乳腺癌内分泌治疗大事记
从药物机理、研究与实践看晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程
从药物机理、研究与实践看晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程对于乳腺癌内分泌治疗探究的历史可以追溯到19世纪末，此后一百多年以来，随着学者对乳腺癌发生发展机制的逐步深入了解，乳腺癌内分泌治疗经历了一系列发展历程。
在20世纪七十年代，乳腺癌内分泌治疗药物正式进入临床实践当中。
内分泌治疗逐步成为激素受体阳性乳腺癌患者治疗的基石，为延长广大患者生存、提高生活质量做出了巨大的贡献。
借本次乳腺癌内分泌治疗专题版面发布的机会，系统地回顾几十年来乳腺癌内分泌治疗的历程，同时本文邀请到复旦大学药学院程能能教授和浙江大学医学院附属第二医院邓甬川教授，从药物机理以及循证证据两个方面分别加以阐述。
随后的系列专题内容还将具体地加以阐述。
希望通过对内分泌治疗多个方面内容的梳理，能够加深对乳腺癌内分泌治疗机理的认识、正确制定乳腺癌内分泌治疗临床策略，从而进一步提高乳腺癌治疗疗效，为患者提供最大程度的临床获益。
从药物机理、研究与实践看晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程邵志敏复旦大学附属肿瘤医院1977年•美国食品与药物管理局（FDA）批准他莫昔芬（TAM）用于治疗晚期乳腺癌患者•TAM是一种选择性雌激素受体调节剂，为被批准用于乳腺癌治疗的第一类内分泌治疗药物，使得内分泌治疗正式进入乳腺癌临床治疗当中1995年•FDA批准阿那曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者•阿那曲唑是首个被批准用于乳腺癌内分泌治疗的第三代芳香化酶抑制剂（AI）药物，其能够抑制体内雌激素分泌，AI药物的上市为乳腺癌内分泌治疗提供了更多的治疗手段1997年•FDA批准AI类另一药物来曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者1999年•FDA批准AI类又一药物依西美坦用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者•同年，中国上市前临床研究证实阿那曲唑用于晚期乳腺癌内分泌治疗的疗效，我国药品监督管理局（SDA）批准阿那曲唑在中国上市2003年•基于研究数据，FDA批准氟维司群（250mg）用于晚期乳腺癌患者的治疗，翻开了内分泌治疗的新篇章2008年•国家食品药品监督管理局（SFDA）批准氟维司群（250mg）在我国上市，用于晚期乳腺癌内分泌治疗2010年•CONFIRM研究证实，氟维司群（500mg）疗效明确，安全性良好。
王宝成[乳腺癌的内分泌治疗]
![王宝成[乳腺癌的内分泌治疗]](https://img.taocdn.com/s3/m/767a6d6f27d3240c8447ef1f.png)
乳腺癌的内分泌治疗济南军区总医院王宝成一、概论（一）、概念：通过消除或抑制雌激素的作用阻止激素依赖性乳腺肿瘤的生长的治疗方法，统称为乳腺癌内分泌治疗。
（二）、历史及作用：内分泌治疗是乳腺癌治疗的主要手段之一。
1896年，英国的Beatson 采用卵巢切除术治疗绝经前晚期乳腺癌。
20世纪70年代三苯氧胺问世并成为乳腺癌内分泌治疗的里程碑。
90年代选择性芳香化酶抑制剂使乳腺癌内分泌治疗进入一个新时代。
在激素依赖性乳腺癌术后的辅助治疗中，内分泌治疗的作用不亚于辅助化疗；在激素依赖性乳腺癌的复发或转移治疗中，内分泌治疗在改善晚期患者的生存期、提高生活质量等方面，作用非常重要。
（三）、特点：1、内分泌药物通过调空影响肿瘤生长的雌激素，能够干扰癌细胞的的生长和增殖，毒副反应少而轻，易于长期治疗和巩固治疗。
化疗在发挥治疗作用的同时，也会阻止正常细胞的生长或杀灭正常细胞。
2、内分泌药物治疗不会影响人体免疫系统，化疗会降低人体的免疫功能，3、内分泌治疗在靶细胞的任何时期都起作用，部分化疗药物只能杀灭处于某增殖周期的癌细胞；4、内分泌治疗在ER阳性的患者疗效与化疗相当；5、行内分泌治疗的患者的生活质量较高；6、新开发的内分泌药物较以往的药物毒副反应轻、疗效好。
（四）、观点：“内分泌治疗优先原则”的提出，是因为目前晚期转移性乳腺癌尚难以治愈，而内分泌治疗可以达到缓解症状、延长生存期及改善生活质量的目的，因此提出了“内分泌治疗优先的原则”，主要内容是尽可能应用内分泌治疗，化疗和内分泌治疗可能疗效相近时首先考虑内分泌治疗等。
二、一线治疗方案1、卵巢去势：绝经前ER（+）和/或PR（+）的患者通过放疗、手术及药物的方法造成卵巢去势，特别是35岁以下，病情进展迅速的患者，本方案见效较快、有效率可达70%。
