固有免疫细胞1

第八章固有免疫细胞免疫应答（immune response）分为固有免疫和适应性免疫应答。

固有免疫指机体在种系发育和进化过程中形成的与生具有的天然防御功能-非特异性免疫。

❖固有免疫特点：先天具有，并可稳定遗传给后代无特异性无记忆性，只是反应快，强度也弱相对稳定，同一物种内个体差异小参与的免疫细胞较多是一切免疫应答的基础固有免疫细胞指除T细胞与B细胞外所有参与固有免疫的细胞。

1. 固有免疫应答即刻发生应答，没有潜伏期，识别和排除所有类型的抗原。

（1）主要参与细胞：吞噬细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及其它细胞（NKT、γδT细胞和B1细胞？）。

（2）主要参与分子：补体、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phase proteins;APP）等。

2. 适应性免疫应答大约有7-10天的潜伏期，识别和排除TD-Ag。

（1）主要参与细胞：T细胞、B细胞和抗原提呈细胞（2）主要参与分子：抗体第一节单核/巨噬细胞一、吞噬细胞分类（一）大吞噬细胞：即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage, MΦ）。

（二）小吞噬细胞：指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。

二、单核-巨噬细胞系统（一）模式识别受体1. 简介1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）。

PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。

2. PRRs分类PRRs可分为Toll样受体（TLRs）；清道夫受体（SRs）和甘露醇受体（MR）。

（1）TLRs1）TLRs基本结构：人类Toll样受体家族成员现已确认的有10个。

TLRs分子均为I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。

1）胞外区：由富含亮氨酸的重复序列区(Leucine-rich repeats, LRRs) 组成。

2）胞内区：与IL-1受体（IL-1R）胞内段有很高的同源性，称为TIR结构域（Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR）TIR是一保守结构，其中包括3个保守盒（conserved boxes）。

TLRs基本结构TLRs的定位（2）清道夫受体：清道夫受体（scavenger receptor, SR）表达于巨噬细胞表面的清道夫受体，可识别G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸等，参与对某些病原体及丧失唾液酸的陈旧红细胞和某些凋亡细胞的清除。

（3）甘露糖受体：甘露糖受体（MR）甘露糖受体有C型凝集素结构域，借此能与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产生吞噬作用。

主要模式识别受体主要包括IgG Fc受体（FcγR）和补体受体（CR1）。

1．IgG Fc受体介导的调理作用特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fcγ受体（FcγRI）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即IgG介导的调理作用。

2．补体受体介导的调理作用补体激活可产生某些活性片段（如C3b或C4b），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。

（三）其它受体1. 7α-螺旋垮膜受体7α-螺旋垮膜受体（Seven α-helical transmembrane receptors ）可与甲酸基蛋氨酰（Formylmethionyl）、趋化因子和类脂结合，改变细胞支架，促进细胞移行趋化。

2. CD14 亦称脂多糖结合蛋白（LPS binding protein，LBP），当与LPS-蛋白结合后，产生细胞因子，启动反应性氧中间产物，增强杀菌功能。

（四）1.单核巨噬细胞的基本特性：Mo:是巨噬细胞的前体，来源于骨髓。

Mφ:巨噬细胞：巨噬细胞是固有免疫应答反应晚期(感染1～2d时)的主要效应细胞。

③单核巨噬细胞表面分子MHC-Ⅱ类分子、FcγR、CR1、IL-1R和IFN-γR及其它分子。

④可以介导调理作用、ADCC作用,是清除病原微生物的重要效应细胞。

2.单核巨噬细胞的识别成分巨噬细胞（Mφ）分定居和游走两类，定居Mφ的主要作用是清除衰老损伤、凋亡细胞、免疫复合物及抗原性异物，游走Mφ除清除作用外，还具有抗原提呈作用3.巨噬细胞生物学功能1）吞噬和杀伤病原微生物及自身衰老、凋亡细胞2）加工和提呈抗原❖Mφ将Ag加工处理为Ag肽-MHC分子复合物，供T细胞TCR识别，产生T细胞活化的第一信号；❖Mφ与T细胞表面的共刺激分子结合相互作用，为T细胞活化提供第二信号，启动特异性免疫应答。

❖病原体等抗原性异物被Mφ吞噬消化后，其降解产物排出胞外，直接激活B细胞，启动体液免疫应答。

3）诱导炎症反应❖分泌IL-1、6、8、12，TNF-α等炎性因子❖释放前列腺素E、白三烯B4、血小板活化因子等炎性介质❖主要参与局部炎症反应引起发热和急性反应期严重感染时释放大量活性物质，引发感染性休克、弥漫性血管内凝血而导致死亡。

