细菌耐药机制(课堂PPT)
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《细菌耐药性机制》PPT课件
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• 由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌 药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄 色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞 菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、 大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重 耐药。
医的形成
• 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机 腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋 白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。
菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的 结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导 致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿 假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道晕粗亚胺 培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特
异性耐药。
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• 4、影响主动流出系统：
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• 如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机 制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的 原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的 靶蛋白结合，产生高度耐药。
• 如肠球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰 胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉 素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。
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• 3、改变细菌外膜通透性：
• 很多光谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要 是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐
药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin） 性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。
正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非 特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细
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• 6、交叉耐药性：
《细菌耐药机制》课件
《细菌耐药机制》 ppt课件
目录
CONTENTS
• 细菌耐药性的概述 • 细菌耐药性的产生机制 • 细菌耐药性的传播途径 • 细菌耐药性的防控措施 • 结论与展望
01 细菌耐药性的概述
细菌耐药性的定义
细菌耐药性是指细菌对某种抗菌药物 产生耐受性，使得该抗菌药物无法有 效抑制或杀死细菌。
细菌耐药性是由于基因突变或获得外 源基因所导致，是细菌为适应环境变 化而产生的一种生存机制。
耐药机制的复杂性
细菌耐药机制非常复杂，涉及多 个基因和蛋白的相互作用，目前 的研究尚未完全揭示其奥秘。
数据整合与分析的
挑战
大量的细菌耐药数据需要有效的 整合与分析方法，以挖掘更深层 次的规律和机制。
未来研究的方向和重点
发展新型研究技术
未来需要发展更高效、更精准的研究方法和技术 ，以深入探究细菌耐药机制。
01
指耐药细菌通过繁殖将耐药性传递给后代，主要发生在菌株或
菌种之间。
耐药基因的遗传
02
耐药基因可以存在于细菌的染色体上，通过遗传物质传递给后
代，使后代获得耐药性。
耐药细菌的进化
03
在长期抗生素选择压力下，细菌发生基因突变和进化，产生更
强的耐药性。
细菌耐药性的水平传播
01
02
03
水平传播
指耐药细菌通过直接接触 或间接接触在不同菌株或 菌种之间传递耐药性。
细菌耐药性的分类
天然耐药性
某些细菌天生对某些抗菌药物具有抵 抗力，不受抗菌药物影响。
获得性耐药性
细菌在接触抗菌药物后，通过基因突 变或获得外源基因而获得对药物的耐 受性。
细菌耐药性的发展历程
20世纪50年代
青霉素等抗菌药物的发现和应用，有效控制 了细菌感染。
目录
CONTENTS
• 细菌耐药性的概述 • 细菌耐药性的产生机制 • 细菌耐药性的传播途径 • 细菌耐药性的防控措施 • 结论与展望
01 细菌耐药性的概述
细菌耐药性的定义
细菌耐药性是指细菌对某种抗菌药物 产生耐受性，使得该抗菌药物无法有 效抑制或杀死细菌。
细菌耐药性是由于基因突变或获得外 源基因所导致，是细菌为适应环境变 化而产生的一种生存机制。
耐药机制的复杂性
细菌耐药机制非常复杂，涉及多 个基因和蛋白的相互作用，目前 的研究尚未完全揭示其奥秘。
数据整合与分析的
挑战
大量的细菌耐药数据需要有效的 整合与分析方法，以挖掘更深层 次的规律和机制。
未来研究的方向和重点
发展新型研究技术
未来需要发展更高效、更精准的研究方法和技术 ，以深入探究细菌耐药机制。
01
指耐药细菌通过繁殖将耐药性传递给后代，主要发生在菌株或
菌种之间。
耐药基因的遗传
02
耐药基因可以存在于细菌的染色体上，通过遗传物质传递给后
代，使后代获得耐药性。
耐药细菌的进化
03
在长期抗生素选择压力下，细菌发生基因突变和进化，产生更
强的耐药性。
细菌耐药性的水平传播
01
02
03
水平传播
指耐药细菌通过直接接触 或间接接触在不同菌株或 菌种之间传递耐药性。
细菌耐药性的分类
天然耐药性
某些细菌天生对某些抗菌药物具有抵 抗力，不受抗菌药物影响。
获得性耐药性
细菌在接触抗菌药物后，通过基因突 变或获得外源基因而获得对药物的耐 受性。
细菌耐药性的发展历程
20世纪50年代
青霉素等抗菌药物的发现和应用，有效控制 了细菌感染。
细菌耐药机制.ppt
AAC2006; 50:3457-59
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
青霉素G 苯唑西林 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林 阿莫西林/克拉维酸 头孢唑林 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯 头孢曲松 头孢他啶 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢哌酮/舒巴坦 头孢妥仑 头孢吡肟 亚安培南 美洛培南
红霉素 庆大霉素 环丙沙星 氧氟沙星 司巴沙星 左氧沙星 莫西沙星 加替沙星 万古霉素 去甲万古 替考拉宁
合计69%(2004-2005)
抗菌药物分类
β-内酰胺类 ❖ 青霉素类：青霉素G、甲氧西林、氨苄
西林、 哌拉西林… ❖ 头孢类：一、二、三、四代… ❖ 其它β-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、
单环、酶抑制剂、氧头孢 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈
替米星…
抗菌药物分类
大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉 霉素、罗红霉素… 氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫 西沙星、加替沙星… 糖肽类：万古霉素、替考拉宁… 四环素类：米诺环素、替加环素…
产生灭活酶
抗生素 β-内酰胺类 氨基糖苷类
氯霉素 夫西地酸 大环内酯类 林可霉素类
灭活酶 β-内酰胺酶 氨基糖苷灭活酶 乙酰化酶 腺苷化酶 核苷化酶 磷酸化酶 氯霉素乙酰转移酶 I型氯霉素乙酰转移酶 酯酶I、酯酶II 核苷酸转移酶
β-内酰胺酶发展
