毒理学

毒理学

现代毒理学主要包括：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。

毒理学研究方法主要包括：体内实验，体外实验，人体观察和流行病学研究。

毒理学应用：由于毒理学研究范畴的进一步拓展以及毒理学研究方法与技术的不断更新完善，在外源物质安全性评价,危险度评定，危险性管理与交流方面，毒理学已发挥不可替代的重要作用。

毒理学研究中以“3Rs”原则为导向的实验方法包括：优化，减少，代替。

外源化学物：是指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。

毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。

外源化学物对机体的损害作用：是指影响生物体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，货降低生物体对外界环境应激的反应能力。

剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。潜伏期：潜伏期是指在单次剂量或短期暴露致癌物质后志出现第一个临床症状所需的时间。

靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

生物标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应标志和易感性标志。

绝度致死剂量或浓度：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。

半数致死剂量或浓度：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。

最小致死剂量或浓度：指一组受试动物中引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

最大非致死剂量或浓度：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

机体对于化学毒物的处置包括：吸收，分布，代谢和排泄四个过程。

生物转运：四个过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故称为生物转运。

生物转化：是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称为生物转化。

毒理动力学：研究化学毒物的数量在生物运转和生物转化过程中依时间而变化的动态规律。

化学毒物通过生物膜的方式：被动转运和特殊转运。

被动转运包括：简单扩散和过滤。特殊转运包括：主动转运，异化扩散，吞噬作用和胞饮作用。

屏障：有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物的进入，称为屏障。比较重要的：血脑屏障，学脑脊液屏障，和胎盘屏障。

代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。

代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。

生物转化酶包括：结构酶和诱导酶。

毒理学的研究目的是：1求出动力学参数，以阐明不同染毒频度，剂量，途径下化学毒物的吸收，分布与消除特征，为完善毒理学实验设计提供依据；2根据化学毒物时量变化规律及其与毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，解释毒作用机制，用于人的危险度评定。

多数毒物发挥其对机体的毒性作用至少经历四个过程：1经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2进入靶部位的终毒物与內源靶分子发生交互作用。3毒物引起机体分子，细胞和组织水平功能和结构紊乱；4机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和机构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死，癌症和纤维化等毒性损害。

终毒物：指直接与內源靶分子反应或引起机体生物学微环境改变，导致机体机构和功能紊乱，表现毒物毒性作用的化学物。终毒物主要分为以下四类：亲电子剂，自由基，亲和物，和氧化还原性反应物。

毒物对靶分子的影响主要包括两种机制：1通过作用与靶分子，引起靶分子功能失调；2破坏靶分子的结构。

细胞应激：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激是所产生的防御或适应性反应。

细胞应激分为：热应激，缺氧应激，氧化应激，内质网应激和遗传性应激。

细胞稳态失调：机体生理性衰老状态下，细胞稳态调节系统出现异常，导致细胞内物质转运障碍和代谢功能丧失，甚至诱发细胞死亡，这种现象称为细胞稳态失调。

化学致癌的表观遗传机制：化学致癌物引起的无核酸序列改变的DNA基因外改变，损伤基因调节区和改变染色质机构，破坏多种基因正常转录活性并产生癌变称为化学致癌的表观基因机制。

毒作用/毒效应：指机体暴外源化学物后所致的各种生物学变化，包括微小的生理生化改变，临床中毒甚至死亡。

影响胚胎发育编程过程表观遗传修饰的主要因素：饮食因素和环境因素。

一般毒性评价和研究的主要目的包括：1确定受试物毒作用的表现和性质。2确定受试物毒作用的剂量—反应关系。3确定毒作用的靶器官。4确定损害的可逆性。

一般毒性试验可用：经口，经皮，吸入，注射染毒方式。

急性毒性：实验动物一次接触或24小时内多次接触一定剂量的某种外源化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应。急性毒性作用观察：急性毒性试验的动物效应观察应包括皮肤；被毛；眼粘膜以及呼吸系统，泌尿生殖系统，消化系统和神经系统等，特别要注意观察有无震颤，晕厥，流延，腹泻，呆滞，嗜睡和昏迷等。在试验开始和结束时称取并记录动物体重，在观察期间，每周至少称取动物体重一次。全面观察并记录动物异常反应发生时间，程度和持续时间，估计可能的毒作用靶器官。如发现动物处于濒死或表现出严重和持续的疼痛或痛楚状态，应及时处死动物。死亡时间记录应尽可能精确。所有动物包括试验期间死亡，人道处死和试验结束处死的动物都要进行大体解剖检查，记录每只动物的大体病理学改变，出现大体解剖病理改变是应做病理组织学观察。

局部毒性作用：指机体暴露于化学物后，在其接触和暴露部分造成的局部毒性损伤，刺激和变态反应等。

常用的评价局部毒性作用的试验包括：眼刺激试验，皮肤刺激/腐蚀性试验，皮肤变态反应试验。

突变：可分为自发突变和诱发突变。

基因突变，染色体畸形及染色体数目改变是遗传毒理学家主要关注的三类遗传学损伤。

基因突变可分为两种类型：碱基置换和移码突变。

碱基置换：指某一碱基配对性能改变或脱落所致突变。

移码突变：指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并翻译成不正常的氨基酸。

染色体结构异常的类型包括：1缺失2重复3倒位4易位。

DNA损伤的修复：1直接修复2碱基切除修复3核苷酸切除修复4双链断裂修复5交联修复