生物医学工程前沿讲座

深圳大学考试答题纸

(以论文、报告等形式考核专用)

二○13 ～二○14 学年度第 2 学期课程编号

01

课程名称

生物医学工程前沿讲座

主讲教师

刘维湘等

评分

学号

07

姓名

李瑜

专业年级

生物医学工程10级

教师评语：

题目：

人工心脏瓣膜的研究及发展前景

摘要：心脏瓣膜疾病是一类危及人类健康和生命的疾病，严重影响患者的工作和生活质量。外科手术予瓣膜置换是治疗心脏瓣膜疾病的有效方法。目前应用于临床的主要有生物瓣膜和机械瓣膜，各有优缺点。随着组织工程技术的发展，运用组织工程学原理构建的组织工程心脏瓣膜(tissue—en西neered heart valve，1'EHv)的研究便应运而生。

关键字：人工心脏瓣膜组织工程PPM

Abstract: Valvular heart disease is a kind of disease threatening human health andlife, seriously affect the patient's work and life quality. Surgical operation tovalve replacement is an effective method for the treatment of heart valve disease. At present the main clinical application of biological valves andmechanical valves, each have advantages and disadvantages. With the development of tissue engineering, the use of tissue engineering heart valvetissue engineering construction (tissue - en West neered heart valve, 1'EHv)research will emerge as the times require.

Keywords:Artificial heart valve ；Tissue engineering ；PPM

引言：随着科技的发展，人类的疾病越来越多的得到了有效的治疗，而现代医学的发展为人类提供了更长的寿命。人工心脏瓣膜的出现，是人类心脏治疗的一个历史性的进程。现在越来越多的研究人员都在着重于组织工程在人工心脏瓣膜上的应用。

心脏瓣膜疾病是一类危及人类健康和生命的疾病，严重影响患者的工作和生活质量。外科手术予瓣膜置换是治疗心脏瓣膜疾病的有效方法。目前应用于临床的主要有生物瓣膜和机械瓣膜，各有优缺点：生物瓣膜容易钙化、衰败及破损撕裂．严萤影响实际使用寿命；机械瓣膜需终生抗凝以防血栓形成，因而两种人工心脏瓣膜在实际临床应用中均受到了一定的限制。理想的人工心脏瓣膜应该是既有良好的使用寿命，又有很好的组织相容性，不会或者极少产生血栓。随着组织工程技术的发展，运用组织工程学原理构建的组织工程心脏瓣膜(tissue—en西neered heart valve，1'EHv)的研究便应运而生，理论上能克服生物瓣膜与机械瓣膜的不足之处，而且有良好的自我修复、重建能力等优点，可成为理想的瓣膜，所以具有广阔的临床应用前景，也是目前组织工程化人工心脏瓣膜的研究热点。所谓组织工程化心脏瓣膜(rI'EHv)．就是利用生命科学和组织T程学的原理与技术。将受体种子细胞种植于可降解吸收的瓣膜支架上，制造无免疫原性、无需抗凝和耐久性强的人工心脏瓣膜。

人工心脏瓣膜（Heart Valve Prosthesis）是可植入心脏内代替心脏瓣膜（主动脉瓣、肺动脉瓣、三尖瓣、二尖瓣），能使血液单向流动，具有天然心脏瓣膜功能的人工器官。当心脏瓣膜病变严重而不能用瓣膜分离手术或修补手术恢复或改善瓣膜功能时，则须采用人工心脏瓣膜置换术。换瓣病例主要有风湿性心脏病、先天性心脏病、马凡氏综合征等。

人工瓣膜的类型只要包括机械瓣Mechanical Prosthesis 或Mechanical Heart Valve ，球笼型瓣Caged Ball Valve ，碟型瓣Disk Valve，单叶倾碟瓣Tilting Disk Valve，双叶瓣Bileaflet Valve，组织瓣（生物瓣）Tissue Valve 或Bioprosthetic Valve，支架生物瓣Stent Tissue Valve，无支架生物瓣Stentless Tissue Valve，人体组织瓣Human Tissue Valve (Homograft,Autograft,Ross Procedure)，动物组织膜Animal Tissue Valve (Xenograft,Heterograft)以上几种。

而PPM则是指植入的人工瓣膜有效开口面积(effective orifice area，EOA)相对于患者体表面积过小，术后仍有明显的残余跨瓣压差（transvalvular pressure gradients，TPG）从而可能对手术预后产生不良影响。PPM的危害主要在于术后残留TPG而术后超声实测人工瓣膜有效开口面积指数（indexed effective orifice area，EOAi）是唯一与TPG相关性良好的参数，目前认为它是唯一可准确描述PPM的合适指标，但仅有少数研究采用。更多的研究使用了基于文献报道的EOAi体内参考值（projected indexed EOA），其优越性在于术前即可获得术