第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导 致产生质粒介导青霉素酶，致使耐青霉 素金黄色葡萄球菌大量增加。
Pcase V Pcase I CXase
没包括 Pcase IV Pcase II, PCaseIII
C
头孢菌素类
－ － Amp C酶(从阴性菌中
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提供一些建议和方法来减缓和预防细菌耐 药问题的发展。
靶点的变异
1 靶点的定义
解释细菌中的靶点是指药物作用的特定分子。
2 靶点变异的原理
探究细菌如何通过基因突变改变靶点属性以抵抗药物的机制。
3 靶点变异的影响
说明靶点变异对药物疗效的影响和治疗选择的挑战。
治疗药物的降解
青霉素酶的介绍
详细讲解青霉素酶是如何降解青霉素类药物的耐药机制。
β-内酰胺酶的介绍
美唑烷抗性基因
1 抗性基因的来源
详细讲解美唑烷抗性基因的来源和起源。
2 抗性基因的特点
探究美唑烷抗性基因的特性和传播方式。
3 抗性基因的作用
解释抗性基因如何帮助细菌克服美唑烷类药物的治疗效果。
结论
1 细菌耐药机制的重要性
2 减缓与预防细菌耐药的措施
总结细菌耐药机制在传染病治疗中的重要 性和影响。
细菌耐药机制的常见类型
1 靶点的变异
2 治疗药物的降解
详细介绍细菌通过改变药物的靶点来抵抗 治疗的机制。
解释细菌产生特定酶类来降解治疗药物的 耐药机制。
3 整体外激素排出
ห้องสมุดไป่ตู้
4 美唑烷抗性基因
讨论细菌通过排泄外泌体来避免药物进入 细胞的耐药机制。
探讨细菌通过特定抗性基因来抵抗美唑烷 类抗生素的耐药机制。
探讨β-内酰胺酶如何使β-内酰胺类抗生素失效。
供体的信息
解释供体在药物降解中的重要作用以及耐药机制产生的原因。
整体外激素排出
1 外泌体的特点
介绍外泌体在细菌中的结构和功能特点。
2 细菌外泌体的分类
探讨不同类型的细菌如何利用外泌体进行外泄。
3 渗透耐药
解释如何通过外激素排出机制来抵御药物的治疗作用。
细菌耐药 PPT课件
（2）AmpC酶表型筛选试验：根据AmpC酶对大部分头孢菌 素、尤其是三代头孢菌素耐药的特性，对产AmpC酶的菌 株进行表型筛选。选用亚胺培南（IP）、头孢吡肟 （FEP）、头孢他啶/克拉维酸（CAZ/Cla）、头孢噻肟 （CTX）和头孢噻肟/克拉维酸（CTX/Cla）5种抗菌药物纸 片，按NCCLS的K-B法进行操作。判断方法：（1）IP、 FEP敏感，而CTX、CAZ/Cla和CTX/Cla耐药；（2）IP、 FEP敏感，而在CTX、CAZ/Cla和CTX/Cla的抑菌环内存在 散在的菌落；（3）IP敏感，而FEP、CAZ/Cla和CTX/Cla耐 药。以上三种结果提示，待检菌株产AmpC酶。最后一种 表型提示，待检菌株产AmpC酶的同时，产生其他β-内酰 胺酶，如产ESBLs。此方法操作简便、快速省时，较三维 实验简单得多，可作为产AmpC酶菌株的筛选试验。
（3）双纸片协同法：根据ESBLs可水解三代头孢，有可被克 拉维酸抑制的原理，将阿莫西林/克拉维酸抑制纸片置于 头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松和氨曲南中间，使两纸片 中心间距为20～30mm，如果在阿莫西林/克拉维酸与任何 一种纸片间出现协同抑菌现象,视为产ESBLs株。此法操作 简便，特异性、灵敏度菌较好，可作为检测大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌产ESBLs的常规方法。
• （3）氯唑西林（CLO）双抑制剂扩散协同实验：根据氟
氯西林（CLO）可抑制AmpC酶的特性进行检测，按 NCCLS的K-B法操作，在M-H平板上均匀涂布待检菌株， 中央贴一空白纸片，并在其周围20～25mm处贴上头孢他 啶（CAZ）、头孢曲松（CRO）、头孢哌酮（CFP）、氨 曲南（ATM）和头孢噻肟（CTX）纸片，再在空白纸片上 滴加10mg/mlCLO20ul,35。C孵育18～24h,观察纸片之间 的抑菌环情况，CLO与任何一种头孢菌素协同为阳性，提 示产AmpC酶。因CLO在琼脂中的扩散能力较差，故将FCC
细菌耐药性ppt课件
加强消毒与隔离
严格执行消毒隔离制度，切断传播途径，防止耐药菌在院内传播。
提高公众认知度
加强宣传教育
通过媒体、宣传册等多种形式，向公众普及细菌耐药性的危害和防 控知识。
倡导合理用药
呼吁公众在医生指导下合理使用抗生素，避免自行购药和滥用药物。
提高公众卫生意识
引导公众养成良好的卫生习惯，如勤洗手、保持环境清洁等，减少感 染风险。
02 细菌耐药性现状
全球范围内细菌耐药性情况
细菌耐药性全球蔓延
耐药机制复杂