卵巢去势后应当继续口服三苯氧胺10mg,2次/天，直至肿瘤进展。
2、三苯氧胺（TAM）：TAM作用的原理是与雌激素竞争结合ER，以阻断雌激素的作用。
乳腺癌的内分泌治疗进展
１０ ０ ） ３ ００
（ 吉林大学 中１联谊医院乳腺 甲状腺外科 ， ３ 长春
摘要 ： 乳腺癌 的内分泌治疗是通过体 内激素水平 的改变 ， 影响肿瘤 的发 生和发展 的疗 法， 它对雌 孕激素 阳性乳腺 癌患者的治疗效果 十分显著 ， 副作用较小。近年来， 且 内分 泌治疗 已经成为乳腺癌治疗方法 中的研 究热点。 关键词 ： 乳腺癌 ； 内分泌治疗 中图分类号 ： Ｒ３． ７７９ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ｉ０９— ５５ ２ １ ） １ ０ ９ １０ ３ ７ （０ ０ ０ — ２４—０ ７
Ａ ｓ ｒ ｃ ： Ｅ ｄ ｃ ｎ ｒ ａｍｅ ｔｏ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｆ ｃｓ ｔ ｅ ｏ ｃ ｒｅ ｃ ｎ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｆ ａ ｃ ｒ ｈ ｒ ｐｅ ｈ ｏ ｇ ｈ ｏ ｙ ｃ ａ ｇ ｓ ｂ ｔ ｔ ｎ ｏ ｒ ｅ ｔ ｔ ｎ ｆｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒａ ｅ ｔ ｈ ｕ ｒ ｎ ｅ ａ ｄ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｎ ｅ ｅ ａ ｉｓ ｔｒ ｕ ｈ ｔ ｅ ｂ ｄ ｈ ｅ ａ ｉ ｅ ｃ ｏｃ ｔ 分 泌治疗 发展 史
（ Ｏ ） 雷络昔芬 （ａ ｘｅｅ 、 ＴＲ、 ｒｏｉｎ） 氟维司群（ Ｖ ， ｓ — ｌｆ Ｆ Ｔ ｆ ｌ ａｏ ｄｘ 等 。 ｅ） ２ １１ 三苯 氧胺是应 用最早 、 常用 的非 甾体类 雌 ．． 最
激 素受 体 拮抗 剂 ， 直是 绝 经前 后 各期 乳 腺癌 雌 激 一
乳腺癌 的 内分泌 治疗 已有 １０多 年 的历史 。早 素受 体阳性 患者 的首 选 内分 泌治疗药 物 。Ｎ Ａ Ｐ大 ０ ＳＢ 在 １９ ， 国 学者 Ｂ ａｏ 次 报 道 采 用 双侧 卵 规模 人群 研究 显 示 ，Ａ 可使 乳 腺癌 高 危妇 女 的乳 ８６年 英 ｅｔ ｎ首 ｓ ＴＭ
乳腺癌的辅助内分泌治疗
卵巢去势是乳腺癌 内分泌治疗 中开展最早的治疗方式 。
目前有手术 去势 、 放疗 去 势 和 药 物 性 去 势 ３种 卵 巢去 势
方式 。
１ １ 手术 去 势 ．
目前 ， 标准 的手术去势方法是双侧 卵巢 切除。它能肯定
Ｃ ＨＥＮ ｉｈ ｎ Ｊｎ ｏ ｇ
【 关键词 】 乳腺癌 内分泌治疗
三苯氧胺
来曲唑
ｄ ｉ１ ．９ ９ ｊｉ ｎ １７ — ３ Ｘ ２０ ．４ ０４ ｏ：０ ３ ６ ／．ｓ ．６ １ ３ ２ ．０９ ０ ．２ ｓ
内分泌治疗 是乳腺癌治疗 的重要手段之一 ， 其重要性受 到了越 来越 广 泛 的重视 。乳 腺 癌 的 内分 泌治 疗 距 今 已有 １０多年的历史。早在 十九世纪末 ， ０ 人们 已经开始应 用双侧
１３ 药物性去势 ．
法乐通是三苯 氧胺 的衍 生 物， 用机 理 与三苯 氧胺 相 作 似， 比三苯氧胺对 受体有更 高的亲和力 ， 能显 著降低 细胞膜 上Ｅ Ｒ的数量 ， 有雌 激素样作 用 ， 称为 “ ” 没 被 纯 抗雌 激素样 药物 ， 适用于绝经后乳腺 癌患者 ， 对肺转移的效果好 ， 是绝经 后进 展期乳腺癌患者 的新选择 。法 乐通对子 宫和肝脏 的影 响较少 ， 引发子宫内膜癌的危 险性仅为三 苯氧胺 的 １２～１ ／ ／
全 。
２ ２ 托 瑞 米 芬 （ｏｅ ｉｎ ， 法 乐通 ） ． ｔｒｍｆ ｅ 又 ｅ
另外与双侧卵巢切除术相 比， 放疗去势后患者的雌激素水平 下降速度 比较缓慢 。此外 ， 盆腔放疗后会产生远期的放射不 良反应 ， 这些都 限制了放疗去 势的应用 。 目前 ， 除了在 美 国、 加拿大 和西欧等 国家仍有开展外 ， 包括我 国在 内的大多数 国 家都不再将其作为常规治疗方式。
乳腺癌术后辅助内分泌药物治疗
乳腺癌术后辅助内分泌治疗进展内分泌治疗有其毒副反应较小，且能长期应用的优点，主要适用于雌或/和孕激素受体阳性的乳腺癌患者。
内分泌治疗中最常用的药物是三苯氧胺（TAM），是非甾体类的雌激素受体拮抗药物。
1986年通过美国FDA论证成为激素受体阳性、淋巴结阴性、不论绝经状态的乳腺癌患者均可用作术后辅助治疗。
亦可用于淋巴结阳性患者在化疗结束后的内分泌治疗。
长期以来TAM已作为激素受体阳性病例内分泌治疗的金标准。
1998年EBCTCG总结临床研究的结果，雌激素受体阳性乳腺癌患者术后口服TAM5年可使5年复发率和死亡率分别降低47%和26%，在辅助化疗结束后再用TAM 可进一步降低死亡率。
