第九章注射剂

如何除去注射剂中热原？
热原的特点 污染热原途径
基本特点
1、水溶性：能溶于水，其浓缩液往往有乳光。 2、耐热性：在60℃加热1h不受影响，100℃也
不会分解，120℃加热4h能破坏98%左右，在180 ℃～200℃干热2h或250℃上干热45分钟，650℃1mi n可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热 原不能被破坏。
第九章 注射剂
第一节 概 述
含义
注射剂（亦称针剂）——指药物制成的 供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液， 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。
特点
作用。 应用。 定位作用。 使用。 质量要求。 制备工艺。
分类
按分散体系分
水溶液型
溶液型注射剂 油溶液型（延效，肌内注射）
3、驱除氧气的惰性气体：
将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注 射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解 的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2， 以置换药液面上空的氧气，然后再封口。
调节PH的附加剂
目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性 及加快药液的吸收。 在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常 人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。仅 有少数品种，允许pH值在4～9之间。
将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规 定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供 试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具 体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格 按现行版《中国药典》热原检查项下规定执行。
2、鲎试验法：
原理：用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解 物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应， 从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。
第二节 热 原
含义
“热原反应”——注入人体的注射剂中含有热
原量达1μ g/kg就可引起不良反应，使人体产生 发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状， 有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、 虚脱，如不及时抢救，可危及生命。
热原——指能引起恒温动物体温异常升高的致热
物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内 源性低分子热原及化学热原等。 “热原”，主要是指细菌性热原。
肌内注射：
一般一次用量为1～5ml。水溶液、油溶液、 混悬液和乳浊液均可用；
静脉注射：
推注或滴注，iv推注在50ml以下，滴注用量大 可达数千ml。常用作急救、补充体液和供给营养； 大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。不得加 入抑菌剂。 多为水溶液、o/w型乳浊液。油溶液、一般混悬 液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物， 不能做静脉注射。
电渗析装置 反渗透装置
阳离子树脂床
脱气塔
阴离子树脂床 混合树脂床 多效蒸馏水机
气压式蒸馏水机
热贮水器(80C)
注射用水
贮存
不锈钢密闭容器。贮存不能超过24小时。 超过12个小时，需要处理，如80C保温、6 5C以上循环、2-10C冷藏。
注射用油
某些药物不溶于水而溶于油，又需制成 注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现 长效作用时，可选用麻油、茶油、花生油、 玉米油等植物油作溶剂。
澄明度：
溶液型注射剂内不得含有肉眼可见的异物或混 悬物。
pH值：
注射剂应具有与血液相等或相近的pH值(?)。p H4-9范围。
等渗：
对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂， 应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。
安全：
注射剂必须对机体组织无毒性反应和刺激性。 安全性实验（刺激性试验、溶血试验、过敏试验、 急毒、长毒）。
2、脱臭：
滤过澄清的油，直接通蒸汽3-6小时，臭味挥 发，油水分离。
3、脱水：
脱臭后的油加入3%-5%的无水氯化钙或无水硫 酸钠，放置24小时后，滤除脱水剂。
4、脱色：
取上述滤清的油液，在搅拌下加热至50℃，加 入油量8% ～10%的酸性陶土，继续加热至80℃ ～ 90 ℃ ，不断搅拌30min，用板框压滤机滤过至油 完全澄明。
除去容器、用具上热原
①高温法： 凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针 筒及其他玻璃容器，在洗净后于250℃加热半小时 以上，可有效地破坏热原。 ②酸碱处理法： 热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑 料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾－硫酸清洁液 浸泡更为方便。
热原检查法
1、家兔致热试验法：药典法。
3、滤过性：体积小，为1～5nm，能通过一
般的除菌滤器。但用小于1nm孔径的微孔滤膜 或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部 热原。
4、不挥发性：本身不挥发，溶于水，但可
随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器 均设隔膜装置。
5、可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、
硅藻土等吸附，但药物也会被吸附而损失；同 时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所 交换而除去。
2、甘油
常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一 般不单独作注射溶剂。常用量15%-20%。
3、丙二醇
溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复 合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水 溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。
4、聚乙二醇
最大浓度30%，超过4菌的代谢产物
细菌尸体
内毒素
致热能力
革兰氏阴性杆菌的产物>革兰阳性杆菌类>革兰阳 性球菌 霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。
来源
细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生 的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释 放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中， 并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细 菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质， 细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。
其他：
助溶剂、复合溶剂系统。
帮助主药混悬或乳化的附加剂
助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求： ①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶 血； ②耐热，在灭菌条件下不失效； ③有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目 的； ④供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制 其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于 5nm。
6、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏。
污染途径
溶剂带入 原辅料带入 容器与设备带入 制备过程与生产环境带入 使用过程带入
除去热原的方法
除去药液或溶剂中热原
①吸附法： 常用优质活性炭，常用量为0.1%～0.2%（g/ml）。 热原多时，用量可增加至0.5%（g/ml），加热至60 ℃～80℃，15～30分钟，吸附处理，此外还有脱色、 助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮类 等），注意使用量。也可用硅藻土。
混悬型注射剂（肌内注射，iv小于2µm）
乳浊液型注射剂（1-10 µm，iv1 µm ） 固体粉末型注射剂（液体状态不稳定的药物）
给药途径
皮内注射：
主要用于皮试，一次注射量在0.2ml以下。
皮下注射：
一般用量1～2ml。可产生局部作用或全身作用。 主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混 悬液不宜皮下注射；
注意
含鞣质或酚性成分 含酚性成分 灭菌
用法？
胆汁：
胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%。常用的有牛胆 汁、猪胆汁、羊胆汁等，有杂质，需要加工处理。
注意
药液的PH：PH大于6.9，性质稳定。 PH小于6.0，降低增溶效果，影响 制剂的澄明度。
甘油：
是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一 般为15%-20%。
胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为 36℃～38℃，最适pH值为6～7.5。 特点：本法具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高10 倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性 反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对革兰阴性 杆菌以外的内毒素不敏感。
第三节 注射剂的溶剂
脊椎腔注射剂：
一次注入量不得超过10ml。质量应严格控制， 渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水溶 液，PH在5.0-8.0之间，不得加入抑菌剂。
其他
动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、 穴位注射。
质量要求
无菌：
注射剂内不应含有任何活的微生物。
无热原：
注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5m l以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂。
制备
原水预处理

蒸
↓↓↓
馏
法
制备纯水
↓↓↓
制备注射用水
滤过吸附法 凝聚澄清法 石灰高锰酸钾法
离子交换法 电渗析法
蒸馏法
反渗透法
流程： 进水→膜过滤（5μ m）→一级泵→一级渗透器
→二级泵→二级渗透器→纯水。 反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标
准，而且又比较经济。
自来水
细过滤器

综 合 法
注射用水 注射用油 其他溶剂
注射用水
注射用水的质量要求 注射用水的制备 注射用水的贮存
质量要求
注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂， 用量最大，范围最广。注射用水的质量在《中国 药典》2005年版中有严格、具体的要求，必须严 格执行。
检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、 铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属 等。此外，热原检查必须合格。
稳定：
注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性 及生物稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。
其他：
根据注射剂原料、附加剂、制备方法特殊，根据 实际情况，规定特殊的质量要求（中药注射液中 的蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。
研究进展
（1）药效成分。 （2）制剂稳定性。 （3）新剂型。 （4）质量控制中药注射剂。
注射剂的附加剂——注射剂中除主药外， 还可根据制备及医疗的需要添加其他物质， 以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性。