19_化学药物口服缓释制剂释放度研究

[作者简介]　许真玉,女,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。

联系电话:(010)68585566-514,E 2mail:xuzhy@cde .org .cn 。

・新药申报与审评技术・
★指导原则解读系列专题(十九)
化学药物口服缓释制剂释放度研究
许真玉,马玉楠
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
[摘要]　文中根据“化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则”,对释放度研究方法的建立、缓释制剂释药行为研究的内容、质量标准中释放度检查方法的建立进行了讨论。

其中对释放度研究方法的建立包括仪器装置、释放介质、转速等方面;缓释制剂释药行为研究的内容包括不同条件下释药特性的考察、释药重现性和均一性的考察、与原研产品的释放度比较研究;质量标准中释放度检查方法的建立包括取样点的设置、释放度限度确定等内容。

[关键词]　缓释制剂;释放度;质量标准
[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)08-0654-04
Research on D issoluti on Test of Extended Relea se O ra l D os age Form s
XU Zhen 2yu,MA Yu 2nan
(Center for D rug Evaluation,S ta te Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,Ch ina )
[Abstract]　According t o “Guidance for Phar maceutical Researches on Extended Release O ral Dosage For m s ”,establishment of diss oluti on method,release perfor mance of extended release drug and devel opment of dis 2s oluti on li m it in s pecificati on were discussed .Establish ment of diss oluti on method included apparatuses,diss oluti on medium and r otating s peed etc,release perf or mance of drug comp rised release characteristics and release compari 2s on with original drug p r oduct at different conditi ons,devel opment of diss oluti on li m it in s pecificati on consisted of selecti on of sa mp ling ti m e 2points and release li m it etc .
[Key words]　extended release;diss oluti on;s pecificati on
口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。

缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放,血药浓度“峰谷”波动较小,可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用,又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

与普通制剂比较,缓释制剂可延长治疗作用持续时间,降低毒副作用,减少用药次数,改善用药的依从性。

缓释制剂的释放度系指缓释制剂在规定溶剂中释放的速度和程度,是处方工艺筛选的重要指标,同时也是有效控制产品质量、验证批内与批间产品质量是否一致、确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合
要求的重要指标。

在“化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则”[1]
中,对释放度研究的基本原则与要求,从释放度研究的总体考虑、具体的技术要求、质量标准中释放度检查方法的建立等方面进行了论述。

这里就其中几点具体问题进行进一步的讨论。

1　释放度研究方法的建立
释放度研究方法的建立包括测定条件的选择及释放量测定方法的建立,这里主要就测定条件的选择进行讨论。

药物的体外释放行为受制剂本身因素和外界因素的影响,制剂因素系指主药的性质、处方、工艺,外界因素系指释放度测定的仪器装置、释放介质、转速等条件。

释放度测定条件的选择就是要结合制剂本身的特点,包括主成分的性质、处方工
艺特点等,通过研究确定释放度检查的仪器装置、释放介质、转速等。

1.1　仪器装置　各国药典附录中对口服制剂的溶出度/释放度检查的仪器装置均有所介绍。

美国药典介绍了篮法、桨法、往复圆筒法、流通池法,英国药典介绍了篮法、桨法、往复圆筒法、流通池法,欧洲药典介绍了篮法、桨法、流通池法,中国药典介绍了篮法、桨法、小杯法。

对于缓释制剂,选择仪器装置时需要考虑具体的剂型及可能的释药机制。

通常情况下,建议选择药典收载的仪器装置进行释放度检查。

片剂一般倾向于选择桨法,胶囊剂多选择转篮法,如采用其他特殊仪器装置,需提供充分的依据。

例如,某一化合物由不同的研究者开发研制了缓释片和缓释胶囊,缓释片采用凝胶骨架技术,缓释胶囊采用缓释微丸技术。

考虑到凝胶骨架技术是以亲水胶体为骨架,在液体中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到表面而释放,制剂在释放度测定过程中会吸水膨胀变大,研究者首先考虑采用桨法。

而缓释胶囊的研究者发现采用桨法时,胶囊壳破裂后,内容物缓释微丸容易聚集在溶出杯底部,影响释放情况,故经过研究采用了篮法。

1.2　释放介质　释放介质的选择依赖于药物的理化性质(溶解性、稳定性、油水分配系数等)、生物药剂学性质(吸收部位等)及口服后可能遇到的生理环境。

由于不同pH下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同,需要对不同pH值(模拟胃肠道的生理环境)条件下的释放行为进行考察。

