变更和风险评估

3.总杂质在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的上下 统计限度以内
杂质分析 5.每一个存在的残留溶剂均在规定限度内，若没有规定，
则在历史数据的统计上限以下.
6.产品中新的残留溶剂不高于ICH指南残留溶剂中所推荐的
水平
物理性能的等同性评估 1.如果变更后的三个连续批号的产品与变更前有代表性的
如果变更失败，对系统、过程有什么潜在的风险？ 应采取什么措施恢复至变更前状态？
变更前的评估
是否影响设备的材质 设 备 的 影 响 方 面
是否影响设备操作规程
是否需要对归档图纸进行更新
是否需要修订或增加设备维护保养计划
变更前的评估
文 件 记 录 的 影 响 方 面 需要更新/修订预防维护/校验程序
变更管理以及风险评估
2015.1.05
目 录
变更控制.
为什么对变更要进行控制 ？ 法规要求 范围 变更控制流程和实例
风险评估
质量风险管
目前变更控制过程常见的问题：
1.没有经过申请就进行变更。 2.变更行为考虑不全，有些验证未进行，有些监控未进行。 3. 稳定性研究未进行 4.变更不能按期关闭，产品不能放行。 5.风险评估没有或不充分
需要更新/修订生产批记录
需要更新/修订清洁记录
需要更新/修订相关SOP培训
需要制定验证总计划
变更后的评估 变更的评估取决于该变更对药品的特性、剂量、质量、纯 度和效力有无潜在的不良影响，因为这些因素可能关系到 药品的安全性或有效性。 生产工艺的任何修改会带来造成对产品的物理性能或所出 现杂质的量或性质产生不良影响的某些风险.在靠近生产工 艺的末尾作变更时，这种不良风险要比在工艺开始时的变 更大。
确定工艺中每个步骤的 预防措施
建立证实HACCP有效实施的系统
风险评价
风险（R）=危害的严重程度（S）*危害发生的频 率（F）
严重程度 级 别 划分 5 初级：不影响产品质量和收 率 4 一般：不影响产品质量，对 产品收率存在影响 3 2
可能性 罕见：发生概率每 3 年不超 过 1次 偶有：发生概率每年不超过 1次
8
9 10 10
其中： 7～10
表明风险等级低，不需要进一步强制行动
4～6
动
表明风险等级中等，需要但不用马上采用行
1～3 表明风险等级严重，需要马上采取行动以消 灭或降低风险；或改善可测度和相关系统
实例：某品种风险评估
风险控制
在风险分析的基础上，制定预防措施，以降低 风险至可接受范围。
材成分的溶出，交叉污染，来源杂质 等
物理性能。结晶晶型、性状 品质：在规格、装量、外观等方面因
药品风险
.
启动风险管理
风险识别
风险评估
风险分析
风险评价 风 险 管 理 工 具
风 险 沟 通
风险降低 风险控制 风险接受 结果 风险评审
风险的评估：
什么可能 出错 风险识别 可能的 结果 风险识别
85
操作条件
多项变更
变更的分类
主要变更：对注 册信息、验证状 态、质量以及 EHS有影响的
次要变更： 对产品生产、检 验、分发等几乎 没有影响的
变更的类别的确定： 变更的类型由参与评估部门组成评估小组，对变更的性质 、范围、对产品质量潜在影响的程度进行评估后确定。 参与评估部门的组成：包括QA、QC、研发、生产、工程和 物流部门的人员。
新供应商申请
资质审查、现场审计
车间小试（1-3批）
供应商变更（举例）
品名添加（EAS）
验证三批
稳定性留样研究
供应商变更（举例）
批准
更新批记录、供应商名单
年度回顾
生产工艺变更 （举例）
批准
更新批记录、供应商名单
年度回顾
风险管理—药品的风险
生物性.
主要包含细菌、霉菌、寄生虫等.
化学性.清洁剂、杀菌剂的残留，包
风险的分析：利用各种分析工具对各风险进行分析
危害分析和关键控制点 分析工具 故障树分析 预先危害分析
危害的可存在分析 失效模式和影响分析 风险排序和过滤
危害分析和关键控制点（HACCP）
确定研究的对象 确定关键控制点并设置限度 记录
绘制流程图
监控关键点
列出所有潜在危害 进行危害分析
建立所要采取的措施
评估
确定批准层次：主要、次要 评估小组： 技术质量部 变更前会议 （ QA、QC、研发、 生产、工程和物流部 门的人员）
确定行动方案：验证、稳试、比对等
变更后的评估
变更审批批准
变更前的评估
是否需要进行设备的IQ/OQ/PQ
验 证 影 响 方 面
是否需要进行或影响清洁验证
是否影响产品的氮气、蒸汽等及其它们的质量
是否影响HVAC系统及其性能确认
是否需进行工艺验证、分析方法学验证
变更前的评估
是否影响了过程参数 需采取什么措施?