全球范围内，细菌耐药性问题日益严 重，多种常见病原菌对常用抗菌药物 产生耐药性。
细菌通过多种机制产生耐药性，如产 生灭活酶、改变药物作用靶位、减少 药物摄入或增加药物排出等。
耐药菌种类增多
随着抗菌药物广泛使用，耐药菌种类 不断增多，部分细菌甚至对多种药物 产生耐药性。
基因水平转移
细菌之间通过质粒等遗传物质交换耐药基因。
适应性进化
细菌在抗生素压力下发生适应性进化，产生耐药 性。
医疗环境感染
医院感染
医院内患者、医护人员和医疗器械携带的耐药细菌造成交叉感染。
医疗器械污染
医疗器械清洗消毒不彻底，残留耐药细菌。
医疗废水排放
医院废水处理不当，导致耐药细菌传播到环境中。
04 细菌耐药性检测方法
国际合作与交流加强
国际组织与合作
介绍世界卫生组织等国际组织在推动细菌耐药性国际合作 方面的作用，以及各国之间的合作机制和项目。
信息共享与平台建设
概述在细菌耐药性领域的信息共享平台建设情况，包括数 据库建设、信息交流机制等方面。
技术转让与援助
探讨发达国家向发展中国家提供技术转让和援助的重要性， 以及如何提高发展中国家的细菌耐药性防控能力。
严格执行消毒隔离制度，切断传播途径，防止耐药菌在院内传播。
提高公众认知度
加强宣传教育
通过媒体、宣传册等多种形式，向公众普及细菌耐药性的危害和防 控知识。
倡导合理用药
呼吁公众在医生指导下合理使用抗生素，避免自行购药和滥用药物。
提高公众卫生意识
引导公众养成良好的卫生习惯，如勤洗手、保持环境清洁等，减少感 染风险。
02 细菌耐药性现状
全球范围内细菌耐药性情况
细菌耐药性全球蔓延
耐药机制复杂
全球范围内，细菌耐药性问题日益严 重，多种常见病原菌对常用抗菌药物 产生耐药性。
细菌通过多种机制产生耐药性，如产 生灭活酶、改变药物作用靶位、减少 药物摄入或增加药物排出等。
耐药菌种类增多
随着抗菌药物广泛使用，耐药菌种类 不断增多，部分细菌甚至对多种药物 产生耐药性。
基因水平转移
细菌之间通过质粒等遗传物质交换耐药基因。
适应性进化
细菌在抗生素压力下发生适应性进化，产生耐药 性。
医疗环境感染
医院感染
医院内患者、医护人员和医疗器械携带的耐药细菌造成交叉感染。
医疗器械污染
医疗器械清洗消毒不彻底，残留耐药细菌。
医疗废水排放
医院废水处理不当，导致耐药细菌传播到环境中。
04 细菌耐药性检测方法
国际合作与交流加强
国际组织与合作
介绍世界卫生组织等国际组织在推动细菌耐药性国际合作 方面的作用，以及各国之间的合作机制和项目。
信息共享与平台建设
概述在细菌耐药性领域的信息共享平台建设情况，包括数 据库建设、信息交流机制等方面。
技术转让与援助
探讨发达国家向发展中国家提供技术转让和援助的重要性， 以及如何提高发展中国家的细菌耐药性防控能力。
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细菌耐药机制
1
细菌分类
G＋ 葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡… 链球菌：肺炎链、化脓链… 肠球菌：粪肠球菌、屎肠球菌… G－ 肠杆菌科：大肠、克雷伯、肠杆菌属、
枸橼酸、沙雷… 非发酵菌：绿脓、不动、嗜麦芽、产碱…
2
所占比例
年度 98-99 00-01 02-03
G＋比例 28.8% 33.5% 38.2%
1988年，Huovinen再补充，
D
21
β-内酰胺酶热点
近年来，与细菌耐药发展和新抗生素开 发密切相关的β－内酰胺酶有4类： ①ESBLs； ②对酶抑制剂敏感性下降的β－内酰胺酶； ③质粒介导AmpC酶； ④水解碳青霉烯类的β－内酰胺酶。
22
四类酶的初步区别
广谱、超广谱酶 耐抑制剂广谱酶 AmpC酶 金属酶
腺苷化酶
核苷化酶
磷酸化酶
氯霉素
氯霉素乙酰转移酶
夫西地酸
I型氯霉素乙酰转移酶
大环内酯类
酯酶I、酯酶II
林可霉素类
核苷酸转移酶
15
β-内酰胺酶发展
第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导 致产生质粒介导青霉素酶，致使耐青霉 素金黄色葡萄球菌大量增加。 第二阶段是随着广谱青霉素的使用，在 肠杆菌科及其它一些革兰阴性菌中，出 现能够水解这类抗生素的质粒介导广谱 酶，如：TEM-1、SHV-1等。
39
主动流出机制
已报道的具有主动流出机制的致病菌： 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡 萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌 等。 已报道的能被泵出菌体外引起耐药的抗 菌药物：四环素类、氟喹诺酮类、大环 内酯类、氯霉素、 β-内酰胺类。
40
常见耐药菌的治 疗选择
41
MRSA
首选：万古霉素