其中50岁以下组序贯应用化疗及TAM较单用化疗组的复发或死亡危险分别下降40%和39%，与单用TAM相比分别下降25%和21%。
50岁以上组则分别下降54%和49%，及19%和11%。
对淋巴结阴性的乳腺癌应用TAM五年的辅助治疗可使10年绝对生存率提高5.6%，局部复发率降低14.9%，对淋巴结阳性病例分别为10.9%及15.2%。
对TAM应用的时间EBCTCG的临床研究的结果是术后应用二年或一年可使肿瘤危险性下降28%或21%。
如果应用5年的辅助治疗可降低50%的复发危险性，超过5年以上未能证实其能进一步提高疗效。
NSABP B-14的研究证实TAM用药超过5年反而降低无病生存率及总生存率，可能是由于TAM长期应用所获得的耐药性所致。
TAM的常见副反应有潮红（39.7%）、肌肉、关节酸痛（21.3%）、乏力（15%）。
此外可增加血栓性疾病、子宫内膜增厚，及子宫内膜癌等危险。
但发生率均低于2%-3%。
其他的雌激素受体竞争抑制剂有托瑞米芬（Toremifene法乐通）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。
这些药物疗效与TAM相似。
但其副反应略低。
近年来第三代芳香化酶抑制剂的发现是乳腺癌内分泌治疗上又一重大的进展。
芳香化酶抑制剂的作用不同于TAM，而是抑制外周组织及肿瘤细胞中的雄激素转化成雌激素时所需的芳香化酶。
2024年乳腺癌的内分泌治疗进展
乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。
随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。
其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。
本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。
雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。
因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。
1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。
他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。
他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。
他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。
2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。
氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。
3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。
常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。
芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。
三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。
根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。
乳腺癌内分泌治疗
促性腺激素 (FSH + LH)
卵巢
新辅助内分泌治疗
• 乳腺癌新辅助内分泌治疗是指对非转移性乳腺癌 在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗。 • 新辅助内分泌治疗和新辅助化疗相似, 能够使那 些对内分泌治疗敏感的乳腺癌达到原发病灶和区 域淋巴结降期的目的, 从而提高乳腺癌的局部控 制率。 • 新辅助内分泌治疗主要适用于绝经后雌激素受体 阳性的乳腺癌患者。 • 至目前为止, 新辅助内分泌治疗的理想治疗持续 时间尚不明确，初步为3个月。
雌激素受体拮抗剂
•
• • • （三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬等） 是应用最早、最常用的非甾体类雌激素受体 拮抗剂 其化学结构与雌激素相似, 可在乳腺组织中与 雌激素竞争性结合相同的受体, 但并不激活受 体, 从而使雌激素活性降低,抑制癌细胞的增殖 绝经前后均可应用 不良反应：现类似于绝 经期症状, 包括潮红、肌 肉关节酸痛、阴道分泌 物增多、乏力、脂肪肝、 子宫内膜增厚
