胶质瘤的分子分型与精准医疗
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1
什么是精准医疗
精准医疗：是这个时代的创新医学概念，是在医学实践中充分考 虑患者的基因情况、生活环境和生活方式，对每个患者独特的疾 病特征采取精确对应的预防、诊断、治疗和预后监控措施。
独特的基因情况
生物信息分析
大数据分析
2
精确对应的治疗
癌症精准治疗的应用
• 精确分型 • 预后预测 • 疗效预测 • 不良反应预测
1p/19q co-deletion IDH, CIC, FUBP1, TERT promoter Median Survival: Grade II: 120 mo Grade III: 60 mo Chemosensitive
Oligodendroglioma (WHO grade II and III)
KIT KRAS MAML1 MAP2K1 MAP2K4
MDM2 MDM4 MED12 MEN1 MET MLH1 MLL MPL MSH2 MSH6 MTOR MUTYH MYC MYCL1 MYCN MYD88 NBN NCOA1
NF1 NF2 NKX2-1 NOTCH1
NOTCH2 NOTCH3 NOTCH4
Bailey P, Bucy PC. Oligodendrogliomas of the brain. J Pathol Bacteriol 1929: 32:735
7
杜克大学胶质瘤分子机制研究
B
100% 80%
27/30 43/51
3/3 34/36
38/52
7/7 11/13
IDH2 mutated IDH1 mutated
KLL
RARA
PALB2 PDGFRA PDGFRB PIK3CA
PMS2 PTCH1 PTEN PTPN11
RB1 RET ROS1
SMAD4 SMARCB1
SMO SRC STK11 TERT TP53 TSC1 TSC2 VHL
ROS1 TMPRSS2
PDGFRA RET
KIT MYCN
MYC RET
Oligoastrocytoma (WHO grade II and III)
Ambiguous Morphology
“There are also many cells which appear to be transitions between gigantic oligodendroglia and astrocytes. It is impossible to classify them as belonging in either group”
60%
40% 20%
0%
1/7 0/21 0/30
6/123 0/15
0/55 0/494
Yan et al. (2009) New Engl J Med
8
TERT在不同癌种中的频率
Killela, Reitman, et al., PNAS, 2013
9
分子分型（IDH&TERT）与病理分型
Killela, Pirozzi, et al., Oncotarget, 2014
• 具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感，生存期较长。 • 在新诊断GBM患者中，MGMT启动子甲基化与TMZ治疗疗效相关。 • 在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中，MGMT启动子甲基化状态与IDH基因突变和1p/19q缺失的状态
呈正相关。
14
胶质瘤6项基本检测
IDH1/IDH2 突变 TERT 启动子区突变 1p19q 联合缺失 MGMT启动子甲基化 BRAF 突变
Consistency of diagnosis by different pathologists
6
组织学分型遭遇挑战
Astrocytoma (WHO grade II and III)
IDH, TP53, ATRX mutations Median Survival: Grade II: 60 mo Grade III: 36 mo Progress to GBM (Secondary GBM)
胶质瘤的分子分型与精准 医疗
精准医疗时代已经到来
• Stiefel（右）：女性，68岁，白种人。 o 2014年11月诊断为胶质母细胞瘤IV级。 o 手术后接受持续放化疗。 o 未进行基因检测，需接受心理治疗。
• Anselmo（左）：女性，59岁，白种人。 o 2013年10月诊断为胶质母细胞瘤。 o 手术切除75%肿瘤。术后接受放化疗不 耐受，1个月后停止。 o 术后样本立刻针对410个基因异常进行检 测，发现BRAF突变。进入Basket Trial， 口服威罗菲尼，持续1年，MRI显示肿瘤 缩小55%。
• MGMT可以使烷化剂作用下形成的06位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效地修复DNA损伤，同时自身不可逆 失活为烷基化MGMT。MGMT一个分子只能修复一个烷基加合物，因此，MGMT被称为“自杀”酶。
• MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为60％～80％，在混合性少突星形细胞瘤发生率 为60％～70％，在GBM发生率为20％～45％，在间变性星形细胞瘤中发生率为40％～50％，在 毛细胞型星形细胞瘤发生率为20％～30％“。
BRIP1 BTK BUB1B CALR CBL CCND1 CCNE1 CDC73 CDH1 CDK4 CDK6 CDKN1B CDKN2A CDKN2B CDKN2C CEBPA CHEK2 CIC CREBBP CSF1R CTNNB1 CYLD
DAXX DDB2 DDR2 DICER1 DNMT3A EGFR EP300 ERBB2 ERBB3 ERBB4 ERCC1 ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 ESR1 ETV1 ETV5 EWSR1 EXT1 EXT2 EZH2
3
基因检测在治疗方案的选择中越发重要
• 进行基因检测以确定 是否能够获益于特定 药物治疗
>70
>100
• 进行基因检测能够发 现是否有潜在治疗药 物
• 存在相同基因改变的 癌症患者患者可能从 同种药物治疗获益
>3000
4
脑肿瘤的治疗是一个巨大挑战
• 胶质瘤是最常见的恶性原发脑肿 瘤，预后不良
o 每年新发病例 > 14,000
18
与胶质瘤相关的其他biomarkers
19
CanSelectTM 88 Panel含有MMR基因和MSI指标
76基因的突变 分析
14个基因重排 13个基因的拷贝 数变化 5个微卫星不稳定性指标
ABL1 AKT1 ALK APC ATM BRAF BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDKN2A CDH1
IDH&TERT与1p19q
Primary Glioblastomas (n=51)
Oligodendrogliomas (n=45)
Astrocytomas (n=40)
Oligoastrocytomas (n=24)
12
Killela, Reitman, et al., PNAS, 2013
1p19q联合缺失&IDH突变与PCV化疗
ALK BCL2
ALK
ERBB2
BAT-25
CSF1R CTNNB1
DDR2 EGFR ERBB2 ERBB4 EZH2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
BCR
EGFR
FANCF FANCG FANCL FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3
FLT3 FOXL2 GNA11 GNAQ
• 尽管手术、放疗、化疗取得进步
o 高级别胶质瘤仍然致命
• 亟需新的治疗方法
o 寻找新的靶点
5
组织学分型仍属经验科学
100% 80% 60% 40% 20% 0%
75% 75%
64%
51%
46%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
71%
62%
57%
36%
40%
Consistency of diagnosis by the same pathologist 5-14 weeks apart
Cairncross, et al. JCO. 2014
13
MGMT甲基化
• O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(06一methylguanine—DNA methyhransferase，MGMT)定位于 10q26，编码一种修复O6-甲基鸟嘌呤的酶。在正常组织中，MGMT启动子一般都处在非甲基化状态。 CpG位点甲基化会导致染色质结构改变，从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。
PDGFRA
MONO-27
CanSelectTM 203基因名单(1/2)
195个基因的 突变分析
ABL1 ACVR1 AKT1 AKT2
ALK APC AR ARID1A ARID1B ASXL1 ATM ATRX AURKA AXIN2 BAP1 BCL2 BCR BLM BNPR1A BRAF BRCA1 BRCA2
• 病理显示为弥漫浸润性胶质瘤，胶质母细胞瘤IV 级。
• 术后放化疗24个月，MRI显示治疗期间疾病无进 展。治疗停止后4个月，原来残余病灶出现新的增 强 。考虑患者无症状、肿瘤的浸润性、及肿瘤位 置，未进行手术及活检。
16
Robinson et al. BMC Cancer 2014
案例1：儿童多形性胶质母细胞瘤-BRAF
NPM1 NRAS NTRK1 PALB2 PAX5 PBRM1 PDGFRA PHOX2B PIK3CA PIK3R1 PMS1 PMS2 POLD1 POLE POLH POT1 PRKAR1A PRSS1 PTCH1
PTEN PTPN11 RAD51C
RAF1 RB1 RECQL4 RET RNF43 ROS1 RUNX1 SBDS SDHAF2 SDHB SDHC SDHD SF3B1 SMAD2 SMAD3 SMAD4 SMARCB1 SMO SRC
ETV1
FTV4
EGFR FGFR1