4）调节免疫应答❖IL-1；TNF-α；IL-6；IL-12及IL-18；IL-104.单核巨噬细胞的杀伤机制1）巨噬细胞的氧依赖性杀菌系统①反应性氧中间物（ROIs，reactive oxygen intermediates）系统:O2- OH-H2O2 1O2②反应性氮中间物（RNIs，reactive nitric oxide intermediates）作用系统: NO2）吞噬细胞氧非依赖杀菌系统❖指不需氧分子参与的杀菌系统。

主要包括：❖①酸性pH：乳酸累积使pH降至3.5～4.0。

❖②溶菌酶：在酸性条件下，溶酶体内的溶菌酶能使革兰阳性菌的胞壁糖破坏而产生杀菌作用。

第二节DC 及其他抗原提呈细胞1.树突状细胞（dendritic cell, DC）树突状细胞(dendritic cell，DC)是由美国学者Steinman于1973年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。

广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量较少，虽无特异性表面分子标志，但有数种相对特异性标志已得到人们的公认和应用。

2.来源于骨髓,分布广泛。

未成熟的DC摄取抗原后向局部淋巴器官移行，分化为成熟的DC，失去抗原摄取能力，但具有很强的抗原递呈能力。

能激活未致敏T淋巴细胞的APC具有多种生物学功能DC属专职抗原提呈细胞（antigen-presenting cell, APC），其表面表达的FcγRII、补体受体、TLR和MR等膜受体能介导DC对各种抗原物质的摄取。

DC摄取抗原后，进行加工处理，通过抗原提呈直接或间接地实现对T、B细胞的激活效应。

⏹树突状细胞是抗原提呈能力最强的APC⏹树突状细胞特点：①能有效活化初始T细胞②能高水平表达MHC-II类分子；③可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；④能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T 细胞区；⑤抗原提呈效率高3.树突状细胞分类：❖来源于髓样干细胞（GM-CSF）-髓样DC即DC1❖来源于淋巴样细胞-淋巴样DC或浆细胞样DC,即DC2表达丰富的抗原递呈分子，共刺激分子等朗格汉斯细胞（Langerhans’ cell，LC）：LC位于表皮和胃肠上皮，是重要的APC。

LC 具有较强的吞噬能力和抗原提呈能力DC的分布与分类滤泡树突状细胞（FDC）——外周免疫器官淋巴滤泡区并指树突状细胞（IDC）——淋巴组织胸腺依赖区区朗格汉斯细胞（LC）——表皮和胃肠上皮组织间质树突状细胞——心、肺、肝、肾等实质性器官结缔组织循环树突状细胞——外周血DC和隐蔽细胞（淋巴液中)4、DC的生物学功能1.抗原提呈DC是一大类重要的专职APC，虽在体内的数量较少，但其抗原提呈能力远强于Mφ，B细胞等其他APC。

DC作为专职APC具有下列特点：①高水平表达MHC-II类分子；②表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；③有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；④活化未致敏（naive）T细胞；⑤抗原提呈效率高，少数DC可以激活T细胞2. 参与T细胞发育、分化和激活DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸腺中的选择过程起着重要作用。

DC表面高表达MHC-II类分子，双阳性胸腺细胞在TCR重排后识别DC表面的自身MHC分子，通过阳性选择而存活；在阴性选择中，T细胞识别DC表面的自身肽:MHC复合物，经过阴性选择，通过凋亡机制而被淘汰。

3. 参与B细胞发育、分化及激活处于外周淋巴器官B细胞依赖区的FDC可参与B细胞的发育、分化、激活以及记忆B细胞的形成和维持，其主要作用为：①促进生发中心对抗原发生特异性反应；②与B细胞膜表面高亲和力Ig表达和V基因重排有关；③DC高表达FcR、CR，可使DC膜表面可长时间附着一定量抗原,通过长时间刺激记忆B 细胞，使B细胞维持免疫记忆；4. 免疫调节作用DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能调节，如人DC分泌IL-1α、IL-1β、IL-8、IFN-α、TNF-α和GM-CSF等，DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。

5.免疫监视功能某些前体DC如同一类特殊的感觉神经末梢，对局部各种化学信号十分敏感，且能敏锐地察觉组织损伤，在体内发挥免疫监视作用。