试验室做的反应器如何放大到工厂
第六章有机合成反应的工业化放大
放大的根本目的是在工业化装置上实现小试研究的收 率和质量，但实际中常常达不到理想的程度。 “放大效应” 实验室装置与工业化设备的区别。
一、温度梯度、浓度梯度不同 反应过程中的温度效应与浓度效应影响反应的选 择性。 宏观状态上小试研究与工业化没有区别，温度控 制和加料方式相同。 微观状态上，在局部、在温度、浓度上的差异有 时很大，这种差异就是放大效应。这种差异是出现在 局部的、关键点上的。 工业化放大，就是关注并解决关键点上的工业化 与小试研究的差异。
1、吸热反应的温度控制 吸热反应必须有外加热源，外加热源的温度就直接影 响了壁温，反应体系的“过热”就在于壁温。 控制“过热”的惟一方法就是控制夹套的加热介质。
例1：杂环化合物环合反应的工业化放大
环合反应为吸热反应，180℃反应6h，小试收率 60~65%。
工业化过程中不同温度下的环合反应收率 批号 反应温度（℃） 油浴温度（℃） 收率（%） 1 180 230 43 2 180 210 58 3 180 200 66 4 180 190 75
四、温度指示的偏差不同
小试过程中温度计显示灵敏且接近反应液真实的瞬 时温度。 工业化过程中反应釜中的反应液一般需要经过温度 计套管再经导热油，最后才加热温度计，这样的传导过 程导致温度计所示温度比实际温度滞后且升降幅度减小。
反应釜内的实际温度与指示温度
第二节 反应过程的影响因素
一、混合状态的影响 1、简单反应与复杂反应 简单反应不存在副反应，也就不不存在温度效应和浓度 效应，因而不存在放大效应的影响。加料方式、温度高低、 混合方式和状态都没有影响。 对于平衡移动的热力学控制的化学反应，可视为简单反 应。
第三节
小试至中式的过程及要求
一个项目从理论到车间产品，这个过程就是项目研发 的过程，包括小试到中试放大全过程 一、文献 项目开始首先是要大量的相关文献搜索。从文献报道 中找你要的信息，路线情况、原料供应情况、专利情况、 杂质情况、晶型情况等等。清楚之后就要对所获得的信息 进行筛选，选择既合理又不侵犯专利等等集诸多好处于一 身的工艺路线了。
生物反应器的规模放大技术研究
生物反应器的规模放大技术研究在生物工程领域，生物反应器的规模放大是将实验室或小规模的生物技术过程转化为大规模工业生产的关键步骤。
这一过程并非简单地按比例增加反应器的尺寸，而是涉及到一系列复杂的技术问题和挑战。
生物反应器的规模放大旨在提高生产效率、降低成本，并保证产品质量的一致性和稳定性。
然而，从小规模到大规模的转变过程中，许多因素会发生显著变化，如传质、传热、混合效果等。
首先，传质是一个重要的考虑因素。
在小规模反应器中，物质的传递通常较为迅速和均匀，而在大规模反应器中，由于体积增大，物质的扩散距离增加，导致传质效率降低。
例如，氧气的供应对于细胞培养至关重要，如果传质不足，可能会限制细胞的生长和代谢，从而影响产物的产量和质量。
其次，传热也是一个关键问题。
大规模反应器中产生的热量更多，如果不能有效地散去热量，会导致局部温度过高，影响生物反应的正常进行，甚至可能导致细胞死亡或酶失活。
混合效果在规模放大中同样不容忽视。
良好的混合能够确保反应体系中各组分均匀分布，维持稳定的反应环境。
但随着反应器规模的增大，混合难度增加，容易出现浓度梯度和温度梯度，从而影响反应的均一性。
为了解决这些问题，研究人员采用了多种策略和技术。
在传质方面，改进通气方式是常见的方法之一。
例如，采用微泡曝气、膜曝气等技术，可以提高氧气的传质效率。
同时，优化搅拌桨的设计和转速，增强流体的流动和混合，有助于改善传质效果。
对于传热问题，设计高效的热交换系统是关键。
可以采用夹套式、盘管式或外置换热器等方式，增加传热面积，提高散热效率。
此外，选择合适的冷却介质和控制其流速也能对传热效果产生重要影响。
在混合方面，通过模拟和实验研究，优化搅拌桨的类型、数量、安装位置和角度等参数，以实现更好的混合效果。
此外，采用多桨组合、分段搅拌等方式也可以提高混合的均匀性。
除了上述物理因素，生物因素在规模放大中也需要考虑。
不同规模下，细胞或微生物的生长环境和代谢行为可能会发生变化。
有机合成反应的工业化放大
浅谈有机合成反应的工业化放大在参照相关化学工业专业书籍及结合自身工作中的经验，介绍一种有机合成釜式反应器工业化放大的方法。
工业化放大的根本目的是在工业化装置上实现小试的收率和质量,可实际上往往达不到理想的程度。
