《专题细胞信号转导》PPT课件

G蛋白：
1、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。 2、结构与分类： (1)异三聚体G蛋白
①结构：由α、β、γ等3个不同的亚单位构成的异聚体。 （GDP-αβγ ↔ GTP-α、βγ）
② 分类（依据α亚单位的结构与活性）： Gs家族：具αs亚单位（对效应蛋白起激活作用）：3种 Gi家族：具αi亚单位（对效应蛋白起抑制作用）：9种 Gq家族：尚不清楚，7种亚单位
Ca2+∙CaM依赖 性蛋白激酶
PKC
（同一类受体可产生多种第二信号；不同种类受体可产 生同一第二信号。 表明细胞内的不同信号转导通路并 非独立存在，而是存在着多种交互的联系）
级联反应： 即催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。
优点： ①通过单一种类的化学分子
便可调节一系列酶促反应 ②使信号逐级放大
遗传性受体病 家族性肾性尿崩症 甲状腺素抵抗综合征
重症肌无力 自身免疫受体病
自身免疫性甲状腺病
继发性受体异常
损伤性：膜磷脂分解 代偿性：ligand
1. 家族性高胆固醇血症 因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减
少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。
LDL-R
1、合成障碍 2、转运障碍
（2）Ca2+的作用机制：通过活化钙结合蛋白进行。 举例：钙调素（CaM）（无活性）+Ca2+ ↔ Ca2+∙CaM （有活性）复合物 →激活蛋白激酶或磷酸酶→作用于 底物蛋白，调节细胞内代谢
三、鸟苷酸环化酶与cGMP(酪氨酸激酶类受体) 1.GC的分类：
（1）膜结合性GC： 是一种跨膜蛋白，起受体作用，其主要配体为神经肽 受体域：接受第一信号的刺激 催化域：分解GTP成为cGMP(第二信号)
➢ 心电图示左室肥厚及心肌缺血 ➢ 心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光
斑、主动脉狭窄 ➢ 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 ➢ 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 ➢ 10岁于冠脉搭桥术后猝死
该患者患有何种疾病？
其信号转导障碍的分子机制是什么？
细胞信号转导（cellular signal transduction)
Nitric Oxide Signaling Pathway
五、蛋白激酶使底物磷酸化：
受体类型/效应器： 偶联G 蛋 酪氨酸激酶类
白受体
受体（GC）
偶联G 蛋 白受体
AC
配体闸门通道 PLC
第二信号：
cAMP
cGMP NO Ca2+ IP3 DAG
蛋白激酶： 底物蛋白磷酸化 生物学效应
PKA
PKG
核内受体----雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体 胞液内受体----糖皮质激素
第二节 重要的细胞跨膜信号转导通路
一、腺苷酸环化酶与cAMP：
这是偶联G蛋白受体作用机制的一个典型例子 1、腺苷酸环化酶（AC）的结构及作用 （1）AC的结构：
氨基-M1-C1-M2-C2-羧基 （M1、M2为疏水区域，各6个越膜区域） （C1、C2为细胞质区域，能结合ATP并具酶活性）
③作用机制： 配体与受体结合
→ 受体蛋白空间构象改变，与G蛋白α亚单位相接触 → α-GDP转变成为α-GTP，α与β、γ亚单位分离 → α-GTP作用于效应器，实现细胞内外信号传递 → α-GTP转变成为α-GDP，α与效应器分离，重新与β、γ
亚单位相结合恢复静息状态。
另：① β亚单位的浓度对G蛋白的作用强度起反向调节作用 ② 被G蛋白结合的效应蛋白（如离子通道、酶分子）种类 取决于细胞的类型和α亚单位的类型。
实验室检查： 血清总胆固醇(TC) 21.3 mM (2.82-5.95 mM) 甘油三酯(TG) 1.2 mM (0.56-1.7 mM) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 0.8 mM (1.03-2.07 mM) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 19.6 mM (2.7-3.2 mM)
临床病例
(2)小分子G蛋白
21000～28000d, 小G蛋白超家族成员 至少有50余种
位于细胞内
只有G α功能 （如Ras 蛋白的活化需接头蛋白和尿苷酸 释放因子的中介; 而其失活则需要GTP酶激活蛋白的帮助 ）
（四）细胞内受体
胞内受体多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，维甲酸受体等。
1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）
（1）细胞膜上的PKC受DAG作用而活化，对Ca2+亲和力加强→ 使底物蛋白酶磷酸化
（2）DAG的去向：①重新利用（经循环反应后） ②被DAG脂酶分解
2、IP3动员细胞内Ca2+的释放：
（1）IP3作用于内质网膜上的IP3受体，使其的Ca2+通道开放， Ca2+从内质网进入细胞质中。----- Ca2+的释放机制
细胞信号转导
临床病例