ERBB3 FGFR3
BAT-26
NR-21
20
GNAS HNF1A HRAS IDH1 IDH2 JAK2 JAK3
KDR KIT KRAS MET
ETV6 EWSR1
FGFR2 MET
NR-24
MLH1 MPL MSH2 MSH6 MTOR NF1 NF2 NOTCH1 NPM1 NRAS NTRK1
10
分子分型（IDH&TERT）与预后
IDH 突变 + wk.baidu.com -
TERT 突变 + +
中位总生存期（月） 127.3 63.8 31.8 18.6
IDH 突变
+ -
11
TERT 突变
+
中位总生存期 （月） 42.3 16.6 11.3
Killela, Pirozzi, et al., Oncotarget, 2014
• 分子检测显示BRAF V600E突变 • 威罗菲尼是针对V600E的BRAF抑制剂。患者口服威罗菲尼28天。 • 2个月后，MRI显示部分反应。 • 4个月后，MRI检测不到复发肿瘤。 • 6个月后，疗效持续。 • 副作用：皮疹
Robinson et al. BMC Cancer 2014
17
与胶质瘤相关的其他biomarkers
STAG2 STK11 SUFU TERT TET2 TGFBR2 TNFAIP3 TOP1 TP53 TSC1 TSC2 TSHR
VHL WAS WRN WT1 XPA XPC XRCC1
21
CanSelectTM 203基因名单(2/2)
69个基因的拷贝 数变化
ABL1 AKT1 AKT2 ALK
FANCA FANCB FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANCL FANCM FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
FH FLCN FLT3 FLT4 FOXL2 GATA1 GATA2
GNA11 GNAQ GNAS GPC3 H3F3A H3F3B HNF1A HRAS IDH1 IDH2 IGF1R IGF2R IKZF1 JAK1 JAK2 JAK3 KDR
TERT
其他 Marker
IDH
MGMT
1p19q
以IDH基因突变为核心的胶质瘤分子指标 15
案例：儿童多形性胶母细胞瘤-BRAF
• 男，12岁，白种人
• 病史：9岁连续一周出现渐进性左侧肢体无力。MRI 显示右额顶区球形不均匀强化的囊实混合型肿块 （7cm X 5cm X 5cm），扩展至内囊、丘脑、基底 节区。行立体定向右额顶开颅术，大部分肿瘤切除； 为保留患者神经机能，右内囊和丘脑最内侧结构未积 极切除。
什么是精准医疗
精准医疗：是这个时代的创新医学概念，是在医学实践中充分考 虑患者的基因情况、生活环境和生活方式，对每个患者独特的疾 病特征采取精确对应的预防、诊断、治疗和预后监控措施。
独特的基因情况
生物信息分析
大数据分析
2
精确对应的治疗
癌症精准治疗的应用
• 精确分型 • 预后预测 • 疗效预测 • 不良反应预测
1p/19q co-deletion IDH, CIC, FUBP1, TERT promoter Median Survival: Grade II: 120 mo Grade III: 60 mo Chemosensitive
Oligodendroglioma (WHO grade II and III)
KIT KRAS MAML1 MAP2K1 MAP2K4
MDM2 MDM4 MED12 MEN1 MET MLH1 MLL MPL MSH2 MSH6 MTOR MUTYH MYC MYCL1 MYCN MYD88 NBN NCOA1
NF1 NF2 NKX2-1 NOTCH1
NOTCH2 NOTCH3 NOTCH4
Bailey P, Bucy PC. Oligodendrogliomas of the brain. J Pathol Bacteriol 1929: 32:735
7
杜克大学胶质瘤分子机制研究
B
100% 80%
27/30 43/51
3/3 34/36
38/52
7/7 11/13
IDH2 mutated IDH1 mutated
KLL
RARA
PALB2 PDGFRA PDGFRB PIK3CA
PMS2 PTCH1 PTEN PTPN11
RB1 RET ROS1
SMAD4 SMARCB1
SMO SRC STK11 TERT TP53 TSC1 TSC2 VHL
ROS1 TMPRSS2
PDGFRA RET
KIT MYCN
MYC RET
Oligoastrocytoma (WHO grade II and III)
Ambiguous Morphology
“There are also many cells which appear to be transitions between gigantic oligodendroglia and astrocytes. It is impossible to classify them as belonging in either group”
60%
40% 20%
0%
1/7 0/21 0/30
6/123 0/15
0/55 0/494