这种偏差就要求我们要研究实验室装置与工业化设备,根据化学反应阶段，关键在：一、温度梯度、浓度梯度宏观上，工业化的温度梯度和加料方式与实验室相同，似乎温度效应、浓度效应也应完全一致，其实不然。
微观上，受混合状态（滴液未及时分散）不同，温度梯度与浓度梯度（滴液点处局部过浓，局部过热）存在着差异。
也就是说，工业化放大的成败很大程度上取决于滴液点处温度梯度和浓度梯度的解决。
必须解决好以下几点：1、良好的搅拌。
使物料浓度、温度均匀分布。
2、将滴液导流至搅拌直径最大处。
在反应釜内不同位置液体的流速不同，其搅拌直径最大处即是流速最大处，也是混合最佳处。
这就要求我们在滴液口一定要设导流管将滴液引至该处或稍偏外一点。
3、减小液滴，实现好的分布。
小试往往优于工业化放大，这是因为在一定扩散速度的流体中，滴入小液滴较滴入大液滴更容易扩散。
因此在工业化装置中往往采用喷雾的方式滴加液体物料。
4、降低滴液温度减小局部过热。
滴液的温度不高于反应温度，较低的滴液温度能吸收一部分反应放热而减轻局部过热，对于避免因放热反应导致的局部过热是非常重要的措施。
5、反应温度实行低限控制。
对于一个具体的化学反应来说，一般有一个最佳温度控制范围（如-95℃～-85℃），假设滴液点温度高于反应主体温度10℃，如在-85℃处滴加，而滴液点温度却达-75℃（过热了），副反应增加。
若反应主体温度控制在-95℃，滴液点处温度也不过是-85℃，仍处于最佳温度控制范围。
两者相比，反应结果差距甚远。
6、增加滴液中的溶剂量，增加热容，减小局部温度。
设滴液A组分稀释一倍，若对组分稀释一倍，若是一级反应的话，则在滴液点处反应速度也将减小一倍，又由于溶剂增加一倍，则滴液点处的热容也是增加一倍，这样理论上滴液点处的温度应为未稀释前的四分之一倍，因而减小了“过热”的可能和程度。
化工过程的放大与转化
化工过程的放大与转化化工过程是生产出各种化学物质的过程，它们可以是日常生活中所使用的产品、食品添加剂和药品等。
化工工业是全球经济增长的重要组成部分，它为人们提供了各种生活所需的产品，也为发展国家的经济建设做出了重要贡献。
在化工过程中，放大与转化是核心部分。
在实验室内生产出可行的化学反应，但如何将其放大到工业规模，以及如何进行合理的转化，是化工发展的关键所在。
本文将分别对两者进行探讨。
一、放大所谓化工放大，就是将实验室的小规模化学反应放大到工业规模进行生产。
这是化工工业必不可少的环节。
放大的过程需要考虑一些细节问题，例如参与反应的物质的质量、数量、热量和温度等。
因此在进行放大前，需要进行实验室规模的反应研究，根据实验结果对进行规模放大的参数进行调整。
化工放大过程并不容易。
通常情况下，实验室中的反应操作能够掌控、监测，并且方便调整。
但是化工厂的反应则需要面对更多的操作实现问题。
由于大规模反应难以进行监测，关键是在反应的过程中不能接受不必要的损失。
为了避免反应失败，人们通常会使用先进的技术，在反应过程中控制化学反应的阶段性，即使反应不能完成，也不会出现危险性与浪费。
然而，化学反应放大与小规模实验相比，是更多变化和复杂的。
在反应的过程中，需要考虑更多的因素，光满足最佳的参数设置还达不到成功反应的目的。
例如，在进行规模反应时，应选择最适宜的反应时间、温度和介质等，以确保反应过程充分进行，但此外需要考虑到放大过程的物理性质（如流态模式和混合性能）和商业潜力等。
因此，放大过程需要考虑多种因素带来的变化，并确保大规模生产的可持续性和稳定性。
二、转化在化学生产工艺中，化学反应的产物必须被进一步转化为最终产品。
然而，转化过程通常是耗时的，包括低效的过程，会导致损耗、间歇停机、质量不良等问题。
因此，加快转化过程非常重要。
目前的转换技术是在更短的时间内获得更高的产量，同时维持精度和质量。
这是通过创新性生产技术来实现的，通常涉及自动化和过程优化。
生物工程设备第五章 生物反应器的放大与控制
又因为
D ug (VVM ) pL
所以
(VVM )2 ( D1 )23 ( pL2 )
(VVM )1 D2
pL1
QG ug Di2,VL: Di3
第二篇 生物反应设备
第五章 生物反应器的放大与控制
生物反应器的放大过程
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验；
2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件；