通常情况下可以选择类似胃肠液的pH值,如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5和6.8的缓冲液,有些情况下亦可考虑pH718及以上的释放介质,或者不同pH介质的更换。

张霖泽等[2]报道,两家不同生产单位生产的葡萄糖酸奎尼丁缓释片,一种为原研产品,一种为仿制产品,在0.1mol・L-1盐酸溶液,或者先在0.1mol・L-1盐酸溶液然后转移至pH 714的磷酸盐缓冲液中测定释放度时,两者的释放曲线都很相似,但两者体内生物利用度却分别为90%和40%左右。

后经研究采用pH5.4的缓冲液为释放介质,两者在8h的释放度分别>80%和40%,显示出了很大的不同。

这一研究结果显示采用0.1 mol・L-1盐酸溶液或者先采用0.1mol・L-1盐酸溶液然后转移至pH7.4的磷酸盐缓冲液为释放度检查介质显然不能有效控制产品质量,而pH5.4的缓冲液为相对更加合理的释放介质。

这个研究实例提示,充分研究产品在不同释放条件下的释放行为,有助于全面了解产品质量,此时,可以通过绘制产品的三维释放曲线图的方式更加直观地了解产品的释放特性。

如上述提到的在对原研厂生产的葡萄糖酸奎尼丁缓释片和仿制的葡萄糖酸奎尼丁缓释片的释放度进行研究时,通过研究两者在不同pH条件下的释放度,绘制了时间2释放量2pH的三维释放图,结果发现,在pH约为1的条件下,两者释放行为基本一致,基本完全释放,随着pH值的升高,两者的释放均呈下降趋势,但仿制产品较原研产品下降得更加明显,两者均在pH4.2左右达到了释放曲线最低点,此时原研厂产品释放60%左右,而仿制产品几乎不释放。

随后,随着pH 的升高,两者的释放曲线均呈现逐步升高的趋势,两者均在pH5.3左右达到了释放曲线最高,但原研产品几乎完全释放,而仿制产品仅释放50%左右。

从此项研究中,可以清楚地发现两者在不同pH条件下的释放度情况有明显差别,从而为判断两者释放行为是否一致及质量是否相当提供丰富的信息。

在释放度研究过程或者处方工艺筛选研究过程中,有些研究者考虑到人体的胃肠道的生理pH值变化范围是1～7.8,而且是一个连续的逐渐变化的过程,所以采用梯度介质法,先采用酸性介质,再逐步升高pH值[3]。

这种情况下,对于变更介质的方式,变更pH值的时间间隔等都需要详细的研究。

考虑到介质更换的操作比较复杂,引入的影响因素增加,对测定的准确性也会有所影响,故对于最终确定的质量标准中的释放度检查方法,除非有特殊的原因,一般不再采用复杂的梯度介质法。

关于介质的体积,需使药物符合漏槽条件,一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍。

如药物的溶解性很差,也可在其中加入少量的表面活性剂。

一般情况下不建议使用有机溶剂。

1.3　转速　某些缓释制剂在不同转速下的释放行为基本一致,说明其释放特性受释放介质的流动形态影响较小。

但对于大部分制剂而言,不同转速下的释放行为会有不同。

在确定转速时,需要考察制剂在不同转速下的释放行为。

转速过快,可能削弱对不同制剂释放行为的区分能力,所以不推荐首选过高转速。

2　缓释制剂释药行为研究的内容
缓释制剂体外释放行为的研究一般包括不同条件下的释放特性的考察、释药模型的分析、产品批间重现性及批内均一性的考察。

2.1　不同条件下释药特性的考察　虽然缓释制剂质量标准中通常采用一种条件测定释放度,但在制剂的处方筛选及质量研究过程中,应当考察其在不同条件下的释放度,以充分了解所研发制剂的释药特性,同时为确定质量标准中采用的释放度测定条件提供依据。

例如,某阿尔茨海默病治疗药物,以丙烯酸树脂共聚物为缓释骨架材料制备了缓释片,在释放度研究中,考察了主成分在pH1.2,pH4.2,pH6.8和水4种溶液中的溶解性和稳定性,并比较了在研缓释片和已上市缓释片在以上4种溶液各500mL为释放介质情况下的释放行为,经比较研究后确定采用水为释放介质。

2.2　释药重现性和均一性的考察　为考证生产工艺的重现性及稳定性,需对同一批次内制剂的释放行为及连续3批制剂的释放行为进行考察,其中每批制剂至少要选择6个测试样品。