Yan et al. (2009) New Engl J Med
8
TERT在不同癌种中的频率
Killela, Reitman, et al., PNAS, 2013
9
分子分型（IDH&TERT）与病理分型
Killela, Pirozzi, et al., Oncotarget, 2014
• 具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感，生存期较长。 • 在新诊断GBM患者中，MGMT启动子甲基化与TMZ治疗疗效相关。 • 在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中，MGMT启动子甲基化状态与IDH基因突变和1p/19q缺失的状态
呈正相关。
14
胶质瘤6项基本检测
IDH1/IDH2 突变 TERT 启动子区突变 1p19q 联合缺失 MGMT启动子甲基化 BRAF 突变
Consistency of diagnosis by different pathologists
6
组织学分型遭遇挑战
Astrocytoma (WHO grade II and III)
IDH, TP53, ATRX mutations Median Survival: Grade II: 60 mo Grade III: 36 mo Progress to GBM (Secondary GBM)
胶质瘤的分子分型与精准 医疗
精准医疗时代已经到来
• Stiefel（右）：女性，68岁，白种人。 o 2014年11月诊断为胶质母细胞瘤IV级。 o 手术后接受持续放化疗。 o 未进行基因检测，需接受心理治疗。
• Anselmo（左）：女性，59岁，白种人。 o 2013年10月诊断为胶质母细胞瘤。 o 手术切除75%肿瘤。术后接受放化疗不 耐受，1个月后停止。 o 术后样本立刻针对410个基因异常进行检 测，发现BRAF突变。进入Basket Trial， 口服威罗菲尼，持续1年，MRI显示肿瘤 缩小55%。
• MGMT可以使烷化剂作用下形成的06位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效地修复DNA损伤，同时自身不可逆 失活为烷基化MGMT。MGMT一个分子只能修复一个烷基加合物，因此，MGMT被称为“自杀”酶。
• MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为60％～80％，在混合性少突星形细胞瘤发生率 为60％～70％，在GBM发生率为20％～45％，在间变性星形细胞瘤中发生率为40％～50％，在 毛细胞型星形细胞瘤发生率为20％～30％“。
BRIP1 BTK BUB1B CALR CBL CCND1 CCNE1 CDC73 CDH1 CDK4 CDK6 CDKN1B CDKN2A CDKN2B CDKN2C CEBPA CHEK2 CIC CREBBP CSF1R CTNNB1 CYLD
DAXX DDB2 DDR2 DICER1 DNMT3A EGFR EP300 ERBB2 ERBB3 ERBB4 ERCC1 ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 ESR1 ETV1 ETV5 EWSR1 EXT1 EXT2 EZH2
3
基因检测在治疗方案的选择中越发重要
• 进行基因检测以确定 是否能够获益于特定 药物治疗
>70
>100
• 进行基因检测能够发 现是否有潜在治疗药 物
• 存在相同基因改变的 癌症患者患者可能从 同种药物治疗获益
>3000
4
脑肿瘤的治疗是一个巨大挑战
• 胶质瘤是最常见的恶性原发脑肿 瘤，预后不良
o 每年新发病例 > 14,000
18
与胶质瘤相关的其他biomarkers
19
CanSelectTM 88 Panel含有MMR基因和MSI指标
76基因的突变 分析
14个基因重排 13个基因的拷贝 数变化 5个微卫星不稳定性指标
ABL1 AKT1 ALK APC ATM BRAF BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDKN2A CDH1
IDH&TERT与1p19q
Primary Glioblastomas (n=51)
Oligodendrogliomas (n=45)
Astrocytomas (n=40)
Oligoastrocytomas (n=24)
12
Killela, Reitman, et al., PNAS, 2013
1p19q联合缺失&IDH突变与PCV化疗
ALK BCL2
ALK
ERBB2
BAT-25
CSF1R CTNNB1
DDR2 EGFR ERBB2 ERBB4 EZH2 FANCA FANCC FANCD2 FANCE
BCR
EGFR
FANCF FANCG FANCL FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3
FLT3 FOXL2 GNA11 GNAQ
• 尽管手术、放疗、化疗取得进步
o 高级别胶质瘤仍然致命
• 亟需新的治疗方法
o 寻找新的靶点
