaining the balance of water and electrolyte.Based on this,several targeted drugs in the treatment of hypertension were developed.With the large-scale clinical apphcation of these drugs,RAS inhibitors are found to has a significant inhibitory effect on some of the tumordevelopment,which reveals the RAS function in cellproliferation,differentiation,angiogenesis and tumor occurrence.In this paper,the important physiological ftmction of RAS in tumor occurrenceand development were reviewed.%最初,肾素-血管紧张素系统(RAS)被认为在调节心血管功能、维持水电解质平衡等方面发挥着重要作用,并基于此研发出多种靶向药物应用于高血压的治疗.随着这些药物的大规模临床应用,RAS抑制药被发现对部分肿瘤发展具有显著抑制作用,从而揭示了RAS在细胞增殖、分化、血管生成、肿瘤发生等生理过程中也发挥着重要作用.该文就RAS在肿瘤发生发展中的作用进行综述.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)003【总页数】5页(P303-307)【关键词】肾素-血管紧张素系统;血管紧张素Ⅱ;血管紧张素转化酶2;血管紧张素受体1;血管生成;组织侵袭;增殖【作者】李培磊;郭猛;郭闻渊【作者单位】第二军医大学长征医院器官移植中心,上海200003;第二军医大学长征医院器官移植中心,上海200003;第二军医大学长征医院器官移植中心,上海200003【正文语种】中文【中图分类】R972;R965DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.03.015肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system， RAS)是机体内稳态重要的调控系统之一，早在20世纪初人们就已经发现其在调节心血管功能、维持水电解质平衡中起关键作用，并基于此开发出一系列高血压靶向治疗药物。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
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血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而 降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制 是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下 转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压 升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体 结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 主要功能是维持人体血压的稳定 ，调节体液平衡，以及参与心血 管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体 内最重要的血压调节机制之一，通过 调节血管紧张度和血容量来维持血压 稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过 调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重 吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低 尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。
肾素血管紧张素系统免疫调节机制及详解
项目类别申报学科代码1 科学部编号A C03030303国家自然科学基金申请书项目名称：申请者：所在单位：邮政编码：通讯地址：电话：传真：电子信箱(Email):主页（homepage):申请日期：国家自然科学基金委员会1997年制填报说明一、填写申请书前，请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。
申请书各项内容，要实事求是，逐条认真填写。
表达要明确、严谨，字迹要清晰易辨。
外来语要同时用原文和中文表达。
第一次出现的缩写词，须注出全称。
二、申请书为十六开本，复印时用B5复印纸，于左侧装订成册。
第三页起各栏空格不够时，请自行加页。