3）在大型生产设备中投入生产。
放大的重要性
为生物技术产品从实验室到工业生产的关键。
对一个生物反应过程，在不同大小反应器中进行 生物反应虽相同，但三传有明显差别，从而导致 不同反应器中生物反应速率有差别。
放大倍数实际上就是反应器体积的增加倍数
H1 H2 常数 D1 D2
V2 V1
D2 D1
3
m
所以
H2
1
m3
和
D2
1
m3
H1
D1
H1,H2-模型反应器和放大反应器的高度，m；D1,D2-模型反应 器和放大反应器的内径，m；V1,V2-模型反应器和放大反应器 的体积，m3；
（二）以单位体积液体中搅拌功 率相同放大
ug
60Q0 (273 t) 9.8 104
4
Di 2
273
pL
27465.6(VVM )(273 t)VL Di2 pL
Q0
ug pL Di2 27465.6 (273 t)VL
VVM
ug pL Di2
27465.6 (273 t)VL
（四）以空气线速度相同的原则 进行放大
u g1 u g2
欲使整个生物反应器处于最优条件下进行操作， 必须使反应器中每个细胞都处于最优环境之下， 达到整体优化。
实验室成果转化到实际生产中的问题
（1）过程放大一般经历的阶段（1）实验室研究阶段；（2）小量试制阶段；（3）按预定工艺规模进行概念设计；（4）中试，着重解决概念设计中遇到的问题；（5）编制工艺软件包；（6）按要求的规模进行工程设计；（7）工业装置的建设和投产。
过程放大的方法1.全流程逐级放大一种最为传统的方法是通过从小型试验、稍大规模的试验、中间试验、扩大中间试验，逐级地实现大型工业生产。
这种通过多个试验层次的逐级放大过程必然是耗时费资的。
在过程工业发展的早期，经验放大几乎成了唯一的方法。
过程开发技术发展到今天，纯经验放大显然不大可取了，但对于一些过于复杂的、人们认识甚少的过程，有时还不得不求助于经验放大。
2.数学模拟法放大建立数学模型(一组数学方程)对过程进行描述，并通过不同规模的实验以确定模型的参数，然后通过计算机模拟过程大型化后的各种行为，以确定放大的准则。
这种放大从理论上是合理的，然而事实表明，单纯地用数学模拟法放大的成功例子不多，其原因是：(1)由于实际过程通常极为复杂，而人们对它们的认识往往还不够系统和全面，因而为数学模型的建立带来困难；(2)即使对复杂的实际过程已完全了解，数学模型的建立必须作出不少简化假定，因而为了便于描述，很可能得到了过度简化的模型；(3)实验测定的模型参数的可靠性往往受实验手段的限制和实验过程中噪音的干扰，因此模型参数存在或多或少的不确定性。
由于数学模拟法放大只能适用于人们对过程的认识已相当透彻，参数的测定相当可靠的场合。
随着人们认识水平、测试手段和计算机应用水平的提高，数学模型与计算机相结合，建立全流程的数学模型进行放大，不乏有成功的例子，如低压法甲醇就是一例。
诚然，利用数学模型仍需做一些辅助实验作为补充和验证，但采用数学模拟放大是过程放大最省时省钱的有效方法。
过程放大应注意的问题1. 必须保证设备放大后经济上的合理性和各项指标的先进性及系统调优设备放大以后还必须保证经济上的合理性和各项指标的先进性。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
生物反应器规模放大的基本原理
反应器放大的目的是增加产量，同时保持相似的产品质量。
这意味着必须跨规模保持相当的细胞特异性生产力、细胞密度和活性以及细胞代谢。
为了实现这一点，尽可能多的操作参数必须保持不变。
在工艺放大过程中，温度、pH、溶氧设定点和补液策略等与规模无关的变量很容易保持不变（表1）。
然而，与规模相关的参数，如搅拌、叶轮叶尖速度、混合时间、雷诺数和通气流速，在整个放大过程中不能同时保持不变。
这是因为它们对搅拌速度、叶轮直径和容器直径具有不同的依赖性。
最终，这些参数会影响运营成本、培养异质性、气体转移特性以及施加于细胞的剪切应力。
从本质上讲，生物反应器的放大涉及多方面的权衡和妥协。
表1 规模无关变量和规模依赖性变量虽然搅拌罐生物反应器的体积功率输入通常保持在10-80 W/m3 的范围内，但其它因素，即混合速度、混合时间、叶轮叶尖速度和雷诺数，根据生产规模的不同而有不同的值。
如（表2）所示，搅拌速度随着规模的增加而降低。
然而，由于叶轮尺寸增加，叶轮叶尖速度和雷诺数遵循相反的趋势。