5
组织学分型仍属经验科学
100% 80% 60% 40% 20% 0%
75% 75%
64%
51%
46%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
71%
62%
57%
36%
40%
Consistency of diagnosis by the same pathologist 5-14 weeks apart
Cairncross, et al. JCO. 2014
13
MGMT甲基化
• O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(06一methylguanine—DNA methyhransferase，MGMT)定位于 10q26，编码一种修复O6-甲基鸟嘌呤的酶。在正常组织中，MGMT启动子一般都处在非甲基化状态。 CpG位点甲基化会导致染色质结构改变，从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。
PDGFRA
MONO-27
CanSelectTM 203基因名单(1/2)
195个基因的 突变分析
ABL1 ACVR1 AKT1 AKT2
ALK APC AR ARID1A ARID1B ASXL1 ATM ATRX AURKA AXIN2 BAP1 BCL2 BCR BLM BNPR1A BRAF BRCA1 BRCA2
• 病理显示为弥漫浸润性胶质瘤，胶质母细胞瘤IV 级。
• 术后放化疗24个月，MRI显示治疗期间疾病无进 展。治疗停止后4个月，原来残余病灶出现新的增 强 。考虑患者无症状、肿瘤的浸润性、及肿瘤位 置，未进行手术及活检。
16
Robinson et al. BMC Cancer 2014
案例1：儿童多形性胶质母细胞瘤-BRAF
NPM1 NRAS NTRK1 PALB2 PAX5 PBRM1 PDGFRA PHOX2B PIK3CA PIK3R1 PMS1 PMS2 POLD1 POLE POLH POT1 PRKAR1A PRSS1 PTCH1
PTEN PTPN11 RAD51C
RAF1 RB1 RECQL4 RET RNF43 ROS1 RUNX1 SBDS SDHAF2 SDHB SDHC SDHD SF3B1 SMAD2 SMAD3 SMAD4 SMARCB1 SMO SRC
ETV1
FTV4
EGFR FGFR1
ERBB3 FGFR3
BAT-26
NR-21
20
GNAS HNF1A HRAS IDH1 IDH2 JAK2 JAK3
KDR KIT KRAS MET
ETV6 EWSR1
FGFR2 MET
NR-24
MLH1 MPL MSH2 MSH6 MTOR NF1 NF2 NOTCH1 NPM1 NRAS NTRK1
10
分子分型（IDH&TERT）与预后
IDH 突变 + wk.baidu.com -
TERT 突变 + +
中位总生存期（月） 127.3 63.8 31.8 18.6
IDH 突变
+ -
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TERT 突变
+
中位总生存期 （月） 42.3 16.6 11.3
Killela, Pirozzi, et al., Oncotarget, 2014
• 分子检测显示BRAF V600E突变 • 威罗菲尼是针对V600E的BRAF抑制剂。患者口服威罗菲尼28天。 • 2个月后，MRI显示部分反应。 • 4个月后，MRI检测不到复发肿瘤。 • 6个月后，疗效持续。 • 副作用：皮疹
Robinson et al. BMC Cancer 2014
17
与胶质瘤相关的其他biomarkers
STAG2 STK11 SUFU TERT TET2 TGFBR2 TNFAIP3 TOP1 TP53 TSC1 TSC2 TSHR
VHL WAS WRN WT1 XPA XPC XRCC1
21
CanSelectTM 203基因名单(2/2)
69个基因的拷贝 数变化
ABL1 AKT1 AKT2 ALK
FANCA FANCB FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANCL FANCM FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
FH FLCN FLT3 FLT4 FOXL2 GATA1 GATA2
GNA11 GNAQ GNAS GPC3 H3F3A H3F3B HNF1A HRAS IDH1 IDH2 IGF1R IGF2R IKZF1 JAK1 JAK2 JAK3 KDR
TERT
其他 Marker
IDH
MGMT
1p19q
以IDH基因突变为核心的胶质瘤分子指标 15
案例：儿童多形性胶母细胞瘤-BRAF
• 男，12岁，白种人
• 病史：9岁连续一周出现渐进性左侧肢体无力。MRI 显示右额顶区球形不均匀强化的囊实混合型肿块 （7cm X 5cm X 5cm），扩展至内囊、丘脑、基底 节区。行立体定向右额顶开颅术，大部分肿瘤切除； 为保留患者神经机能，右内囊和丘脑最内侧结构未积 极切除。