替代：替考拉宁、TMP/SMZ、
G－比例 71.2% 66.5% 61.8%
3
G＋菌株分布
占革兰阳性菌比例 9% 1%
25% 65%
葡萄球菌属 肠球菌属 链球菌属 其它革兰阳性菌
4
社区获得性呼吸道感染
的常见病原体
肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 军团菌 肺炎衣原体 肺炎支原体 病毒 金葡菌 革兰阴性杆菌
铜绿假单胞菌 鲍氏不动杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 粪肠球菌
CLAV ＋＋
― － ―
CLOX ― ― ＋＋ ―
EDTA ― ―
― ＋＋
23
AmpC
属BJM分类中的1组，Ambler分子类别中的 class C 广泛播散于肠杆菌科细菌，非发酵菌中也有发 现。 比ESBLs的底物谱更广。除对第一、二、三代 头孢菌素、单环类耐药外，对头霉素类和常用 酶抑制剂也具有强的活性。 对第四代头孢菌素和碳青霉烯类敏感，而且可 被低浓度的邻氯西林抑制。
β-内酰胺酶分类
1989年， Bush 1995年， Bush-Jacoby-Medeiros 修订补充，沿用至今。
19
Bush, Jacoby & Medeiros -内酰胺酶分类表（1995）
B J M
1989 年
Buch 分组
Richmon
d-Sykes 分类
MitsuhashiInoue型
28
MRSA
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, MRSA 多了一个PBP2a 由mecA基因编码产生
29
MRSA、ORSA检出率
100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0
27.6 28.6
30.0 20.0 10.0 0.0
TRC-1
A
青霉素类，羧苄西 + －
林
PSE-1，PSE-3， PSE-4
D
青霉素类，邻氯西 －
OXA-1至OXA-11，
林
PSE-2
2
2e
e
2f
没包
括
3
3
4
4
Ic 没包括 没包括 没包括
CXase 没包括 没包括 没包括
A
头孢菌素类
+－
可诱导头孢菌素酶
(从普通变形杆菌分离)
A
青霉素类、头孢菌 + － NMC-A(从阴沟肠杆菌
1998-1999
37.4 40.3
2000-2001
MRSA ORSA
41.0 41.6
2002-2003 30
MRSE、ORSE检出率
100.0
MRSE
90.0
ORSE
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
15.7 15.7
10.0
0.0
1998-1999
84.1 33.8
2000-2001
5
G－菌株分布
占革兰阴性菌比例
18.4% 9.2%
23.0%
13.7%
14.2%
21.5%
克雷伯菌属 大肠 不动杆菌属 绿脓 肠杆菌属 其它
6
抗菌药物分类
β-内酰胺类 ❖ 青霉素类：青霉素G、甲氧西林、氨苄
西林、 哌拉西林… ❖ 头孢类：一、二、三、四代… ❖ 其它β-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、
以其功能为基础的分类
1968年，Sawai，
可诱导的头孢菌素酶
广谱β－内酰胺酶
1973年，Richmond和Sykes，
class I~V
1976年，Sykes和Matthew，
A、B两大类
1981年，Mitsuhashi和Inoue，
头孢菌素酶Csase
青霉素酶Pcase
头孢呋辛水解酶Cxase
18
82.1
29.1
2002-2003
31
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
青霉素G 苯唑西林 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林 莫西林/克拉维酸 头孢唑林 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯 头孢曲松 头孢他啶 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢哌酮/舒巴坦 头孢妥仑 头孢吡肟 亚安培南 美洛培南
红霉素 庆大霉素 环丙沙星 氧氟沙星 司巴沙星 左氧沙星 莫西沙星 加替沙星 万古霉素 去甲万古
单环、酶抑制剂、氧头孢 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈
替米星…
7
抗菌药物分类