最后，由于容器直径的增加，混合时间也随着规模的增加而增加。
表2 不同生产规模下规模相关参数的典型值Part1、几何相似性几何相似性通常是用于放大生物反应器的第一个标准。
如果罐直径增加，所有其它长度（罐高度、叶轮直径和叶轮宽度）都会增加相同的比例因子。
一般来说，用于细胞培养的生物反应器罐的高径比(H/D) 对于台式生物反应器为1-2，对于中试和工业规模的生物反应器为2-3。
然而，保持H/D 会影响与表面和体积相关的因素，例如热传递、气体传递和混合。
由于在罐壁上发生热交换，每单位体积的热传递随着体积的增加而减少。
恒定的H/D 纵横比也将显著降低表面积与体积比(Ac/V)，从而降低表面通气对O2和CO2汽提的贡献。
因为气体传输速率的重要性以及对混合速度和气体流速的限制，这对于剪切敏感细胞至关重要。
Part 2、动力学相似性和规模放大标准当所有相关力的比率在不同规模上保持不变时，就会存在动态相似性，从而导致，例如，相似的流场。
化工及制药工业中常见的过程放大方法
化工及制药工业中常见的过程放大方法嘿，朋友！咱今天来聊聊化工及制药工业里那些常见的过程放大方法。
这可真是个有意思的话题，就像从小小的种子长成参天大树，充满了挑战和惊喜。
你想啊，在实验室里，咱们能把一个小反应做得稳稳当当，可一旦要放大到工业规模，那难度就跟让小猫咪变成大老虎似的，完全不是一回事儿！比如说，反应的温度和压力控制，在实验室里，就像在小池塘里划船，咱能轻松掌控方向。
可放大之后呢，就变成了在大海里航行，风浪一大，方向可就不好把握啦！先说物料的传递和混合吧。
在实验室，物料可能就那么一点点，搅拌均匀不是啥难事。
但到了工业规模，那物料量可是成百上千倍地增加，就像一群调皮的孩子，要让他们规规矩矩地待在一起，均匀地混合，可不容易哟！这时候就得设计厉害的搅拌装置，就像给孩子们找个厉害的老师，能把他们管得服服帖帖。
还有热传递呢！实验室里的热量传递，就像家里的小火炉，温度好控制。
可放大到工业规模，那就是大火炉啦，一不小心就会过热或者过冷。
这就得考虑更大更好的传热设备，就跟给大火炉装个高级的调温器一样。
再说说化学反应本身。
实验室里，反应条件可以精细调整，就像给花精心修剪枝叶。
但放大后，各种因素相互影响，就像一群人七嘴八舌，要让反应乖乖听话，可得下大功夫。
过程放大的时候，还得考虑设备的放大效应。
小设备就像小巧的玩具车，跑得顺溜。
大设备呢，就像大卡车，不仅自身庞大，还得应对各种路况。
所以设备的材质、结构都得重新设计和优化，不然就容易出岔子。
另外，放大过程中的安全问题可不能忽视。
这就好比走钢丝，稍微不小心，后果不堪设想。
得把各种危险因素都考虑周全，制定严格的安全措施，给这个过程穿上厚厚的“防护服”。
总之，化工及制药工业中的过程放大，可不是简单地把小的变大，而是一场精心策划的大冒险。
只有把方方面面都考虑到，把各种难题都解决好，才能让这个放大的过程顺顺利利，生产出高质量的产品。
这可真是个技术活，也是个精细活，需要咱们不断探索和创新，不是吗？。
生物反应器的比拟放大讲解
生物反应器的因次分析放大过程
24
局限性
应用因次分析放大法进行反应器放大，从原理 上讲，准数一经获得，进行生物反应器的放大 就简单了，只要对小型实验室反应装置与大型 生产系统的同一准数取相等数值就可以了。但 实际上却并不那样简单，虽然均相系统的流动 问题较易解决，但对于有传质和传热同时进行 的系统或非均质流动系统，问题就复杂了。
19
2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
20
简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
21
局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
注：P0：发酵罐中不通气的搅拌功率，kw；
VL：发酵罐中反应溶液的体积，m3；
27
kla：发酵罐中体积溶氧系数，1/s或1/h。
所占比例 30 30 20 20
经验放大法的分类：
以kLa或Kd相等为基准放大 以P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大 以混合时间相等为基准放大
37
2.4.5 其他放大方法
(1)几何相似放大
按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。放 大倍数实际上就是反应器的增加倍数。