一式六份（至少一份为原件），由所在单位审查签署意见后，按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。
地区科学基金项目，申请书另报送省（自治区）科委一份原件。
三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写，项目类别和申报学科代码1由申请者填写。
四、下列人员不得作为申请项目的负责人提出申请，但可作为项目组成员参加研究：—在读（含在职）研究生—已离退休的科研人员—申请单位的兼职科研人员五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请（含参加）的项目数，连同在研的国家自然科学基金项目数（不含重点项目、重大项目），不得超过两项。
六、同一项目组研究内容相近的项目，只允许报送一个学科。
七、申请者可因同类项目竞争等原因，提出不宜评议本项目的专家名单（姓名与单位，3人以内），密封于信封中，钉在申请书原件封面，或另专函相关学科，供科学部选择同行评议人时参考。
科学部将对此信息保密。
八、国家自然科学基金委员会地址：北京市海淀区双清路83号，通讯地址：北京8610信箱。
邮政编码：100085－1－简表填写要求一、简表内容将输入计算机，必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字。
简表中所有代码以最新发布的《国家自然科学基金申请项目分类目录及代码》为准填写。
高技术探索课题主题号按《高技术新概念新构思探索课题项目指南》中主题号填写，申请其重点项目时项目类别也填写B，并在申请书封面右上角加注“高技术探索课题重点项目”。
肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制剂的作用机制
肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制剂的作用机制作者：朱凌倜周京敏来源：《上海医药》2013年第17期摘要：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）是一种调控心血管和肾功能的复杂的网络系统。
RAAS的激活在高血压、急性心肌梗死后的心肌重塑、急性和慢性心力衰竭以及肾功能不全等多种疾病的进展中起着重要的作用，而RAAS抑制剂能够显著延缓上述疾病的进展和改善患者的预后。
本文就目前临床常用的几类RAAS抑制剂的作用机制作一概述。
关键词肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂心血管疾病中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0003-03肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）是一种由多种蛋白酶和短肽组成的复杂的网络调节系统，是心血管和肾功能的一种重要调节因素。
RAAS 的激活在高血压和心力衰竭的病理生理学进展中起着重要的作用。
在心力衰竭患者中，RAAS 的过度激活会导致患者的血流动力学状态恶化、症状加重，从而加速心血管疾病的进展。
RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）、醛固酮拮抗剂和直接肾素抑制剂等，是目前高血压治疗、心力衰竭预防和治疗的重要药物，临床上应用广泛[1]。
1 ACE抑制剂血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅱ是RAAS的主要生物活性物质，主要通过AngⅡ的1型受体（AT1受体）介导产生一系列生物效应，如血管收缩、水-钠潴留、内皮功能异常、交感神经激活以及促心肌肥大、纤维化和凋亡等。
ACE抑制剂是最早用于临床的一类RAAS抑制剂[2]，也是目前临床应用最广泛的一类RAAS抑制剂。
肾素-血管紧张素系统
《肾素-血管紧张素系统》xx年xx月xx日CATALOGUE目录•肾素-血管紧张素系统的组成•肾素-血管紧张素系统的生理功能•肾素-血管紧张素系统的病理生理意义•肾素-血管紧张素系统抑制剂的应用•肾素-血管紧张素系统的研究展望01肾素-血管紧张素系统的组成肾素是一种水解酶，属于丝氨酸蛋白酶家族，由肾脏颗粒细胞分泌。
肾素的性质肾素主要作用是将血管紧张素原水解成血管紧张素I，血管紧张素I进一步被血管紧张素转换酶催化生成血管紧张素II。
肾素的作用肾素的性质与作用血管紧张素的性质血管紧张素是一种强效的血管活性物质，属于多肽类激素。
血管紧张素的作用血管紧张素作用于血管平滑肌，可引起血管收缩，血压升高；此外，血管紧张素还具有促进醛固酮分泌、促进心血管细胞增殖、诱发心肌肥大等作用。
血管紧张素的性质与作用肾素的分泌主要受肾脏血流量的影响，当肾脏血流减少时，肾素分泌增加；而当肾脏血流增加时，肾素分泌减少。
此外，Ang II、Ang III和Ang IV等血管紧张素肽类也可通过负反馈调节肾素的分泌。
肾素的调节血管紧张素的调节主要受Ang II和Ang III的负反馈调节以及AT1和AT2受体的调节。
Ang II和Ang III可抑制肾素的分泌，而AT1和AT2受体则可促进或抑制血管紧张素的生成和作用。
此外，Ang II和Ang III还可通过作用于中枢神经系统和其他组织器官来调节血压和其他生理功能。