大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉 霉素、罗红霉素… 氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫 西沙星、加替沙星… 多肽类：万古霉素、替考拉宁… 四环素类：米诺环素、替加环素… 氯霉素类：氯霉素 林可霉素和克林霉素
8
微生物间的抗生现象
抗生物质：微生物生长末期产生 的次级代谢产物。抑制自身蛋白、 酶，降低代谢，节能；杀灭对手。 抗生现象：为了不被其它微生物 产生的抗生物质侵入与杀灭，不 断加强自身耐受与抵御能力。
9
细菌耐药性的产生
抗菌药物激发细菌抗生能力，耐药。 耐药使得人类千方百计造出能杀灭 各种耐药菌的新抗生素。 道高一尺，魔高一丈。 出现对多种抗生素耐药的多重耐药 菌。
MSSA
MRSA
32
33
34
外膜屏障
阴性菌：外膜；阳性菌：细胞壁 外膜：糖肽＋脂多糖 外膜屏障与外膜porin蛋白有关 porin蛋白组成传送膜通道 改变porin蛋白组成或数量来改变其 通透性
35
外膜屏障
例：绿脓对氨苄西林固有耐药 诱导出外膜屏障功能缺损变异株，
对氨苄西林、羧苄西林的MIC值由>256, 64mg/L降到0.031mg/L。 例：大肠杆菌K12
37
主动流出机制
底物非常广泛，且一种细菌中可存在多 种不同的主动流出系统 是细菌形成多重耐药的主要原因。
38
主动流出机制研究方法
传统：进行完整的细胞物质运动力学分 析。以同位素或荧光标记转运底 物。易受干扰。
Rosen和Mcclee法：
反翻膜泡（Inverted membrane vesicles）。 用法国压力器（French press）破坏细胞，离 心收集膜沉淀，制成膜泡。使完整细胞的内面 转为膜泡外面，主动外排变为主动摄取。
13
细菌耐药机制
产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。 改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生 素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏 感，但仍能发挥其正常功能。 降低抗生素在菌体内的集聚。
改变外膜通透性，减少抗生素进入 增加外流
14
产生灭活酶
抗生素
灭活酶
β-内酰胺类
β-内酰胺酶
氨基糖苷类
氨基糖苷灭活酶
乙酰化酶
是头孢菌素和耐酶青霉素） 低浓度的氨基糖苷类抗生素 克林霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑
43
VRE
获得性耐药：高浓度的－内酰胺类抗生素 高浓度的氨基糖苷类抗生素 糖肽类 四环素 红霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 利福平 氯霉素 夫西地酸 呋喃妥英
44
VRE
❖ 肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制： 产生了与－内酰胺类亲和力低的PBP5
❖ 肠球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制： 中度耐药（MIC在62~500mg/L之间）， 原因是通透性低； 高度耐药（MIC2000mg/L），原因之 一是产生氨基糖苷类灭活酶 。
45
VRE
❖肠球菌对糖肽类抗生素的耐药机制： 合成了一种新的肽聚糖前体D-
丙氨酰-D-乳酸羧肽，替代了正常的 D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽，而新的羧 肽对糖肽类亲和力大大下降 （靶位 改变）
24
25
26
改变靶位蛋白
改变靶位蛋白与抗生素亲和力 增加靶位蛋白数量 产生敏感菌所没有的新蛋白
1
细菌分类
G＋ 葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡… 链球菌：肺炎链、化脓链… 肠球菌：粪肠球菌、屎肠球菌… G－ 肠杆菌科：大肠、克雷伯、肠杆菌属、
枸橼酸、沙雷… 非发酵菌：绿脓、不动、嗜麦芽、产碱…
2
所占比例
年度 98-99 00-01 02-03
G＋比例 28.8% 33.5% 38.2%
1988年，Huovinen再补充，
D
21
β-内酰胺酶热点
近年来，与细菌耐药发展和新抗生素开 发密切相关的β－内酰胺酶有4类： ①ESBLs； ②对酶抑制剂敏感性下降的β－内酰胺酶； ③质粒介导AmpC酶； ④水解碳青霉烯类的β－内酰胺酶。
22
四类酶的初步区别
广谱、超广谱酶 耐抑制剂广谱酶 AmpC酶 金属酶
腺苷化酶
核苷化酶
磷酸化酶
氯霉素
氯霉素乙酰转移酶
夫西地酸
I型氯霉素乙酰转移酶
大环内酯类
酯酶I、酯酶II