H1 H2 常数 D1 D2
V2 V1
生物反应器的放大与控制.
2 1
4 .6 4，如果忽略液柱压力
PL
，
则 u g 2 4 .6 4 即线速度增大4.64倍，其结果是显得空气线速度放大 u g1
过多。 实用文档
（四）以空气线速度相同的原则进行放大
以空气线速度相同的原则进行放大时有
ug1 ug2
（7-19）
即
(VVM)2 pL2 Di1
(VVM)1
pL1 Di2
第九章 生物反应器的放大与控制
实用文档
引言
一个生物工程产品必须经历从实验室到规模化生产直至成 为商品的一系列过程，其研究开发包含了实验室的小试， 适当规模中试和产业规模化生产等几个阶段。
生物反应器的放大是生物加工过程的关键技术之一。 生物反应器的放大:是指将研究设备中的优化的培养结果
转移到高一级设备中加以重演的技术，实际上也兼具生物 反应过程放大的含义。它是生物技术开发过程中的重要组 成部分，也是生物技术成果得以实现产业化的关键之一。
二、其他放大方法
时间常数是指某一变量与其变化速率之比。常用的时间常数 有反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、传质时间、 传热时间和溶氧临界时间等。时间常数法可以利用这些时间 常数进行比较判断，用于找出过程放大的主要矛盾并据此来 进行反应器的放大。
实用文档
二、其他放大方法
数学模拟法是根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的 过程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机进行模拟研 究、设计和放大。该法的数学模型根据建立方法不同，可分 为由过程机理推导而得的“机理模型”、由经验数据归纳而得 的“经验模型”和介于二者之间的“混合模型”。
实用文档
二、其他放大方法
迄今为止，因次分析法已成功地应用于各种物理过程。但对 有生化反应参与的反应器的放大则存在一定的困难。这是因 为在放大过程中，要同时保证放大前后几何相似、流体力学 相似、传热相似和反应相似实际上几乎是不可能的，保证所 有无因次数群完全相等也是不现实的，并且还会得出极不合 理的结果。
药物合成中试放大与生产工艺规程
药物合成中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
一、中试放大的研究内容精细化工连续化工艺开发及自动化生产技术1、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。
根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
1）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
2）相似放大法—主要应用相似理论进行放大。
使用于物理过程，有一定局限性。
3）（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
（数字工厂）3、中试放大的研究1）、生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。
在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
生物反应器的放大与控制
生物反应器的放大与控制1.3生物反应器的放大1.3.1引言生物工程技术的最终目标是为人类提供服务，创造社会和经济效益，因此一个生物工程产品必须经历从实验室到规模化生产之至成为商品的一系列过程。
这一系列过程可分为三个阶段：1.实验室阶段——基本生物细胞的筛选和培养基的研究，摇瓶培养或1——3L反应器进行2.中试阶段——小型反应器5——500L规模，环境因数最佳操作条件研究。
3.工厂化规模——实验生产至商业化生产，提供产品并获经济效益。
以上同一发酵生产，规模不同，生物反应相同，但反应溶液的混合状态、传质与供热速率等不尽相同，细胞生长与代谢产物生成的速率也有差别。
1.3.2生物反应器的放大：1）定义：生物反应器的放大就是在生物反应器放大过程中，也就是以中试反应设备的实验数据为依据，设计制造大规模反应系统以进行工业规模生产。