过 程 的 影 响 方 面
是否影响了反应条件？应采取什么措施
百度文库
是否影响了中间体的储存周期
是否影响了产品的稳定性
变更前的评估
是否需要进行额外的测试 过 程 的 影 响 方 面
应采取什么措施来降低变更失败的风险
2
3
加料顺序、批生产规模及仓储条件 ，仪器校验程序的变化
次要变更举例
4
质量标准/分析方法作非重大的增补 、删除或修改
5
生产设备清洗后残留量测试程序和 标准的变更
标签的变更
6
变更流程
提出申请
变更申请审核
系统回顾
实施变更
变更用于常规生产
申请部门
确保符合变更控制范围
目前状况
变更申请部门 目标状况
风险评估
2.现有产品撤市 现有品种、现有剂量的产品、现有包装规格的产品退市
变更范围控制
3.场地的变更 生产现场地点的变更；如包装场地的变更 。
4.规模变更：包括批量的增加或减少
变更范围控制
5.设施、设备的变更 HVAC：改变送回风管的管路；风口的大小、位置；消毒 系统；改变气流组织；过滤器的更换，结构隔断 纯化水系统：制水设备；储水设备；管路和用水点；消毒 方式 生产设备：新增、报废、功能调整
变更后的评估 生产工艺中的一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物 料，并表明变更后的物料与变更前的物料相同（质量相同 或更好）来进行充分的评估。若无法表明等同性，应考虑 确认杂质、证明生物等效性和稳定性评估的有关测试。
变更后的评估 确定产品等同性
质量 纯度
杂质
物理 性能
杂质分析1.生产工艺变更后的可分离中间体在工艺后就必须评价杂 质概况。 2.当评价中间体的杂质不可能时或是一致性不能在这些阶 段建立的时候，可以用产品做测试。 3.在比较变更前后的批号的杂质水准时应采用同样的分析程 序。
杂质分析4.变更后的三个连续批号与变更前有代表性的三个或更多 的批号的历史数据作比较来评价杂质的水平。
杂质分析在实施给定的变更后认为杂质相当的条件是：对变更后 连续三批产品作了评估，而且，每一批的测试数据表明： 1.在中间体评估中没有发现大于0.1%的新的杂质. 2.每一个存在的杂质均在规定限度内，若没有规定，则在历 史数据的统计上限以下.
变更范围控制
6.检验方法和质量标准变更： 原辅料，包装材料、中间体和成品
物料级别变更导致标准变更
提高标准
去除一项测试
标准
法定标准的改变
放宽标准
分析方法的改变
6.生产工艺的变更：
变更内容举例 变更情况
工序变更
变更内容举例
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物料品种
溶剂组份
制剂处方
6.生产工艺的变更：
变更内容举例 变更情况 原料培养基 变更内容举例
主要变更举例
1
工艺过程中关键工艺条件和参数、 处方、关键的设施设备和系统
2
所用原料或溶剂、关键操作程序等 的变更
3
成品质量标准/分析方法作重大的增 补、删除或修改
主要变更举例
关键物料供应商的变更
4
经营许可证的变更
5
包装材料及包装形式的变更
6
次要变更举例
非关键工艺条件和参数的变更
1
非关键的设施设备和系统、操作程 序的变更
为什么对变更进行控制
1.产品使用于预定用途 2.质量可靠并符合注册标准。 3. 产品或设施的生命周期内的所有变更均应能有效追溯。 4.应满足所有的法规要求
供应商
工艺改进
设备改进 新设备
新产品引进
变更
检验方法
清洗程序 验证状态改变 质量标准
法规更新
变更范围控制
1.新产品上市 新品种、新剂量的产品、新包装规格的产品上市。
三个以上的批号作了比较，而且每一批的数据表明：与规 定形态或颗粒度的接受标准相符合。如果还未确定接受标 准，则测试数据应在历史数据的范围内
实施
实施
实施确定的方案
调整（有申请、批准）
失败
正式实施
确认所有行动完成（验证、文件、留样）
使用于常规生产
批准
涉及验证批次的放行
系统的回顾
年度评价
供应商变更（举例）
1
重大：可能影响产品的质量 较少：发生概率每半年不超 和收率 过 1次 严重：影响产品的质量 经常：发生概率每季度不超 过 1次 灾难：导致产品进行返工或 频繁：每周或每月都会发生 报废
风险评分矩阵表
严重性
可能性
1
1 1
2
3 3
4 4
5
5
2
2
3 4 5
2
3 4 5
4
6 7 8
6
7 8 9
7
8 9 10