免疫学第5章 细胞因子13.4.7

细胞因子是当今免疫学研究最为活跃的领域之一
一、细胞因子的来源与分布 （一）细胞因子的来源 1．活化的免疫细胞：T、B淋巴细胞，NK 细胞，单核吞噬细胞，粒细胞，肥大细胞等。 2．基质细胞：血管内皮细胞、成纤维细 胞、上皮细胞和神经胶质细胞。 3．某些肿瘤细胞：骨髓瘤细胞、宫颈癌 细胞株和白血病细胞系等。
第五章
细胞因子
基础医学院 免疫与病原生物教研室 关洪全
第一节
概
述
细胞因子（cytokines，CK）是由免疫细胞和某 些非免疫细胞经诱导而合成和分泌的一类具有多种 生物活性小分子蛋白。（掌握）
细胞因子具有非特异调节免疫应答和介导炎症反 应、刺激造血、参与组织修复等多种功能，与人体 多种生理和病理过程的发生和发展有关。
细胞因子影响免疫应答的类型。如： IL-12能刺激CD4+Th0细胞分化为向Thl： Thl通过分泌IFN-γ、IL-2、TNF-β等细胞 因子，主要介导细胞免疫和炎症反应；
目前已发现IL-1～IL-35。
白介素的生物学功能包括： 促进免疫细胞生长、分化与增殖；
调节免疫应答类型和强度； 调控造血；
诱导急性期反应，促进炎症反应等。
2．干扰素（interferon，IFN）：因其能 干扰病毒的复制而命名。 （1）分类 ①IFN-α：主要由白细胞产生，属I型IFN。 ②IFN-β：主要由成纤维细胞产生，属I型 IFN。 ③IFN-γ：主要由活化T细胞、NK细胞产生； 属Ⅱ型IFN，通常由抗原或有丝分裂原诱导产 生。 ④基因工程IFN
2．抗病毒作用：IFN-α、IFN-β诱导 病毒感染细胞产生抗病毒蛋白而抑制病毒 的增殖；
IFN还可刺激病毒感染细胞表达MHCⅠ类 分子，提高其抗原提呈作用，有利于杀伤 性T淋巴细胞的识别并杀伤。
3．介导炎症反应：IL-1、IL-6、IFN、TNF和 趋化因子家族（如IL-8）是炎症反应的关键因子。 ◇趋化性细胞因子可促进炎症细胞激活及向 炎症灶集聚； ◇IL-1、IL-6、TNF等可促进肝脏产生如MBL 等急性期蛋白； ◇IL-1、IL-6、TNF还是内源性致热源，可作 用于体温调节中枢，引起发热。 但在细菌感染数小时后，如果细菌内毒素刺 激巨噬细胞产生过量的IL-1和TNF-α则参与细菌 内毒素性休克的发生。
（2）生物学作用：各型IFN作用基本相同。 ①抗病毒 ②抗肿瘤
③免疫调节
3．肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）：是一类能引起肿瘤组织出血 坏死的细胞因子。 （1）分类 ①TNF-α：主要由单核巨噬细胞产生，因 大剂量对可引起恶液质，故又称之为“恶液质 素” ②TNF-β：主要由活化的T细胞产生，又称 淋巴毒素。
主要包括： 粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF， G-CSF） 巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF， M-CSF） 粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF） 多能集落刺激因子（multi-CSF即IL-3） 干细胞因子（stern cell factor，SCF）等。
（2）主要成员：趋化性细胞因子如IL-8 和MCP受体属此类。
5．免疫球蛋白基因超家族 （1）共同特征：这类受体的细胞膜外区有 一或多个免疫球蛋白(Ig)样结构域。 （2）主要成员：IL-1、IL-6、M-CSF、 SCF的受体都属此类。
（二）可溶性细胞因子受体
◇部分细胞因子受体可从膜表面脱落，游 离于血液或组织液，即为可溶性细胞因子受体。 ◇可溶性细胞因子受体仍可与相应细胞因 子特异结合，与膜受体竞争，从而负向调节相 应细胞因子的生物学作用。
其中TGF-β：
一方面能促进成纤维细胞表型转化 在一定条件下还有免疫抑制活性，如抑 制CTL细胞的成熟及巨噬细胞的激活。
6．趋化性细胞因子（chemokine）：是一 类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。 已发现50余个成员。 （1）共同特征：根据其分子氨基端半胱氨 酸的数目及其排列方式，可分为四个亚家族 （C-X-C/α、C-C/β、C/γ和C-X3-C）（X代 表半胱氨酸以外的其它氨基酸）。
三、细胞因子受体 （一）膜受体 ◇膜受体分子由胞外区、跨膜区和胞内区 三部分构成。 ◇膜受体根据其膜外区结构分为5个家族。
1．Ⅰ型细胞因子受体家族 （1）共同特征 ①功能：都与造血细胞的增生、分化有关； ②分子结构：其胞外区有4个不连续的半胱 氨酸残基和WSXWS基序(W代表色氨酸，S代表丝 氨酸，X代表任一个氨基酸)，
第二节
细胞因子的共同特性（熟悉）
一、理化特性 1.多为多肽或糖蛋白：分子量为6～60Kda， 其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。
2.多以单体形式存在：多为分泌型。
二、分泌特点 1.多源性（多细胞来源） （1）活化的免疫细胞：T、B淋巴细胞，NK 细胞，单核吞噬细胞，粒细胞，肥大细胞等。
与 炎 症 反 应 有 关
介导天然免疫和炎症反应

