药物发现与药物筛选
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18
七、药物靶点及其研究现状
药物靶点的定义
所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特 异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变 病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分 子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。 没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判 断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在 理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许 多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原 因。
高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评 价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行 生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通 量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。
16
高通量药物筛选——理论基础
传统药理学研究
反向药理学研究
动物模型
药物作用分子靶点
↓
↓
药效学筛选
活性化合物
↓
↓
活性化合物
新药药理学
药物发现与药物筛选
Drug Discovery and High Throughput Screening
1
一、药物研究的基本过程
药物发现
起始阶段，寻找探索
临床前研究 临床研究
制剂、药效、毒理 程序化研究 临床资料
临床应用
应用资料积累
2
新药研发技术路线
药物靶点研究 筛选模型研究 新药设计 化学结构优化 药物活性筛选 中药成分配伍研究 天然产物研究
——鲁迅《南腔北调集·经验》
10
药物发现简史
——现代药理学 1
实验动物的应用
正常动物模型 病理动物模型
自发性病理动物模型 实验性病理动物模型
优势和局限性
扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险
种属差异和病理变化的特殊性 技术要求高，病理模型有限
11
药物发现简史
——现代药理学 2
组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学
effective have been collected and listed according to their biochemical nature (62).
22
来自百度文库
Jürgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964
主动寻找
（药物筛选）
途径 生产、生活 医疗实践 研究过程 理论指导 定向研究 药物筛选
举例
奎宁、强心甙、…… 丙戊酸钠、醋氨 酚、……
青霉素、……
扎那米韦、中药 ……
半合成抗生素……
全新药物……
4
三、药物发现的基本特点
方式 偶然发现
主动寻找
（药物筛选）
特点 有效 直接 机遇 发挥人类优势 借助有利条件 选择特定目标
1536孔板
29
96 384 864 1536
30
高通量药物筛选成本
实验成本
120 100
80 60 40 20
0 1
5 10 20 50 100 200 500 1000 Volume (uL)
31
九、高通量药物筛选基本程序
样品准备
Compound Archive
建立模型
Assay Development
e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过 程或作用通路中具有主导作用；
f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以 发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性 的。
g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性 配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。
25
药物靶点及其研究现状
优缺点
不可控过程 无规律可循 偶然事件 随机事件，规模效应 过程可控、条件可控 绩效/工作 比低
5
新药的类型和发现的特点
类型 创新产品 部分 创新药物 创新药物
创新特点
新型制剂 复方配伍 新适应症 优化结构提高疗效 机理相同结构不同 同样机制用途不同 新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物 已知靶点，新化合物
发现途径
剂型研究 理论研究 药物筛选 定向筛选 定向研究 药物筛选
随机筛选
6
药物发现的技术概览
7
四、药物筛选的基本概念
药物筛选
采用适当的方法，对可能作为药物使用的
物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。
8
五、药物发现简史
——药物起源 1
神农尝百草的传说
神农乃教民播种五谷……尝百 草滋味……当此之时，一日而遇七 十毒。
Supplier 徐世平
Tutor
SerialNumber Structure
6300
O
O
S
N
O
O
N
N
N
N
O
N
S
C16H20N6O5S2 SampleIndicator Activity_Indicator
440.5030
Address
PhoneNum.
DeliverDate
Source Sample_No. Beijing_No.