男性， 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿 出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后， 黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑 骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹 状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后 出现大小不等的结节状黄色瘤。
临床病例
体检： 心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音
在没有激素作用时，热休克蛋白(Hsps) 与受体形成复合物，阻止了受体向细胞 核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克 蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素-受体复合物向内 转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(HRE)上(见图)，激活或抑制靶基 因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。
雌激素 甲状腺素
* X代表任一核苷酸
DNA序列（双股）
5′AGAACA×××TGTTCT3′ 3′TCTTGT×××ACAAGA5′ 5′AGGTCA×××TGACCT3′ 3′TCCAGT×××ACTGGA5′ 5′AGGTCATGACCT3′ 3′TCCAGTACTGGA5′
目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、 雌激素、甲状腺素（T3及T4）和1,25-（OH）2-VD3等，上述激素除甲状腺素外均为类固 醇化合物。
膜受体被激活
激活G蛋白
活化磷脂酶C（PLC）
催化细胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解生成： 二酰甘油（DAG） 1，4，5-肌醇三磷酸（IP3）
（IP3使胞内Ca2+库中的Ca2+释放到细胞质中）
Activation of PKC through G protein coupled receptor
（二） 受体的分类 1、细胞表面受体：可分为离子通道受体、G蛋白偶联受体、具有酶活性的受体---水溶 性化学信号分子及其他细胞表面信号分子 2、细胞内受体：位于胞浆或胞核内 --- 脂溶性化学信号分子
（三）常见的膜受体
1、具有酶活性的受体
举例：酪氨酸蛋白激酶相关受体
①结构：配体结合区-----越膜区 ----- 激酶活性区 ②机制：
变时所引起动作电位的定向传播，主要由于细胞内 外离子浓度的差别以及各种电压门控的离子通道交 互启闭所造成，在神经细胞中表现尤为突出。 3.机械信号:如磨擦力、压力、牵张力及血液在血管中流动所 产生的切应力等。
（二） 化学信号 根据作用的距离范围：
1、内分泌系统的化学信号：激素 （最远） 2、神经系统的化学信号：神经递质 （最近） 3、旁分泌系统的化学信号：各种细胞因子、生长因子、
（调控机制同cAMP）
四、一氧化氮（NO）信号（第二信号）
某种信号途径（如G 蛋白偶联受体）
胞内Ca2+库释放 （间接）
导致Ca2+浓度 上升
配体闸门通道（直 接）
NO合酶活性上升
NO调节细胞内代谢：如可以提高cGMP浓度而 产生一系列代谢反应
催化精氨酸转化形成NO 和瓜氨酸
近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫调节、神经传递、血压生理调控和血小 板凝聚的抑制等生理功能。
（2）可溶性GC： 存在于细胞质中 由两个亚单位（均含有一个酶活性部位）组成； 需由NO（第二信号）激活，可将GTP分解成为cGMP。
2、cGMP的作用：
（1）直接作用于离子通道：如视网膜光感受器，使Na离子通道 开放，Na离子入胞，使膜去极化，产生光感效应。
（2）直接作用于cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）：作用于靶蛋白， 调节胞内代谢（促糖原合成，加快DNA复制→细胞分裂）
AC共有6个亚型，受到不同的调控并分布于不同组织。
（2）作用：
催化ATP分解形成cAMP作为第二信号（在G蛋白的作用下AC被激活）
2、cAMP的作用方式及调控 （1）作用方式：
① 在嗅觉上皮细胞中可调控离子通道的通透性 ② 在绝大多数细胞中，特异性地激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）→PKA激活CREB （cAMP反应元件结合蛋白，是一些基因表达的调节因子）→CREB结合于相关基因的 CRE区，在其他特异性转录因子的调控下，启动基因的表达，表达的蛋白产物对细 胞产生各种生物学效应。（如促糖原分解，特异蛋白合成→细胞分化）
数目
3、与配体结合障碍 4、内吞缺陷
(1) LDL受体的代谢
囊泡 核 内体
溶酶体
高 尔基体
粗面 内质网
核
(2)表现
❖ 常染色体显性遗传 ❖ LDL受体减少 ❖ 血浆LDL水平升高 ❖ 早发动脉粥样硬化
2. 重症肌无力 因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号的 刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响 细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。
第一节 信号与受体
一、信号 配体：受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、激素、生长因子、