谢谢！
• 促进激素依赖型乳腺 癌生长的主要激素为 雌激素 • 通过降低雌激素水平 或阻止雌激素作用于 靶细胞的各个环节等, 从而达到抑制或阻止 癌细胞增殖、生长的 目的
作用机制 （二）
黄体生成 素释放激 素类似物
手术去势
ER(+) PR(+)
具体应用
• • • • 雌激素受体拮抗剂 第3代芳香化酶抑制剂 药物去势 新辅助内分泌治疗
乳腺癌内分泌治疗的原理
乳腺癌内分泌治疗的原理乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发达国家发病率高，已达30-40/10万左右，我国乳腺癌的发病率近年来逐年增高，且呈明显年轻化趋势。
目前，乳腺癌的治疗除了手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以外，还有一个重要的治疗手段即内分泌治疗。
一、乳腺癌内分泌治疗的历史1. 1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌。
2. 二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。
3. 内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。
4. 1977年FDA批准三苯氧胺上市。
二、乳腺癌内分泌治疗的依据1. 乳腺癌是激素依赖性肿瘤，体内雌激素水平病理性升高，刺激乳腺细胞过度增长，内分泌治疗的目的：降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。
2. 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。
雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。
3. 大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素（和/或）孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。
有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。
三、内分泌治疗的分类1. 非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体，放疗照射双侧卵巢。
2. 药物治疗：应用刺激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂、LH-RH类似物。
四．、乳腺癌分为2种类型: 一种类型由激素刺激生长, 如雌激素及孕激素; 一种肿瘤的生长不受这些激素的影响. 与肿瘤有关的激素受体：ER+／PR+ 绝经前：雌孕激素由下丘脑(LHRH) + 垂体(LH + FSH), 刺激卵巢产生。
绝经后：雌激素由体内雄激素经芳香化酶转化为雌激素。
五、乳腺癌内分泌治疗效果影响因素九内分泌治疗实施细则:1.月经状况2. ER、PR状态3. TNM分期4.肿瘤细胞分化程度5. CerbB-2阳性内分泌治疗不敏感六、改变体内内分泌环境的治疗手段1．去势：手术切除卵巢和肾上腺2．竞争性治疗：抗雌激素药物(诺瓦得士)3．抑制性药物：LHRHa（诺雷德），芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）七、内分泌治疗的作用机理1．芳香化酶抑制剂、LH-RH类似物、孕激素减少卵巢或外周组织生长雌激素，去除雌激素对肿瘤细胞的刺激，抑制肿瘤细胞增殖。
乳腺癌的内分泌治疗
乳腺癌的内分泌治疗作者：宋三泰孙冰来源：《家庭医学》2009年第09期自1896年英国医生Beatson采用卵巢切除术治疗一例绝经前晚期乳腺癌，诞生了乳腺癌的内分泌治疗。
随后国外的大量研究证实，内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗手段之一。
20世纪80年代以来，内分泌治疗逐步得到国内学者的普遍认可。
首先是通过切除卵巢或采用内分泌药物治疗复发转移患者，看到了明确的疗效；然后开始应用于术后辅助治疗及术前的新辅助治疗，证实其具有疗效明确、应用方便、毒副反应较轻等特点。
随着上个世纪末多项大规模国际临床试验结果的公布，内分泌治疗的理念不断发展变化，在国内得到了进一步的推广应用。
乳腺癌是一种激素依赖型肿瘤，雌激素可刺激乳腺癌细胞的生长。
内分泌治疗通过抑制雌激素的产生或抵消它的作用，达到治疗乳腺癌的目的，已成为乳腺癌各个不同阶段共同的重要治疗手段。