复筛
活性化合物
Active Compounds
确证筛选 候选药物
Candidate
初筛
活性样品
Hits
新药开发 临床前研究
临床研究
33
十、 先导化合物评价 (Evaluation of lead compounds)
活性评价：
分子细胞功能评价 生理作用评价 药理学作用评价 病理条件下评价
Infections 24 24
Fungal （GaFsUtrNoGiAnLt）estinal Function
Infection 5 14
Hormones and Hormone Antagonists
46
Immunomodulation
16
Inflammation
36
Neoplastic diseases
药物靶点的分类
药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾 病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分 子结构。
候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有 发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。
潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。
26
药物靶点及其研究现状
以上条件基本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理 条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为 药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是 药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部 或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以 作为候选药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的 实验研究。
以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生
物学特征，通过生物信息学技术和方法，对已知靶点的
规律性分析，发现更多新的靶点生物学特征，如结构特
征，氨基酸序列特征等，将会有利于促进药物靶点的发
现。
27
八、样品数据库信息表
化合物数据库
中国医学科学院 药物研究所 国家药物筛选中心
SupplierUnit 医科院药物所
模型优化
Assay Optimization
活性筛选
Screening
分析方法微量化
Assay Miniaturization
筛选结果 Profiling
分析技术
Assay Technologies
活性化合物
Quality Leads
32
高通量药物筛选一般过程
深入筛选
先导化合物
Lead compounds
作用机理研究
↓
↓
分子细胞水平研究
药效学研究
↓
↓
作用机理研究
疾病相关动物模型研究
↓
↓
药物开发研究
17
现代药物发现的理论基础
药理学与反向药理学 传统药物的传统理论 现代药物的药理学基础－－指导新药发现 基于靶点的药物发现－－反向药理学尚未
成熟 由点到面的认识缺乏规律性认识 由靶点到效应的规律认识不足
41
The Vitamins
10
Uterine Motility
8
Viral （ToVtIalRUS）（microbe targets: 58 17.6%; human: 82.4% ）
Infections 10 330
21 Drews J, Ryser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol. 1997
机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究
优势和局限性
减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰
种属差异和病理变化的特殊性 观察指标局限和手工操作过程
12
药物发现简史
——高通量药物筛选
基本特点
微量化（反应体系、样品用量） 自动化（自动操作系统） 大规模（数千—数万/日） 分子细胞模型（分子靶点） 计算机管理（生物信息、数据处理） 样品库（大量样品）
19
药物靶点及其研究现状
药
生
解
药
物
理
除
物
靶
调
疾
点
节
病
药物靶点数据库： http://www.drugtarget.cn/
20
已知药物靶点药理学分类
靶点类型 Types of drug targets
No
Bacterial （BlBoAodCTaEnRdIAB）loodforming Organs
4. 药物靶点与新药发现
关于药物靶点 概念错误 导致药物研究投入增大。成功率降低
药物靶点；候选靶点；潜在靶点； 功能蛋白
药物靶点 特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点
23
药物靶点的基本特点
药物靶点 根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物
靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面：
a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存 在或形成聚合体存在；
b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分 子物质）相结合的部位或位点；
c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结 合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；
24
药物靶点的基本特点
药物靶点
d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥 生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；
已知药物靶点生物学分类
Figure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern
standard work of pharmacology, the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and
XSP3-5
Amount Solvent StereoInformation
SampleNum.
MolName
Stability
Mp
RecrystalSolvent
F u r th e r Su p p ly
Appearance Purity Object
28
高通量筛选的规模
96 孔微板
384孔微板
药物制备研究 药物制剂研究 质量标准研究
药物疗效研究 药物安全评价 药物代谢研究 中药新药研究
I 期临床研究 II 期临床研究 III期临床研究
IV临床
上市
活 性化合物
候 选药物
新药
新药发现
临床前研究
• 具有优势的领域； • 与国外同步发展的领域
临床研究 新药上市
二、药物发现的基本规律
方式 偶然发现
优势和局限性
高效、低耗自动化程度高 机理明确、结果误差小 信息量大、比较范围大
药理作用不明确
13
药物发现简史
——药物筛选方法比较
原始方法
现代方法
观察对象
人
动物
筛选规模
零散
小规模<100/日
筛选方向
随机
定向
样品用量
不定
1—5克
结果特点
直接
药效明确
高通量筛选 细胞、分子 大规模>1000/日 随机/一药多筛
1—5微克 机理明确
14
