第十二章全新药物设计

（2）对化合物集合中的每一个活性化合 物进行构象搜寻，以便得到低能构象。 由于分子的柔性越大（可旋转键越多，分 子的低能构象就越多），这会给化合物活 性构象的选择造成一定的困难。这是为什 么建立化合物集合时，尽量选择刚性较大 的化合物原因。
（3）用分子叠合方法选择高活性化合物 的活性构象。 分子叠合时用药效基团元素作为分子间原 子叠合时，以此建立化合物的三维药效基 团模型。
进行分子叠合的前提是，分子集合中的所 有化合物作用于同一受体的相同结合部位。 但是，有时分子集合中的分子可能会作用 于不同的受体结合位点，这时就要将分子 集合分成若干子集。 注意，用此方法建立三维药效基团模型， 分子集合中的分子对应的三维药效基团模 型可能不止一种。
（4）当一个三维药效基团模型建立后， 分子集合中无活性或低活性的化合物，即 被用来勘探空腔的结构性质，寻找出药物 小分子与受体结合时的受体排斥体积和受 体必须体积。
药效基团的组成随体系的不同而不同，例 如一个药效基团可以简单表示为由两个相 距1.0-1.2 nm的疏水基团组成，也可以复 杂到包含许多官能团以及它们的空间三维 结构排布。
所谓药效基团是指药物分子与受体结合 （或作用）时起重要作用的原子或基团， 如果再加上这些原子或基团的空间距离限 制就构成了药物的三维药效基团。
例如神经递质受体，它是膜结合蛋白质， 由于提纯和结晶都非常困难，所以到目前 为止，它们的三维结构还没有被测定。
三维结构未测定的情况下，只能根据 一系列化合物（通常为药物小分子）的结 构和性质以及它们与受体的结合实验参数 或其他活性数据，进行定量构效关系分析 和药效团模建，由此推测化合物与受体结 合的假想模型，在此基础上再进行新化合 物的设计、活性预测、合成和药理测试。 这种药物设计的模式被称为间接药物设计。
第十二章 药物设计的基本方法 ——药效基ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ方法
计算机辅助药物设计可以分为两类，一类 是直接药物设计（基于受体结构），一类 是间接药物设计（基于配体结构）。
如果靶标受体生物大分子的三维结构用X 衍射、多维核磁共振等实验方法测定，而 且在测定生物大分子的三维结构时有一抑 制剂或底物与酶共结晶，这样可测定配体酶复合物的三维结构，从而获得配体-受体 生物大分子的结合模型。这时可根据酶或 其他生物大分子活性部位的结构，设计新 的分子。运用分子图形学和计算化学的方 法，计算有机小分子与受体的结合自由能， 预测新设计分子的活性。
在受体生物大分子三维结构未知的情况下， 有了药物分子的三维药效基团，即可以比 较活性分子和无活性分子的构象和体积， 从而获得受体与药物结合的“空腔”结构 信息，从而可以进行必要的药物设计工作。
一个成功的三维药效基团模型，包含了药 物与受体结合时受体结合部位的一些结构 信息，可用来设计分子。如果设计的分子 符合三维药效基团模型的要求，那么所设 计的分子就可能有活性。 因此，以三维药效基团模型为基础的间接 药物设计方法，不但能优化先导化合物的 结构，而且能设计新的先导化合物。
间接药物设计的基本假设： 所有被研究的具有同类活性的一系列化合 物，都作用于同一受体的相同作用部位， 并且作用方式相同，化合物的形状及理化 性质与受体结合部位（活性部位）的结构 匹配。
药效基团
从广义上说，一个药效基团或药效基团模 型是与一个化合物的一定生物活性有关的 图象集合，这一图象集合由表征分子生物 活性的结构特征、化学特性和物理属性组 成。
12.6.1构建三维药效基团的步骤
三维药效基团模型构建有时也称作药效团 映射。 意思是由一系列化合物的活性数据和结构 特征，推测化合物与受体结合的重要原子 或基团，以及它们的空间排列结构。
步骤
（1）选择一系列与受体亲和性较高的化合物组 成一个分子集合，从这些分子中选出药效基团元 素。 对于分子集合中的所有分子，药效基团元素的数 目必须相同，但生物等排体可被当作相同的药效 基团元素。 所选择分子的可旋转键尽量少，即所选分子的刚 性要大，化合物的活性数据质量要高，最好是同 位素标记配体方法测定的配体与受体结合常数， 所测定的生物活性数据来自同一实验的同一批数 据。
12.2 药效基团的概念及用途
药物化学家在进行化合物结构改造时，发 现改变化合物的某些基团或原子，对化合 物与靶标分子的结合能力或其生物活性会 产生很大的影响，即急剧上升或降低，但 有些基团的改造，对化合物与受体的结合 能力或生物活性影响不大。
对于同一种受体，一系列化合物所共有的 原子或基团，这些原子或基团对分子与受 体的结合起重要的作用，则称这些原子或 基团为药效基团元素；药效基团元素的集 合就叫做药效基团；药效基团及药效基团 元素在空间的分布构成三维药效基团。
受体排斥体积：受体与小分子结合时的空 穴，即配体占领体积，排斥的是受体 受体必须体积：受体中配体不能占领的部 分。
12.6.2 药效基团元素的选择
药效基团元素通常由分子集合中化合物的 实验数据来确定，对化合物活性起重要作 用的基团通常被选作药效基团元素。
例如，一系列高活性的化合物中均含有苯 羰基，如果类似物中不含此羰基，活性则 急剧下降，这样就可以选择此羰基为一药 效基团元素。
运用分子对接方法搜寻小分子数据库，或 用全新药物设计，根据酶活性部位的结构， 设计结构新颖的化合物。然后合成这些新 设计的化合物，并进行生物测试，以发现 高活性的化合物。 以上这些药物设计方法叫做直接药物设计， 即基于受体生物大分子结构的药物设计。
随着分子生物学和结构生物学方法和技术 的发展，许多生物大分子的三维结构被测 定，其中相当数量的生物大分子具有特定 的生理和药理作用，可以用作药物设计的 靶标分子。 然而许多对发展新药有用的受体生物大分 子，其三维结构尚未被测定。