血管紧张素的调节肾素-血管紧张素系统的调节作用02肾素-血管紧张素系统的生理功能1肾素的生理功能23当肾脏血流量减少或肾脏受到损伤时，肾脏中的球旁器细胞会分泌肾素，激活肾素-血管紧张素系统。
肾素-血管紧张素系统的激活肾素分泌后，会与血管紧张素原结合，生成血管紧张素Ⅰ，进而刺激血管平滑肌收缩，引起血压升高。
血管收缩血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ-1可刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，醛固酮的主要作用是保水保钠排钾。
促进醛固酮的合成和释放血管紧张素Ⅱ的生理功能血管紧张素Ⅱ是血管紧张素中最重要的成员，可引起血管收缩、血压升高、心肌收缩力增强、心率加快等心血管效应。
肾素-血管紧张素系统调节剂对抗肿瘤药的辅助作用综述
肾素-血管紧张素系统调节剂对抗肿瘤药的辅助作用综述徐诣芝;张劼;杨海燕
【期刊名称】《中国药房》
【年(卷),期】2022(33)6
【摘要】肾素-血管紧张素系统(RAS)调节剂包括肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体激动剂和血管紧张素1-7等。
本文通过检索1992年1月-2021年6月发表的相关文献,就RAS调节剂对抗肿瘤药的辅助作用进行汇总和分析。
RAS调节剂可减轻抗肿瘤药的心脏毒性、血液学毒性、周围神经毒性等,并具有肾脏保护作用;其联合化疗药物可促进药物体内递送,联合靶向药物可抑制血管生成并改善旁路激活,联合免疫检查点抑制剂可增强肿瘤免疫反应进而提高抗肿瘤药的疗效。
含RAS调节剂和抗肿瘤药的联合治疗模式有望减少抗肿瘤药的副作用、增强其疗效,并改善患者预后。
【总页数】6页(P758-763)
【作者】徐诣芝;张劼;杨海燕
【作者单位】重庆市人民医院血液科;重庆市人民医院老年科
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51;R730.53
【相关文献】
1.血管紧张素ⅡⅠ型受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的肾保护作用及其对肾内肾素-血管紧张素系统的影响
2.血管紧张素转化酶2--一种新的肾素-血管紧张素
系统的重要调节剂3.肾素-血管紧张素系统与作用于肾素-血管紧张素系统的抗高血压病药物4.肾素促肾脏纤维化作用研究进展——肾素-血管紧张素系统的新扩展5.Ⅱ型糖尿病患者肾素－血管紧张素系统和激肽－前列腺素－血栓素系统的相互作用研究
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题目：肾素血管紧张素系统免疫调节机制及其对肿瘤免疫的
统(RAS)对多种组织细胞的增生和凋亡有重要的调节作用。
本课题从时间动力学角度，以T 细胞激活诱导的凋亡（AICD）为重点，分析RAS在细胞免疫中的表达变化、RAS对细胞免疫的调节作用及其作用机制，随之初步探讨干预RAS抑制肿瘤细胞引起的T淋巴细胞
研究意义
肿瘤的发生、发展和消退取决于与机体免疫系统的相互作用，研究肿瘤免疫的机制和影响因素，对于明确肿瘤的发生，和发展合理的免疫治疗方案均有重要意义。
本项目旨在对于肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）这一调节包括细胞增生和凋亡等多
种重要功能的系统，研究其免疫调节作用和机制，并初步研究RAS对于肿
瘤免疫的作用。
本项目的思路如图：
机体对肿瘤的免疫反应主要是T细胞介导的细胞免疫反应，虽然多种
肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经分离鉴定，肿瘤免疫反应的先决条件已经具
备，但在大多数情况下，机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的。
主要原
因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的免疫逃避和免疫抑制机制：
1）肿瘤低表达MHC I，不表达MHC II和共刺激分子配基如B7; 2)肿瘤
抗原的丧失和遮蔽；3)肿瘤分泌免疫抑制因子如TGF-beta,IL-6和IL-10；
4）肿瘤诱导免疫耐受；5）肿瘤或者通过表达FasL，直接杀伤激活的T
淋巴细胞，或者通过重定向细胞免疫（TH1->TH2）、激活NK1.1+/CD3+
细胞等机制间接诱导T淋巴细胞通过AICD凋亡。
虽然肿瘤的免疫豁免机制复杂多样，最终结果是肿瘤特异性的T淋巴细胞的增生受抑和凋亡，从而导致对肿瘤的免疫无反应性[1]。
调节T细胞的增生凋亡是调节肿瘤免疫的一个重要靶点。
肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是机体进化过程中高度保守的内分泌网络，其对血压和水钠储留调节的传统的生物学功能已为人们所熟知，但愈来愈多的研究表明RAS具有广泛的生物学功能，而“组织”RAS在局部表达通过自分泌和旁分泌作用，对细胞分化、增殖和凋亡的调节作用成为研究热点[2]。