林可霉素类
核苷酸转移酶
15
β-内酰胺酶发展
第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导 致产生质粒介导青霉素酶，致使耐青霉 素金黄色葡萄球菌大量增加。 第二阶段是随着广谱青霉素的使用，在 肠杆菌科及其它一些革兰阴性菌中，出 现能够水解这类抗生素的质粒介导广谱 酶，如：TEM-1、SHV-1等。
39
主动流出机制
已报道的具有主动流出机制的致病菌： 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡 萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌 等。 已报道的能被泵出菌体外引起耐药的抗 菌药物：四环素类、氟喹诺酮类、大环 内酯类、氯霉素、 β-内酰胺类。
40
常见耐药菌的治 疗选择
41
MRSA
首选：万古霉素
替代：替考拉宁、TMP/SMZ、
G－比例 71.2% 66.5% 61.8%
3
G＋菌株分布
占革兰阳性菌比例 9% 1%
25% 65%
葡萄球菌属 肠球菌属 链球菌属 其它革兰阳性菌
4
社区获得性呼吸道感染
的常见病原体
肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 军团菌 肺炎衣原体 肺炎支原体 病毒 金葡菌 革兰阴性杆菌
铜绿假单胞菌 鲍氏不动杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 粪肠球菌
CLAV ＋＋
― － ―
CLOX ― ― ＋＋ ―
EDTA ― ―
― ＋＋
23
AmpC
属BJM分类中的1组，Ambler分子类别中的 class C 广泛播散于肠杆菌科细菌，非发酵菌中也有发 现。 比ESBLs的底物谱更广。除对第一、二、三代 头孢菌素、单环类耐药外，对头霉素类和常用 酶抑制剂也具有强的活性。 对第四代头孢菌素和碳青霉烯类敏感，而且可 被低浓度的邻氯西林抑制。
β-内酰胺酶分类
1989年， Bush 1995年， Bush-Jacoby-Medeiros 修订补充，沿用至今。
19
Bush, Jacoby & Medeiros -内酰胺酶分类表（1995）
B J M
1989 年
Buch 分组
Richmon
d-Sykes 分类
MitsuhashiInoue型
28
MRSA
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, MRSA 多了一个PBP2a 由mecA基因编码产生
29
MRSA、ORSA检出率
100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0
27.6 28.6
30.0 20.0 10.0 0.0
TRC-1
A
青霉素类，羧苄西 + －
林
PSE-1，PSE-3， PSE-4
D
青霉素类，邻氯西 －
OXA-1至OXA-11，
林
PSE-2
2
2e
e
2f
没包
括
3
3
4
4
Ic 没包括 没包括 没包括
CXase 没包括 没包括 没包括
A
头孢菌素类
+－
可诱导头孢菌素酶
(从普通变形杆菌分离)
A
青霉素类、头孢菌 + － NMC-A(从阴沟肠杆菌
1998-1999
37.4 40.3
2000-2001
MRSA ORSA
41.0 41.6
2002-2003 30
MRSE、ORSE检出率
100.0
MRSE
90.0
ORSE
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
15.7 15.7
10.0
0.0
1998-1999
84.1 33.8
2000-2001
5
G－菌株分布
占革兰阴性菌比例
18.4% 9.2%
23.0%
13.7%
14.2%
21.5%
克雷伯菌属 大肠 不动杆菌属 绿脓 肠杆菌属 其它
6
抗菌药物分类
β-内酰胺类 ❖ 青霉素类：青霉素G、甲氧西林、氨苄
西林、 哌拉西林… ❖ 头孢类：一、二、三、四代… ❖ 其它β-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、
以其功能为基础的分类
1968年，Sawai，
可诱导的头孢菌素酶
广谱β－内酰胺酶
1973年，Richmond和Sykes，
class I~V
1976年，Sykes和Matthew，
A、B两大类
1981年，Mitsuhashi和Inoue，
头孢菌素酶Csase
青霉素酶Pcase
头孢呋辛水解酶Cxase
18
82.1
29.1
2002-2003
31
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