时可。据此预测植入某瓣膜后发生PPM的概率,继而选择合适的防治措施。但有学者报道EOAi 参考值和术后超声实测EOAi仅中度相关（r ＝，其预测PPM的敏感性及特异性仅分别为７５％及５２％。此外由于ＥＯＡ在体内尚受左室流出道及主动脉根部结构的影响，一些经体外实验获得的ＥＯＡ多大于其体内实际值。其他指标如瓣膜内口面积(internal geometric area ,IGA /geometric orifice area,GOA)与ＴＰＧ相关性亦较差(r=。据其判断ＰＰＭ敏感性仅０％~２６％，故二者均不适合用于描述PPM。近来有学者报道通过超声所测射血分数/流速比值（ejection fraction /velocity ratio，EFVR）可准确估算出EOAi的大小。其结果和经常规方法获得的ＥＯＡｉ相关性良好r ＝０．８５。故ＥＦＶＲ可作为ＥＯＡｉ的替代指标用以描述ＰＰＭ。主动脉瓣ＰＰＭ分级尚无统一标准，常用的为：EOAi >=２/m2无明显ＰＰＭ；２/m2

从笼球型心脏瓣膜研究成功以来，人工心脏瓣膜的发展获得了显着的进步。全碳双叶机械瓣已广泛临床应用，在生物瓣的研制上也亦取得显着的进展。

20世纪80年代后期，对异种生物瓣的制作过程作了全面的改进，其特点是生物组织取材与保存更为严格，在靴制前保存细胞的活力，不受机械、化学等因素的损害，而且采用低压固定，经防钙化的处理，瓣架更富有弹性，特别是无支架生物瓣膜问世以后，减少了承受应力，改变了血流动力学，延长了生物瓣的寿命。在国外已广泛应用于育龄妇女、60岁以上的老年心脏瓣膜病人以及右心系统的瓣膜病。但在我国由于各种原因尚未广泛应用。

随着生物医学工程的进展，应用生物可降解的聚合物支架，构建组织工程心脏瓣膜，为心脏瓣膜的研究开辟了一个全新的领域。组织工程瓣膜的构建主要应解决如支架材料的选择与构建和种子细胞的选择。DoFnnen等报告应用组织工程心脏瓣膜为施行Ross手术的病人，置换肺动脉瓣成功，而且经过超声心动图观察1年，瓣膜活动良好没有钙化。组织工程瓣膜是近年来在发达国家研究的新课题，在我国几个医疗中心也已经起步。

应用组织工程学方法在体外构建的人工心脏瓣膜必须符合以下要求：①支架材料具有足够的强度承受瓣膜的正常启闭和血流对其的剪切力。②移植在材料上的种子细胞可形成与正常瓣膜上的细胞相似功能的新生组织。③支架材料的可降解以减少组织的异物反应。Hoerstrup 等在可降解材料上种植入成纤维细胞和内皮细胞。然后植入生物反应器，逐渐增加流量和压力，结果显示瓣膜移植在羊体内5个月后，在外观、组织特点、功能、生物力学方面均接近正常瓣膜。Liehtenberg等I-91在羊肺动脉瓣上种植羊静脉内皮细胞后，用特殊的生物反应器进行动态培养，结果显示中等搏动血流量加上小幅度的增量。可以刺激支架上内皮细胞的增殖，而迅速提高搏动血流鼍会造成明显的内皮细胞和瓣叶损伤，并认为这可能是体外静态培养的‘FEHV置人体内后，不能适应体内生理环境下的血流冲击而迅速损伤的原因。

德国柏林Humboldt大学的Dohmen等将同种异体肺动脉瓣膜进行脱细胞处理，获取自体大隐静脉内皮细胞并扩增，在生物反应器内将内皮细胞接种在去细胞支架上，构建TEHV。并于2000年首次将TEHV植入1例43岁的主动脉瓣狭窄患者肺动脉瓣区，重建右室流出道，并取其肺动脉瓣替换到主动脉瓣区（Ross手术）。术后两周检测C一反应蛋白～dl，术后最高体温℃，说明未发生免疫激活。患者出院后3、6、12个月时行经食管心脏超声检查未发现TEHV区返流；磁共振见术前增大的左室体积自术后早期即开始逐渐缩小，TEHV区域血流动力学良好；螺旋CT见TEHV瓣叶光滑，未产生钙化，运动良好。其后Dohmen等又施行5例这种Ross手术，短期随访患者TEHV瓣膜功能良好。尽管植入体内的TEHV的瓣膜组织学结构状况仍无法得知，其随访时间也不够长，但该研究开创了临床应用TEHV的先河，使我们看到了其临床应用的美好前景。

组织工程是一门新兴的前沿科学，组织工程化运用于人工心脏瓣膜的研究，近年来虽然取得了飞速发展，但最终广泛应用于临床仍有许多问题需要解决，如何进一步改善可吸收