RAS的促进增殖和凋亡的作用已在包括心肌细胞、神经细胞、嗜铬细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞如血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等细胞组织证实[3]。
在细胞免疫中，T淋巴细胞已证实表达RAS 的各组成成分，组织RAS起作用的先决条件已经具备；血管紧张素II促进小鼠脾细胞自发增殖和在混合淋巴细胞反应中增殖[4]，血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利抑制T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡, 在一些免疫介导的炎症中起保护作用[5]，提示RAS对T淋巴细胞的增生和凋亡这两种看起来截然相反的过程均有重要的促进作用。
在细胞免疫中，机体对免疫细胞的增生和凋亡的调节体现在克隆选择和时间动力学控制上。
正常的免疫反应是一个多阶段的过程，在免疫反应中，T细胞通过抗原识别和TCR/CD3信号，通过JAK/STAT、calcineurin/NFAT、MAPK等多种信号传导途径，引起T淋巴细胞激活、增生和细胞因子分泌；同时，Fas/FasL，CTLA-4等表达增加，Bcl2/Bax、FLIP等凋亡抑制因子下调，凋
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亡敏感性逐步增加，使激活的T细胞发生凋亡[6]。
在细胞周期中，TCR/CD3信号引起细胞周期的进展和细胞激活增生，而进入G1A但不能通过G1/S调定点的细胞将通过AICD凋亡[7]。
机体通过对信号传导通路和细胞周期的调控，使细胞的表型和细胞因子分泌、关键细胞蛋白发生有序变化，从而实现免疫细胞增生和凋亡的精确调控，既保证免疫反应，又避免免疫反应过度，保持免疫稳态。
(如图：)：RAS能通过多条信号传导通路发挥作用，在T淋巴细胞可能影响calcineurin/NFAT途径[4]。
RAS 信号传导与TCR/CD3信号的相互作用（拮抗和协同/相加）和其作用时T细胞所处的状态，将决定RAS 调节凋亡和增生的方向。
我们设想RAS对免疫的调节作用，不在于它能调节免疫细胞的增生还是凋亡，而在于RAS调节增生和凋亡作用是否和正常免疫反应的动力学相吻合，从而决定RAS起促进或抑制作用。
当然，此设想过于简化，但是，从时间动力学角度，分析RAS在细胞免疫反应的不同阶段，尤其是在细胞激活增生阶段和AICD凋亡阶段的作用，将对正确理解RAS免疫调节作用有重要意义。
而最新研究血管紧张素II促进小鼠脾细胞自发增殖，和在混合淋巴细胞反应中增殖，血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利抑制T淋巴细胞AICD和Fas/FasL介导的凋亡，提示RAS信号和正常的免疫反应CD3/TCR信号和时间动力学能起协同作用。
本项目1）以人周围血T淋巴细胞为实验对象，以CD3/TCR信号刺激T细胞激活增殖、和激活诱导的细胞凋亡（AICD）两阶段为主，从时间动力学角度，力图从总体上把握RAS对细胞免疫的调节作用。
2）重点分析RAS对T细胞AICD的调节作用，初步分析RAS对肿瘤介导的T细胞AICD这一重要免疫逃避机制的调节作用。
从动力学角度分析RAS对T淋巴细胞增生和凋亡的调节作用，有助于真正明确RAS的免疫调节作用和机制，从而为发展新的免疫调节手段开辟途径。
由于包括胃癌和肝癌等多种肿瘤组织低表达或不表达RAS[8],多种成熟的和高特异性的RAS干预手段和药物的存在，预示着调节RAS在调节肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗方面的广泛前景。
国内外的研究现状
RAS在心肌细胞、血管内皮细胞和肺泡上皮细胞等多种组织和细胞的增生和凋亡调节作用及其信号传导通路已进行了深入研究，证明RAS对细胞增生和凋亡起重要调节作用。
近两年来RAS对免疫的调节作用逐渐引起重视，目前已经证明：1）T细胞和巨噬细胞表达RAS各组成成分；2）血管紧张素II能通过AT1受体促进T细胞增殖，敲除小鼠AT1受体能阻断ANGII的作用；3）血管紧张素转化酶抑制
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三、研究方案
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2.拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析
研究方法
a)细胞生物学方法：肿瘤细胞的培养；人周围血T淋巴细胞的分离、纯化、培养和激活。
b)分子生物学方法：免疫组化、RT-PCR、western blot、Northern Blot定性定量测定
c)免疫学方法：流式细胞仪测量细胞周期、双染色测定细胞凋亡；H3摄入测定细胞增生活性，
JAM-Test定量测定细胞凋亡；免疫荧光法测定Caspase3活性。
肿瘤细胞/淋巴细胞混合培养。
技术路线
分为两部分，两部分有交叉
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