2）放大的核心问题和目的（1）核心问题：生物反应器中有三种重要的过程：热量传递过程，微观动力学过程（主要指生物反应的速率问题，特别是细胞生长速率，各种基质组分消耗的速率、代谢产物的生成速率等），质量传递过程。
其中核心问题是传质过程，其中限制性的传质速率就是气态氧向液相中传递（溶解）的速率。
（氧的传递通常是气相的氧先溶在发酵液中再传递给菌体。
为什么氧的溶解速率为限制性速率？？请看书中19页的表1-4）（2）放大的目的或指标维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的生成速率。
3）生物反应器的放大原则生物反应器的类型很多，所使用的体系也各异。
因此生物反应器的放大是比较复杂的。
书中介绍的是机械搅拌发酵罐的一些经验放大方法。
需要注意的是运用不同的放大原则，放大后罐的操作条件是不一样的。
看书中27页得表1-7.这说明在放大中选用什么准则是要积累较多的经验的。
1.4生物反应器的检测和控制1.4.1引言根据目前人们对生物反应过程的理解，生物反应器的检测和控制对象主要包括三个部分的参数，即，（1）生物反应进程的物理条件，如温度、压力、搅拌速度等；（2）生物反应器进程中的化学条件，如液相pH，氧气和二氧化碳的浓度等；（3）生物反应器进程中的生化参数，如生物体量，生物体营养和代谢产物浓度等。
实验室过渡至工厂放大关键问题梳理
实验室过渡至工厂放大关键问题梳理从实验室研究到工厂放大是每一个工艺必须经历的过程，是每一个工艺研究员必须考虑和经历的，实验室研究的最终目的就是为了生产铺路，由实验室到工厂生产，工艺放大反应起一个承上启下的作用，工艺放大反应有两个重要的目的：分析和解决实验室中遇到的工艺问题和进行放大生产。
然而，由于放大过程中存在风险，所以参与项目的每一个研发人员都应该下面几个原则来准备和进行工艺放大：A：参与项目的每一个研发人员要完全彻底的掌握工艺过程；B：参与项目的每一个研发人员要确保工艺放大的安全；C：研发人员要与进行工艺放大的研发人员讨论放大过程中可能出现的问题，其中包括工艺过程的控制点与延长时间、混合以及工艺外可能出现的问题；D：研发人员和进行工艺放大的研发人员要保证原料的质量和数量可以合成出合格数量的产品；E：工厂可用的设备要保证能满足工艺生产的要求；F：在实验室研发的基础上编写生产工艺，并严格按照工艺放大并严格监控工艺过程；G：通过在线观察反应的临界状态，尤其是在第一次做的时候尤为重要，观察放大与实验室反应现象的区别；专业人员和良好的设备是实验室解决放大问题的关键。
小试时解决反应中的问题要比放大时再去解决压力要小得多。
从实验室到工艺放大综合考虑多方面因素，尽量避免是由于技术原因而导致实验失败。
放大反应中往往需要延长工艺操作的时间，这与小试的操作时间有关系，转移大量的溶剂和固体原料需要更多的时间。
热传递的速率与反应釜的（表面积/体积）成正比。
所以越大的反应釜需要越多的时间来达到反应的温度。
大多数反应釜是圆柱形的，其表面积与半径成正比，而体积与半径的平方成反比。
这最终会导致放大操作时间延长。
若反应的收率低或反应的速率慢，延长反应时间往往会使副产物增加。
例如：在酯化反应中，酯化反应靠羧酸的催化，而通过共沸去水可以加速反应的进行，因为酸浓度的增加会有利于反应速率的进行。
延长反应时间，产品可能会被高浓度的杂质所污染，从而导致结晶速度比预期的要慢，当操作时间过量的延长，也有可能导致热力稳定的非预料异构体产生。
中试放大的工作步骤
中试放大的工作步骤中试放大的工作步骤先前写了中试放大的一篇帖子，反响不错。
现在有了想把这方面的内容系统化的想法。
结合自己的经验，会陆续发些供大家讨论。
首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产比经的过渡环节；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
原料药和中间体的中试放大要进行的工作步骤包括：1，以据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。
物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。
原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。