研究中应选取足够多的取样点,记录和计算每个时间点测得的单一数值、平均数值及相对标准差。

对于早期释放点,相对标准差一般不应超过20%,后续释放点一般不应超过10%。

在目前的缓释制剂的研究开发中,一般都会进行批内和批间的释放均一性的考察,每批制剂会选择6个测试样品,但不足之处为取样时间点偏少,一般仅按照质量标准拟定的3个时间点取样。

由于取样时间点偏少,所绘制的释放曲线不能充分反映产品的释放特性,有时候会对下一步的判断造成影响,也无法进一步确证质量标准中拟定的时间点和释放度限度的合理性。

另一方面的不足之处为对数据的处理比较粗略,一般不进行数据的统计分析,仅根据释放曲线粗略的判断释放均一性。

建议研究者关注这两方面的研究。

2.3　与原研产品的释放度比较研究　为进一步考察在研产品与原研产品是否具有相同的质量,可以以原研产品为对照品,进行释放度的比较研究。

在比较时,应考虑采用各种释放介质,在每种释放介质中测定时需要选取足够多的取样测试点,绘制完整的释放曲线(包括上升曲线及达到平台的阶段)。

在释
放曲线进行比较时,可以采用f
2因子比较的方法。

f2=50log1+
1
n
∑n
t=1
(R t-T t)2
-0.5
×100
公式中R t与Tt分别代表参比和受试制剂第t
时间点的平均累积释放度。

如果两条溶出曲线完全一致,根据公式计算:
f2=50×lg(100)=100。

需要注意的是,采用相似因子f
2
比较时需满足
以下条件:①取样时间点:除0时外1,2,4h,4h后
可以每间隔2h取样。

②每个处方样品至少采用
12个剂量单位。

③计算时药物释放达到85%以上
的时间点只能选取一个。

④药物释放80%以上或
达到释放平台。

⑤从第2个时间点至最后1个时
间点释放结果的变异系数小于10%。

如果f
2
因子的计算结果≥50,则代表两制剂的
释放曲线相似;如果f
2
因子的计算结果<50,则代
表两制剂的释放曲线不相似。

值得注意的是,当在研产品与原研产品采用不
同的缓释技术时,两者在某些释放度检测条件下得
到的体外释放特性可能会有所不同,此时需要更进
一步研究分析。

3　质量标准中释放度检查方法的建立
3.1　取样点的设置　通常质量标准中释放度检查
需至少设置3个时间点。

一般而言,第一点的取样
时间为0.5～2h,用于考察药物是否有突释;第二点
的累计释放量约为50%左右,用于考察释药特性及
药物是否平稳释放;最后取样点的累计释放量至少
达80%,用于考察药物释放是否基本完全。

根据具
体制剂不同的释药时间和释药特性,可考虑适当增
加释药测定点,以保证对产品的释药特性有比较全
面的控制和反映。

以上关于取样点的设计,基本上为国内外药典
以及国外相关指导原则中推荐的取样点设计,目前
已在国内外缓释制剂的研究开发中广泛应用。

3.2　释放度限度确定　释放度限度主要应根据临
床试验研究用样品的检测结果确定。

因为临床试验
用样品一般为中试规模样品,其体外释放行为一则
可以在很大程度上代表产品放大生产后的行为,二
则其体外释放行为得到了临床试验的验证,通过体
内血药浓度测定结果及安全有效的临床试验结果可
以支持体外释放限度的合理性。

一般规定每个时间
点上下浮动范围不得超过20%(即±10%)。

某些
情况下,偏差浮动可适当放宽至25%以内;如超过
(下转第675页)
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编辑:杨青/接受日期:2009-12-20
　(上接第656页)
25%的限度,则可能影响到产品的体内行为,可能需要通过生物等效性试验进一步验证上下限之间生物等效。

例如,某帕金森病治疗药物,以羟丙甲纤维素为缓释材料制备了凝胶骨架缓释片,释放度检查采用pH6.8磷酸二氢钾缓冲液为释放介质,控制限度为2h释放13%～35%,4h释放40%～70%,8h释放80%以上。

在处方研究阶段,研究者采用不同用量的羟丙甲纤维素和淀粉,分别制备了3种释放特性的产品,其在2,4,8h时的释放度分别接近限度规定的下限、中点、上限,并用这3种产品进行了体内外相关性研究,最终确定目前采用的释放度检测条件和控制限度能够有效控制产品质量,保证其在体内的生物等效。

以上,结合“化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则”,对缓释制剂的释放度研究方法的建立、缓释制剂释放行为研究的内容、质量标准中释放度检查的控制等进行了讨论,希望对缓释制剂的研究开发有所帮助。

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编辑:王宇梅/接受日期:2010-02-26。