青霉素G 苯唑西林 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林 莫西林/克拉维酸 头孢唑林 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯 头孢曲松 头孢他啶 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢哌酮/舒巴坦 头孢妥仑 头孢吡肟 亚安培南 美洛培南
红霉素 庆大霉素 环丙沙星 氧氟沙星 司巴沙星 左氧沙星 莫西沙星 加替沙星 万古霉素 去甲万古
单环、酶抑制剂、氧头孢 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈
替米星…
7
抗菌药物分类
大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉 霉素、罗红霉素… 氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫 西沙星、加替沙星… 多肽类：万古霉素、替考拉宁… 四环素类：米诺环素、替加环素… 氯霉素类：氯霉素 林可霉素和克林霉素
8
微生物间的抗生现象
抗生物质：微生物生长末期产生 的次级代谢产物。抑制自身蛋白、 酶，降低代谢，节能；杀灭对手。 抗生现象：为了不被其它微生物 产生的抗生物质侵入与杀灭，不 断加强自身耐受与抵御能力。
9
细菌耐药性的产生
抗菌药物激发细菌抗生能力，耐药。 耐药使得人类千方百计造出能杀灭 各种耐药菌的新抗生素。 道高一尺，魔高一丈。 出现对多种抗生素耐药的多重耐药 菌。
MSSA
MRSA
32
33
34
外膜屏障
阴性菌：外膜；阳性菌：细胞壁 外膜：糖肽＋脂多糖 外膜屏障与外膜porin蛋白有关 porin蛋白组成传送膜通道 改变porin蛋白组成或数量来改变其 通透性
35
外膜屏障
例：绿脓对氨苄西林固有耐药 诱导出外膜屏障功能缺损变异株，
对氨苄西林、羧苄西林的MIC值由>256, 64mg/L降到0.031mg/L。 例：大肠杆菌K12
37
主动流出机制
底物非常广泛，且一种细菌中可存在多 种不同的主动流出系统 是细菌形成多重耐药的主要原因。
38
主动流出机制研究方法
传统：进行完整的细胞物质运动力学分 析。以同位素或荧光标记转运底 物。易受干扰。
Rosen和Mcclee法：
反翻膜泡（Inverted membrane vesicles）。 用法国压力器（French press）破坏细胞，离 心收集膜沉淀，制成膜泡。使完整细胞的内面 转为膜泡外面，主动外排变为主动摄取。
13
细菌耐药机制
产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。 改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生 素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏 感，但仍能发挥其正常功能。 降低抗生素在菌体内的集聚。
改变外膜通透性，减少抗生素进入 增加外流
14
产生灭活酶
抗生素
灭活酶
β-内酰胺类
β-内酰胺酶
氨基糖苷类
氨基糖苷灭活酶
乙酰化酶
是头孢菌素和耐酶青霉素） 低浓度的氨基糖苷类抗生素 克林霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑
43
VRE
获得性耐药：高浓度的－内酰胺类抗生素 高浓度的氨基糖苷类抗生素 糖肽类 四环素 红霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 利福平 氯霉素 夫西地酸 呋喃妥英
44
VRE
❖ 肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制： 产生了与－内酰胺类亲和力低的PBP5
❖ 肠球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制： 中度耐药（MIC在62~500mg/L之间）， 原因是通透性低； 高度耐药（MIC2000mg/L），原因之 一是产生氨基糖苷类灭活酶 。
45
VRE
❖肠球菌对糖肽类抗生素的耐药机制： 合成了一种新的肽聚糖前体D-
丙氨酰-D-乳酸羧肽，替代了正常的 D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽，而新的羧 肽对糖肽类亲和力大大下降 （靶位 改变）
24
25
26
改变靶位蛋白
改变靶位蛋白与抗生素亲和力 增加靶位蛋白数量 产生敏感菌所没有的新蛋白