IL-6、IL-1、IFN、TNF和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反 应的关键因子，又被称为促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokine）
（二）参与免疫应答和免疫调节
不同种类CK在免疫应答的不同阶段分 别发挥促进或抑制作用。如： IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T、 B细胞活化、增殖和分化，介导细胞免疫和 体液免疫， TGF-β则表现为抑制作用。
（二）按CK的主要功能分类
1.介导天然免疫的CK
2.介导特异性免疫的CK 3.激活炎症细胞的CK 4.刺激血细胞生成的CK
（三）按CK的生物学功能和作用特点分类： 把细胞因子分为6类：（掌握）
1பைடு நூலகம்白细胞介素（interleukin，IL）：最 初是指来源于白细胞，并主要在白细胞间发 挥作用的细胞因子。
5．生长因子（growth factor，GF）：是具有 刺激不同类型细胞生长和分化作用的细胞因子。
转化生长因子-β（transforming growth factor， TGF-β） 神经生长因子（nerve growth factor，NGF） 表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF） 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor， FGF） 血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF） 血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）等
（2）基质细胞：血管内皮细胞、成纤维细 胞、上皮细胞和神经胶质细胞。 （3）某些肿瘤细胞：骨髓瘤细胞、宫颈癌 细胞株和白血病细胞系。
2.多向性 （1）一种细胞可分泌多种CK：如活化的T 细胞可产生IL-2～IL-6、IL-9、IL-10、IFNγ、TGF-β等。 （2）一种CK可由多种细胞产生：如IL-1或 由单核巨噬细胞、内皮细胞、B细胞、成纤维 细胞、表皮细胞等产生。
（2）生物学作用：两种TNF的生物学作用 基本相同：
①杀瘤、抑瘤和抗病毒作用 ②免疫调节作用 ③促进和参与炎症反应 ④致热作用 ⑤引发恶液质
4．集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）
是一组能够刺激多能造血干细胞及不同 发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化， 并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细 胞因子。
（3）多效性：一种CK可作用于多种不同类 型的效应细胞，产生多种生物学效应。如： TNF-α 对L929等细胞株显示细胞毒效应
对某些纤维母细胞系则可促进其分裂增生
（4）重叠性：几种不同的CK可作用于同一 靶细胞，产生相同或相似的生物学效应 如IL-2、IL-4、IL-9均可维持和促进T细胞 的增生。
（二）细胞因子的分布 1．分泌型：多数以可溶性蛋白形式分布 于体液和组织间质。
2．跨膜型：少数以跨膜分子形式表达于 产生细胞表面。
二、细胞因子的分类和命名 （一）按产生CK的细胞类型分类 1．淋巴因子(lymphokine, LK)
2．单核因子(monokine, MK) 3．其他细胞产生的细胞因子
（2）主要功能：趋化性细胞因子可结合在内 皮细胞表面，对多种细胞具有趋化和激活作用： ①IL-8：对中性粒细胞有趋化和激活作用。 ②单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）：主要对单核 -巨噬细胞具有趋化和激活作用。 ③淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）：对 淋巴细胞具有趋化效应。
3.自限性：CK的合成分泌有自限性。 4.多以自分泌或旁分泌形式在局部发挥作用 （1）自分泌（autocrine）：主要作用于产 生细胞本身。 （2）旁分泌（prarcrine）：主要作用于产 生细胞的邻近细胞。
但某些细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等） 也可以内分泌形式作用于远端靶细胞，介导全身 性反应（如引起发热）。
B
活化、增殖、分化
多效性 IL-4 pleiotropy
胸腺细胞
增殖
增殖
肥大细胞
重叠性 redundancy
IL-2、 IL-4、 IL-5
B
均有刺激B细 胞增殖的功能
协同性synergy
IL-4 + IL-5
B
更有效地诱导 IgE类别转换
拮抗性antagonism
IL-4 IFN-
B细胞
B
IL-4 阻断IFN- 诱 导类别转化的作用
（5）双向性：适当的CK具有生理性调节作 用，过量CK则可损伤机体。 （6）网络性：指CK的产生、生物学作用， 受体表达、相互调节等均有网络特点。
网络性
四、 细胞因子生物学活性的调节（了解） 1．可溶性细胞因子受体的调节：对相应 细胞因子的生物学作用呈现负向调节。 2．天然细胞因子受体拮抗物的调节：他 们可以与相应细胞因子受体结合，从而竞争性 地抑制了细胞因子与相应受体的结合。