工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。
2，依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。
其中重要的方面包括：在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。
依据设备布置来布置操作平台。
设备安装和调试。
3，在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。
4，同时配合车间人员的操作培训，进行试车。
试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后在同时进行。
5，开始正式实验。
正式实验过程中要考察的项目主要有：1），验证工艺，稳定収率。
2），验证小试所用操作。
3），确定产品精制方法。
4），验证溶剂回收套用等方案。
5）验证工业化特殊操作过程。
6），详细观察各步反应热效应。
7），确定安全性措施。
6，提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。
这是中试的最终目的。
工业化生产依据中试提供的数据，可行工艺过程和设备选型，进行工业化设计，安装，试车，正式投入生产。
逐级经验放大法
反应器型式 连续流动管式反应器 连续操作搅拌反应釜
转化率 98.8 97.8
二.逐级经验放大法的特征
❖ 由于分解反应为一级反应，返混对转化率有影响。 连续操作搅拌反应釜存在返混，而连续流动管式 反应器基本上不存在返混，因此后者的反应速率 快，转化率高。说明达到相同转化率时，连续流 动管式反应器的体积最小，故选用连续流动管式 反应器。
❖ 在化工过程的开发中，反应过程的放大是关 键，因此重点讲述反应过程的开发放大。
逐级经验放大法概述
❖ 逐级经验放大法是从实验室规模的小试开始，经逐级 放大到一定规模试验的研究，最后将模型研究结果放 大到生产装置的规模。
❖ 这种放大方法，每放大一级都必须建立相应的模型装 置，详细观察记录模型试验中发生的各种现象及数据， 通过技术分析得出放大结果。而每一级放大设计的依 据主要是前一级试验所取得的研究结果和数据。
二.逐级经验放大法的特征
❖ 3.外推放大后的结果可靠性尚存问题。
逐级经验放大法每一级都是根据前一级的试验结果外推 设计的。外推法只适用于呈线性规律的过程。有些因素 在一定范围内是渐变的或者呈线性关系，但超出这一范 围后可能出现巨变。因此，将小尺寸范围内得到的试验 结果外推至大尺寸范围时可能出现截然不同的结果。
（4）反应器设计
❖ 生产规模：每小时处理过氧化氢异丙苯3m3/h， 浓度C0=3.2Kmol/m3。
❖ 设计原则：保持反应器几何相似，用外推法按 比例放大。
❖ 要求过氧化氢异丙苯的转化率为98.8％。按照 VP=1.51L，模型反应器几何相似进行放大。
小试反应器：d1 40mm,l1 1202mm
分解速率↑ 转化率↑
但当上述因素提高到一定程度后，转化率几乎不再改变。
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试验室做的反应器如何放大到工厂
一、生物反应器的放大
生物产品的研究开发通常需要经历三个阶段,即实验室阶段、中试阶段和工业化规模阶段。
尽管各个阶段在生物反应器中所进行的生物反应是相同的, 但反应溶液的混合、传质与传热等往往不尽相同, 如何估计在不同规模的生物反应器中生物反应的状态, 尤其是在反应器放大过程中, 维持细胞生长与生物反应速率相似, 这便是生物反应器的放大。
在生物反应器的反应系统中, 存在三个重要过程, 即热力学过程、微观动力学过程和传递过程。
从理论上说前两者与放大无关, 但实际上随着反应器规模的改变, 系统内的动量传递发生变化,尤其是搅拌器对生物细胞的搅拌剪切作用随反应器规模的增大而增强, 不仅影响细胞的分散状态, 如絮凝、悬浮、结成团块等, 而且严重时还会使细胞本身产生剪切损伤作用。
传递过程受系统规模的影响最大, 可以说, 它是反应器放大的核心问题。
传递过程在生物反应器中主要依赖两个因素, 即对流与扩散。
与此有关的次生现象, 即流体的混合、剪切、传质、传热及宏观反应速率等, 在放大过程中都可能是重要的因素。
研究生物反应系统的内在规律及影响因素, 重点解决有关质量传递、动量传递和热量传递的问题, 以便在反应器的放大过程中尽可能维持生物细胞的