内分泌治疗主要适用于激素受体(雌激素受体和／或孕激素受体)阳性的患者，而调查发现，中国乳腺癌患者约50％-60％为激素受体阳性肿瘤，无论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受内分泌治疗。
内分泌治疗在乳腺癌的各个治疗阶段均有十分重要的地位。
内分泌治疗可用于早期乳腺癌的术后辅助治疗，以降低复发转移风险。
研究证实，内分泌治疗对雌激素受体(ER)阳性的早期乳腺癌的疗效与化疗相当，而毒副反应少而轻，有利于长期治疗。
内分泌药物也可用于复发转移后的解救治疗阶段，以控制病变发展，延长患者的生存期，改善一般状况，等。
最有代表性的内分泌药物主要是抗雌激素类药物——三苯氧胺，口服，每天2片，术后长期服用可降低对侧乳腺癌的发生率，并延长无病生存期。
抑制雌激素生成的药物——芳香化酶抑制剂，仅用于绝经后妇女，可以减少乳癌复发危险和对侧乳癌发生，并能显著地提高无病存活率。
除此之外，对于绝经前患者，内分泌治疗还包括卵巢切除、药物性卵巢去势等方法，以切断卵巢的雌激素分泌。
近年来，随着新辅助化疗的逐渐开展及广泛认可，出现了新辅助内分泌治疗，即在术前给予必要的内分泌治疗。
乳腺癌的内分泌治疗简介
乳腺癌的内分泌治疗简介中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，根据WHO的统计，每年全球新发乳腺癌病例超过一百万，欧美发达国家平均不到十名女性就有一名患乳腺癌。
北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别为45.0/10万、54.9/10万，在十年间上升了23%和31%，已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。
但中国妇女发病年龄较轻，30岁以后患病人数明显增加，40-50岁达到构成比中的高峰。
乳腺癌的内分泌治疗始于1896年Beatson用卵巢切除治疗晚期乳腺癌，至今已有上百年的历史。
因其可降低激素敏感性乳腺癌患者复发和远处转移风险，而倍受重视。
乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤的内分泌治疗中最为成熟和卓有成效。
体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增生的主要因素。
雌激素在绝经前主要由女性的卵巢分泌，绝经后由肾上腺和部分脂肪组织分泌。
乳腺细胞中存在雌激素和孕激素受体，这些受体使得乳腺组织随着激素水平而增生。
肿瘤内分泌治疗机制就是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌激素环境，使肿瘤细胞增殖停止于G0/G1期，从而得到肿瘤缓解。
研究表明，大约2/3的乳癌细胞含有一定量的雌激素受体（estrogen receptor, ER），这类乳癌称为ER雌激素受体阳性乳腺癌；40-50%的乳癌含有孕激素受体（progesterone receptor, PR），这类乳癌称为PR孕激素受体阳性乳腺癌。
ER雌激素受体或PR孕激素受体阳性乳腺癌对激素治疗敏感。
内分泌治疗的生物学机制：正常乳腺的上皮细胞含有多种激素受体，如雌激素受体、孕激素受体、泌乳素受体、雄激素受体等。
乳腺的发育有赖于多种激素的协调作用。
乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体，其生长也受激素环境的影响，被称为激素依赖型乳腺癌;而激素受体保留很少或完全丧失时，其生长不受激素的控制与调节，则称其为非激素依赖型乳腺癌。
促进激素依赖型乳腺癌生长的主要激素为雌激素。
近年来，随着人们对乳癌的研究深入，使得内分泌治疗由早期的卵巢、肾上腺、垂体切除的手术去势逐渐转变为雌激素受体拮抗剂，芳香化酶抑制剂等药物治疗，使乳癌的内分泌治疗进入了一个新的阶段。
2009年圣·安东尼奥乳腺癌研讨会内分泌治疗热点报道
月 时未 经 Ｉ Ｃ 分 析 的结 果 分别 为 风 险 比（ ＰＷ ＨＲ）
０ ９ （ ． ５ １ １ ， ＝０ ３ ） ＨＲ ． ７ ０ ７ ～ ． １ ０ ７ ～ ． １ Ｐ＝ ． ５ 和 ＝ ０ ８ （． ５
法 。其根据 患者 临床 预 后特 征 ， 过 计 算 每 位 患 通
者不 删失概 率及 相应 权 重值 ， 正 Ｃ ｘ比例 风 险 校 ｏ 模 型， 重新 比较 两 治 疗 组 生 存 率 。Ｂ Ｇ１９ Ｉ —８试 验
对 于激 素敏 感 性乳 腺 癌 ， 中部 分 高 复发 风 其 险者延 长使 用 内分 泌 治疗 ， 无疑 可 降低 复发 转移
道参 考指 正。
（ Ｅ ；３ 绝 大 多数 患者 在 ３ ５年 换 药； ４ 换 Ｌ Ｔ） （ ） ～ （） 药后 来 曲唑平 均用 药 时间 １ ８个 月 ； ５ 多数 患者 （） 淋 巴结 阳性且 肿瘤＞ ２ｃ ｍ。选择 性换 药干扰 了随
