抗凝药物

抗凝药物的临床应用

一、普通肝素和低分子量肝素

（一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防

静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。

抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。

1．普通外科和妇产科手术

对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。

2．大的选择性矫形外科手术

对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。

在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。

有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。

3．髋骨折

与选择性全髋或全膝置换病人比较，髋骨折病人VTE和致死性PE的风险更高。肝素（UFH 或LMWH）能降低无症状VTE的风险，但预防有症状VTE和降低死亡率的作用还没有足够的证据。一些研究显示阿司匹林能减少VTE的危险，但是对死亡率没有影响。有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH更有效。更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状VTE均有好处。ACCP第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用LMWH，不主张使用阿司匹林，因为效果比较差。

4．大的创伤

目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的VTE或致死性PE的危险。有一项荟萃分析显示使用肝素没有益处。有一篇比较LMWH和UFH的研究发现，LMWH可减少创伤病人无症状VTE的危险。

下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性PE还不确定。

5．神经外科手术

因为在神经外科，与手术有关的出血后果特别严重，肝素的抗栓作用还没有很好地确定。虽然UFH或LMWH能减少VTE的危险，但大出血的危险也很明显，因此可能应首先选用机械性的预防措施。哪一种预防措施最合适，要考虑出血的风险，而后者与手术是颅内或颅外、硬膜内或硬膜外有关系。

6．内科病人

许多VTE发生于非外科手术的病人。荟萃分析显示肝素能显著减少有症状VTE的危险，没有证据证明LMWH优于UFH。由于LMWH引起出血并发症的危险较低，也较少发生肝素诱导的血小板减少症/血栓形成（HITT），所以支持使用LMWH。但需要有效的血栓危险评估工具来确定哪一类的内科病人应常规应用LMWH预防血栓。

7．癌症病人

肝素临床试验的回顾性荟萃分析显示癌症病人用LMWH治疗VTE有生存优势。有一些小的前瞻性研究将癌症无VTE的病人随机分为LMWH组或安慰剂组，两组均加化疗，发现LMWH组有生存优势，其机制还不清楚，远期益处还有待证明。需要进一步研究证实LMWH用于癌症病人的好处，并解决诸如病例选择、LMWH的剂量和疗程等问题。除了做临床试验，目前不推荐将肝素作为抗肿瘤药物用于癌症病人。不过有许多住院的癌症病人属于高VTE危险组，应考虑用LMWH做血栓预防。

（二）静脉血栓栓塞的治疗

1．肢体深静脉血栓形成和肺栓塞

有研究显示在有症状的PE病人，肝素能降低致死性VTE复发的风险。肝素也能降低非致死性VTE复发。在治疗亚巨大PE和DVT方面，LMWH的疗效至少和UFH相当。由于较少发生HIT，LMWH更可取。巨大DVT或PE病人使用LMWH的研究资料有限，虽然没有证据说明LMWH的效果比较差，但是UFH起作用快，而且临床应用的经验更多，一些医生考虑用UFH。UFH的剂量是首剂静脉注射5,000 U（或75 U/kg体重），接着持续静脉输注（18 U/kg/h），通常用活化的部分凝血活酶时间（aPTT）调整剂量。

2．浅表静脉血栓形成

多数浅表静脉血栓是自限性的，不过有些病例同时有深部静脉血栓，或者浅静脉血栓会扩展到深部静脉系统，常常累及长的隐静脉的近端。如果决定实施抗凝治疗，没有证据说明需要用肝素。可以用华法林，不过由于给予负荷量华法林早期血浆蛋白C和蛋白S浓度降低，会发生短时间的高凝状态,常需要重叠应用一段时间低分子肝素，直到INR达标。

（三）动脉血栓栓塞

动脉血栓形成的处理包括药物和外科手术两方面。溶栓药物和抗血小板药物起主要的作用，但肝素也经常使用。

1.心肌梗死（MI）

对所有急性MI病人都要考虑用LMWH进行血栓预防。对同时伴有肺栓塞高度危险的病人，可考虑用治疗量UFH作为初始治疗。接受溶栓治疗的病人可以考虑给治疗量UFH至少48 h，而近期的研究表明溶栓治疗时联合应用LMWH也是合理的选择。在病人不能完全活动之前，所有病人都要考虑用预防量LMWH或UFH来预防VTE。

2.非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛

对非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛病人，在阿司匹林基础上使用治疗量UFH能进一步减少MI或死亡的危险。LMWH和UFH在降低死亡率和心绞痛复发率以及出血发生率方面相似，但是在MI发生率、需要做血管成形术的病人数和血小板减少症发生率方面LMWH优于UFH。LMWH临床使用较方便，常规情况下不需要进行抗凝活性检测,在包括急性冠脉综合征等诸多领域已逐渐取代UFH。

3.冠脉血管成形术