生长速率、代谢产物的生成速率, 这便是生物反应器的放大目的。
2生物反应器的放大方法
生物反应器的传递现象与过程受两个机理控制: 对流和扩散。
对于对流传递过程, 其时间常数为:
t f =L / v (4)
式中L ———反应器特征尺寸, m
v———反应溶液对流运动速度, m / s
对于扩散传递过程, 其时间常数为:
t D =L2 /K (5)
式中K———扩散系数
对于生物反应过程, 其反应转化常数为:
t c =C A / r A (6)
式中C A ———基质浓度, mol/m3
r A ———反应速率, mol/ (m3 ·s)
从式(4) 、式(5)和式( 6)可以看出, 反应器经放大后, 传递时间t f 和t D 明显增大, 而反应转化
常数t c 大致维持不变。
显然, 传递过程对反应后的反应器性能有重大影响。
事实上, 小型生物反应器往往表现为反应动力学模式即反应速率控制, 而大型生物反应系统则受传递现象
控制, 其原因是小型反应器的t c > t f (或t D ) , 而大型反应器的t c < t f(或t D )。
在生物反应器中, 直接与流动和扩散有关的过程为: 搅拌剪切、混合、溶氧传质、热量传递和表观动力学(如固定化生物反应器由于微观动力学和扩散作用相结合表现的表观动力学) 。
对于微生物反应系统, 由于生物细胞的生长、适应、延滞、退化、变异以及对剪切敏感等特性, 生物反应器比普通的化学反应器更复杂, 其放大过程难度更高。
理论上, 生物反应过程和生物反应器的开发和设计过程应由下述三个步骤构成, 即:
(1) 在较宽的培养条件下对所使用的生物细胞进行试验, 以掌握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性;
(2) 根据上述系列试验, 确定该生物反应的最优的培养基配方和培养条件;
(3) 对有关的质量传递、热量传递、动量传递等微观衡算方程进行求解, 导出能表达反应器内的环境条件和主要操作变量(搅拌转速N、通气量Q、搅拌功率P g、基质流加速率V 等)之间的关系模型。
然后应用此数学模型, 计算优化条件下主要变量的取值。
但由于生物反应过程的复杂性, 能充分描述生物反应过程的动力学方程异常复杂, 故要求解某些微分衡算方程仍十分困难, 致使很难完全遵循上述理想过程来完成生物反应器的设计和放大。
生物反应器的放大除上述理论方法外, 常用方法还有半理论方法、因次分析法及经验放大法。
1、理论放大法
所谓理论放大法, 就是建立及求解反应系统的动量、质量和能量平衡方程。
如前所述, 这种放大方法是十分复杂的, 目前很难在实际中应用。
但此方法最具系统性又有科学理论为依据。
从理论上来说, 生物反应速率与反应容器的大小及形状无关。
但实际上, 其反应速率受质量传递、动量传递及热量传递等物理过程的影响, 故生物反应不可避免地受反应器类型及三维结构的影响[ 15 ] 。
放大的基本理论基础是相似理论, 而相似理论的基本特点是: 两个反应系统可用同一微分方程描述, 在其一系统中同步存在动力、热量及质量传递和生物化学反应。
对于游离生物细胞的液体悬浮培养的放大过程, 假定小罐和大罐几何相似, 培养液的物理性质如培养基成分、温度、pH 和溶氧浓度等都相同,微生物细胞在反应器中充分分散。
对充分湍流的反应系统而言, 搅拌功率:
P∝n3D5i
泵送速度:
v∝nD3i
式中n———搅拌转速, r /min
D i ———搅拌叶轮直径, m
而生物反应器体积:
V∝D3∝D3i
故液体循环速率和单位体积功耗分别为:
v /V∝n
P /V∝n3D2i
搅拌器叶尖线速度为v tip , 它反映出液体的剪切速度:
v tip∝nD i
显然, 如果反应器放大是采用单位体积液体搅拌功率相等的原则进行, 则搅拌叶尖线速度显然要上升而流体泵速度v tip /V 即搅拌剪切速度就要下降, 随之相应的系统内液体的混合时间就必然增大。
可以预期, 若某一生物反应能用单位体积液体搅拌功率相等的原则成功进行放大, 则此生物反应对搅拌叶轮速度的升高所带来的剪切影响并不敏感, 且混合时间的增大所产生的影响也并不那么重要。
对于许多通气发酵生产, 其产物的相对浓度受单位体积发酵液的搅拌功率或体积溶氧系数的影响, 不论是细菌、霉菌还是酵母, 其目的产物与单位体积搅
拌功率P /V 或体积溶氧系数k La的关系如图5所示。