机 试验 的后续 比较 ， 因此 需 要新 的统 计 学 方 法评 估假 设 没有换 药的真实疗 效 。 Ｂ Ｇ１９ Ｉ —８试 验 经 Ｉ Ｃ 分 析 结 果 显 示 ： 曲 ＰＷ 来 唑 ５年 与 ＴＡ ５年 的 ＯＳ比较 ， １个 月和 ７ Ｍ ５ ６个
中华乳 腺 病杂 志 （ｇ 版 ） ００年 ２月 第 ４ ０子 ２１
—
ｌ ４ ｝ ￣ ｈ Ｂ ｅｓ ＤｓＥｅｔ ｎｃ ｄｔ ｎ ， ｒ ０ ０ Ｖ １ ， ． ｇ２ １ ｉＪ ｒａｔ ｉ ｌ ｒ ｉ Ｅ ｉｏ ） Ａｐｉ ２ １ ， ｏ． Ｎｏ ２ Ｃ ｎ （ ｃｏ ｉ
乳腺癌的内分泌治疗进展
历史的回顾
1836年, Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。 1896年, Beatson 报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。 1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。 Luft and Olivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。
CR= Complete response; PR = Partial response. *Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3758-3767. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3748-3757. Mouridsen H, et al. Ann Oncol. 2000; 11(suppl 4): Abstract 610.
抗雌激素
卵巢
LH FSH
抗雌激素
(A) 绝经前
肾上腺
雌激素
雌激素
雄烯二酮
芳香化酶抑制剂
周围的芳香化
Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.
GNRH = 促性腺激素释放激素; LH = 黄体生成数; FSH = 卵泡刺激素
ER 和 PgR 是乳腺癌中 最重要的生物学指标
激素依赖性乳腺癌的特点
表达功能性的ER和PR 组织学分级低 S期细胞的比例低，多为二倍体细胞 往往具有长的无病生存间期 转移的部位多为淋巴结、软组织等 临床进程缓慢 在老年患者中多见 对内分泌治疗具有敏感性
乳腺癌的内分治疗
非甾体类抗雌激素药物
droloxifene
临床前试验的抗雌激素药物
非甾体类抗雌激素药物
droloxifene
体外试验显示 与ER的亲和力是TAM的10倍 起效快 半衰期短
非甾体类抗雌激素药物
droloxifene
绝经妇女晚期乳腺癌的多中心II期临床研究
20mg
40mg
100mg
faslodes明显减少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表达 faslodes降低了雌激素调节蛋白P52的表达
甾体类抗雌激素药物
faslodes
疗效和安全性 III期临床试验 确认 无子宫内膜增殖反应 与TAM无交叉耐药
成为TAM后的二线药物
芳香化酶
细胞色素P450酶的一种 广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪及
临床试验中
非甾体类抗雌激素药物
raloxifene
绝经后妇女50mg/d 引起总血清和周血清中低密度脂蛋白
及部分离子（如骨钙、碱性磷酸盐）的 显著减少
非甾体类抗雌激素药物
raloxifene
用于预防健康的绝经后妇女骨质疏松症
有益于减少乳腺癌发生的危险率
有益于减少冠心病发生的危险率
甾体类抗雌激素药物
选择性芳香化酶抑制剂
letrozole
有效率
letrozole（0.5mg） 19.5%
letrozole（2.5mg） 23.6%
AG
12.4%
甲地孕酮
16.4%
中位反应时间 24个月 33个月 15个月 18个月
letrozole有较长的中位生存时间，比AG长8个 月，比甲地孕酮长3个月，不良反应较少
非甾体类抗雌激素药物
乳腺癌内分泌治疗
子宫内膜癌 约0.5％（绝经妇女内膜厚≥6mm，未绝经妇
女≥12mm就要注意）
短时间恶心和潮热，一过性血小板减少
TAM有减少对侧乳腺癌发生的作用
芳香化酶抑制剂
主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者 的治疗。
绝经前患者在卵巢功能抑制（应用LHRH类 似物或卵巢切除）的基础上可以加用芳香化 酶抑制剂。
不可逆的甾体类：依西美坦（第三代） 卵巢去势：LH-RH类似物 ——减少体内雌激素的浓度:
