ICH Q3c 杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)

杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
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杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
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3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量” （TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于 描述毒性化合物接触限度的术语。 “可接受的日摄人量” （ADI）是 WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接 触量” （PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄 人量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录 1，根据它们 对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或 致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的 PDE 为 每天 50mg 或 50mg 以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的 PDE 方法见附录 3。 用于建立限度的毒理数 据的总结见 Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997.
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3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法 1: 使用表 2 中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给 药量为 10g，以方程(1)计算。
方程(1)
C(ppm)=
1000 X PilE 剂量
PDE：mg／天
剂量：g／天
这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法 可用于日剂量未知或未定的情况、 只要在处方中所有的赋形剂和原料 药都符合方法 1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂 量不超过 10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑 用方法 2。 方法 2：制剂中的每一种成分不必符合方法 1 的限度。药物中允 许的残留溶剂限度水平， 可根据表 2 中 PDE mg／天及已知最大日剂 量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以 认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力 和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法 2 时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来， 每 天的总溶剂量应低于 PDE 给定的值。
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下面举例说明如何用方法 l 和 2 来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛 的允许日接触量是 4.1 mg／天，因此由方法 1 算出限度是 410PPm； 如现在日最大给药量是 5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和 计算得到的最大残留乙睛量见下 表： 成分 原料药 辅料一 辅料二 药物制剂 处方量 0.3g 0.9g 3.8g 5.09 乙睛量 800ppm 400ppm 800PPm 728ppm 日（摄人）量 0.24mg 0.36mg 3.04mg 3.64mg
辅料 1 符合方法 1 限度，但原料、辅料 2 和药物制剂不符合方法 1 限度，而制剂符合方法 2 规定的 4.1mg／天，故符合本指导原则的 建议值。 乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量 5 刀 g，制剂中含 两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见 下表： 成分 原料药 辅料 1 辅料 药物制剂 处方量 0.3g 0.9g 3.8g 5.0g 乙睛量 800ppm 2000ppm 800ppm 1016ppm 日（摄人）量 0.24mg 1.80mg 3.04mg 5.08mg
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