醋酸戈舍瑞林（诺雷德），醋酸亮丙瑞林（抑那通） 另外还包括： 雌激素 雄激素 孕激素
三苯氧胺
绝经前后都适用 用法：10mg po bid 或20mg po qd。 起效时间：4～12周 有效率： ER阳性的病人有效率50～70％。 ER阴性的病人有
内分泌治疗的分类
非药物治疗：
手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 ；放疗 照射双侧卵巢
药 物 治 疗：
选择性雌激素受体调变剂——与雌激素竞争激素受体: 他莫昔芬（三苯氧胺，TAM) ， 托瑞米芬（法乐通） ，氟维司
群 芳香化酶抑制剂——减少体内雌激素的浓度:
可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑、阿那曲唑（第 三代）
亮丙瑞林（leuprorelin 抑那通 Enatone ） 3.75mg im,每月一次皮下注射
副作用：60％的病人面部潮红 起效时间：1个月闭经率近100％
thanks！
乳腺癌内分泌治疗
乳腺癌内分泌治疗的历史
1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳 腺癌
二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、 肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌
内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现 （1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌 治疗能有目的的选择，并可预测疗效
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乳腺癌内分泌治疗大事记
1、卵巢切除术是最经济的手术去势治疗方法。
2、卵巢放射去势：不稳定，显效时间长，非永久性，毗邻器官的损伤。
药物治疗阶段：
1、选择性ER调节剂
他莫西芬TAM
NATO试验：证实了他莫西芬用于术后辅助治疗乳腺癌，降低复发率
1982年Preece研究：TAM用于新辅助内分泌治疗客观缓解率73%
1986年NSABP的B-09试验发现化疗+TAM的无病生存期和总生存期的提高与ER、PR状态有关
1986年美国批准TAM用于ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物
1988年EBCTCG的Meta分析TAM降低死亡率
1998年EBCTCG研究口服TAM2年疗效优于1年，5年优于2年，治疗时间越长，疗效越显著，疗效不依赖于年龄、月经状态和淋巴结是否存在转移和既往是否接受化疗
2002年SWOG-8814研究TAM序贯化疗优于单独使用TAM
2007年NCCN指南TAM作为ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物
2011年EBCTCG发表了Meta分析5年的他莫西芬第一个10年的乳腺癌复发率，对10年后的复发风险无影响。
且在雌激素ER阳性的患者中，相对危险度与孕激素PR状态、年龄、淋巴结状态及是否化疗无相关性。
2013年ATLAS试验和aTTom试验证实使用TAM10年效果优于5年（复发率和死亡率）
他莫西芬类似物Toremifen和Raloxifene用于他莫西芬不能耐受的替代治疗和二线治疗
2、卵巢去势药物（LHRH类似物）-戈舍瑞林和亮丙瑞林
戈舍瑞林有效率33%-36.4%
1972年的ABCSG 05试验：绝经前激素受体阳性早期患者接受内分泌治疗组无复发生存率和无局部复发率优于化疗组
1996年EBCTCG发表在Lancet临床研究：无论采用外科手术或放疗去势，绝经前女性卵巢功能抑制可明显提高DSF和OS
2014年ASCO提前公布了大型临床研究SOFT、TEXT研究联合分析结果，相比TAM联合卵巢功能抑制剂，依西美坦联合卵巢功能抑制剂显著改善DFS、无乳腺癌复发时间和无远处复发时间，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗选择。
2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：采用药物卵巢去势，推荐治疗时间2-5年3、芳香化酶抑制剂AI
1981年第一代芳香化酶抑制剂安鲁米特批准用于乳腺癌，安鲁米特应用时必须常规补充可的松，并且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等严重副作用
第二代芳香化酶抑制剂
非甾体类芳香化酶抑制剂法倔唑和甾体类芳香化酶抑制剂兰特唑
研究表明晚期患者的临床缓解率为23%-37%
第三代芳香化酶抑制剂
非甾体类可逆性芳香化酶抑制剂
阿那曲唑1995年英国上市
来曲唑1996年英国上市
甾体类芳香化酶灭火剂：依西美坦1997年进入临床
2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：第三代芳香化酶抑制剂可向所有绝经后的ER 和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素者（1）高度复发风险者；（2）对他莫西芬
有禁忌证的患者或使用他莫西芬出现中、重度不良反应的患者；（3）使用他莫西芬20mg/d 有5年后的高度风险患者。
芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑和依西美坦），也可以在他莫西芬治疗2-3年后再转用芳香化酶抑制剂满5年，或直接改用芳香化酶抑制剂满5年，也可以在他莫西芬用满5年后再继续应用5年芳香化酶抑制剂，还可以在芳香化酶抑制剂应用2-3年后改用他莫西芬满5年，不同种类的芳香化酶抑制剂都可选择。
4、ER下调剂：氟维司群（新型甾体类雌激素受体拮抗剂，无激动剂效应）
2002年因0020北美的随机对照三期临床研究氟维司群250mg在美国上市
2004年因0021欧洲的随机对照三期临床研究氟维司群250mg在欧洲上市
2009年SWOG S0226研究：联合氟维司群和阿那曲唑一线治疗绝经后复发转移乳腺癌中位PFS较单药组显著延长
2011年氟维司群250mg批准在中国上市，适应症：在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌
2013年FIRST研究高剂量的氟维司群500mg较阿那曲唑可显著延长一线治疗绝经后复发转移乳腺癌无进展生存期
氟维司群目前推荐剂量500mg肌肉注射，1次/月，不良反应：面部潮红、恶心和疲劳无力2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：（1）没有接受过抗雌激素治疗或无复发时间较长的绝经后复发患者，他莫西芬、芳香化酶抑制剂或氟维司群都是合理的选择；（2）他莫西芬辅助治疗失败的绝经后患者可以选择芳香化酶抑制剂或氟维司群。
5、性激素类
1944年Haddow报道绝经后乳腺癌女性口服雌激素类药物后肿瘤消退--乙烯雌酚
1951年Escher报道孕激素治疗乳腺癌有效，用于晚期乳腺癌的解救治疗：甲孕酮、甲地孕酮、炔诺酮
20世纪60年代雄激素用于晚期乳腺癌治疗，临床有效率低于雌激素--丙酸睾酮
此外还有一些交叉研究。
2012年SATGE研究在新辅助内分泌治疗激素受体阳性，HER-2阴性绝经前乳腺癌患者中，卵巢抑制+阿那曲唑治疗组有效率优于TAM趋势
PROACT研究新辅助治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，阿那曲唑优于TAM趋势
2013年MA-17试验已接受5年他莫西芬治疗的绝经后乳腺癌患者序贯5年来曲唑治疗，复发率明显下降，亚组分析结果示来曲唑在大于70岁和小于60岁患者中获益一致，副作用并无增加。
SOFT试验他莫西芬联合卵巢功能抑制剂5年DFS优于他莫西芬单药5年，而依西美坦联合卵巢功能抑制剂又优于他莫西芬联合卵巢功能抑制剂。
并且他莫西芬联合卵巢功能抑制剂不能让所有入组患者明显获益。
依西美坦联合卵巢功能抑制剂可明显改善预后。
NEJM发表了TEXT试验和SOFT试验联合分析结果以DFS、无乳腺癌复发间期、无远处复发间期为研究终点，依西美坦联合卵巢功能抑制剂组优于他莫西芬联合卵巢功能抑制剂组，且与既往化疗史、淋巴结是否转移无关，但两组的OS无差异。
2015年St Gallen专家共识低风险的绝经前女性患者，5-10年的他莫西芬治疗已足够，而对于高危患者，包括有既往化疗史的患者、多个淋巴结转移的患者、年龄小于35岁的年轻女性患者，推荐卵巢功能抑制剂联合他莫西芬或卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂
FACT试验示氟维司群联合阿那曲唑与单药阿那曲唑相比未带来更多的临床获益，入组人群是第1次出现复发转移的激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者。
SWOG0026试验示氟维司群联合阿那曲唑与单药阿那曲唑相比显著延长了PFS和OS，入组
人群为没有接受过治疗的激素受体阳性的绝经后乳腺癌晚期患者。
SoFEA试验对于NSAI无效的乳腺癌患者，氟维司群联合依西美坦并不比单药氟维司群或单药依西美坦更有效。
BOLERO-2试验依维莫司联合联合依西美坦与依西美坦联合安慰剂相比，显著延长了中位PFS。
GINECO试验：对于AI耐药的绝经后乳腺癌患者，依维莫司联合他莫西芬比单药他莫西芬更有效。