药物发现简史 —药物筛选方法比较
原始方法
基本技术 人体反应
作用类型 药效学
理论基础 临床医学
筛选形式
不定
结果评价 治疗作用
现代方法 动物实验 实验药效学
药理学 简单重复 药理作用
高通量筛选 自动化
分子靶点 反向药理学 系统筛选 作用机理
15
六、高通量药物筛选——概念
什么是高通量药物筛选？
《淮南子 ·务修训》
神农氏以赭鞭鞭草木，始尝 百草……始有百药。
《史记 ·补三皇本纪》
9
药物发现简史
——药物起源 2
大约古人一有病，最初只好这样 尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就 死，吃了不相干的就无效， 有的竟吃 到了对症的好起来，于是知道这是对 于某些病痛的药。这样积累下去，乃 有草创的记录，后来渐成庞大的书， 如《本草纲目》就是。
38
Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) 19
（RePnAalRAaSnIdTICCaSr）diovascular Functions
39
Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System
七、药物靶点及其研究现状
药物靶点的定义
所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特 异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变 病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分 子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。 没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判 断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在 理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许 多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原 因。
高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评 价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行 生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通 量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。
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高通量药物筛选——理论基础
传统药理学研究
反向药理学研究
动物模型
药物作用分子靶点
↓
↓
药效学筛选
活性化合物
↓
↓
活性化合物
新药药理学
药物发现与药物筛选
Drug Discovery and High Throughput Screening
1
一、药物研究的基本过程
药物发现
起始阶段，寻找探索
临床前研究 临床研究
制剂、药效、毒理 程序化研究 临床资料
临床应用
应用资料积累
2
新药研发技术路线
药物靶点研究 筛选模型研究 新药设计 化学结构优化 药物活性筛选 中药成分配伍研究 天然产物研究
——鲁迅《南腔北调集·经验》
10
药物发现简史
——现代药理学 1
实验动物的应用
正常动物模型 病理动物模型
自发性病理动物模型 实验性病理动物模型
优势和局限性
扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险
种属差异和病理变化的特殊性 技术要求高，病理模型有限
11
药物发现简史
——现代药理学 2
组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学
effective have been collected and listed according to their biochemical nature (62).
22
来自百度文库
Jürgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964
主动寻找
（药物筛选）
途径 生产、生活 医疗实践 研究过程 理论指导 定向研究 药物筛选
举例
奎宁、强心甙、…… 丙戊酸钠、醋氨 酚、……
青霉素、……
扎那米韦、中药 ……
半合成抗生素……
全新药物……
4
三、药物发现的基本特点
方式 偶然发现
主动寻找
（药物筛选）
特点 有效 直接 机遇 发挥人类优势 借助有利条件 选择特定目标
1536孔板
29
96 384 864 1536
30
高通量药物筛选成本
实验成本
120 100
80 60 40 20
0 1
5 10 20 50 100 200 500 1000 Volume (uL)
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九、高通量药物筛选基本程序
样品准备
Compound Archive
建立模型
Assay Development
e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过 程或作用通路中具有主导作用；
f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以 发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性 的。
g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性 配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。
25
药物靶点及其研究现状
优缺点
不可控过程 无规律可循 偶然事件 随机事件，规模效应 过程可控、条件可控 绩效/工作 比低
5
新药的类型和发现的特点
类型 创新产品 部分 创新药物 创新药物
创新特点
新型制剂 复方配伍 新适应症 优化结构提高疗效 机理相同结构不同 同样机制用途不同 新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物 已知靶点，新化合物
发现途径
剂型研究 理论研究 药物筛选 定向筛选 定向研究 药物筛选
随机筛选
6
药物发现的技术概览
7
四、药物筛选的基本概念
药物筛选
采用适当的方法，对可能作为药物使用的
物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。
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五、药物发现简史
——药物起源 1
神农尝百草的传说
神农乃教民播种五谷……尝百 草滋味……当此之时，一日而遇七 十毒。
Supplier 徐世平
Tutor
SerialNumber Structure
6300
O
O
S
N
O
O
N
N
N
N
O
N
S
C16H20N6O5S2 SampleIndicator Activity_Indicator
440.5030
Address
PhoneNum.
DeliverDate
Source Sample_No. Beijing_No.
复筛
活性化合物
Active Compounds
确证筛选 候选药物
Candidate
初筛
活性样品
Hits
新药开发 临床前研究
临床研究
33
十、 先导化合物评价 (Evaluation of lead compounds)
活性评价：
分子细胞功能评价 生理作用评价 药理学作用评价 病理条件下评价
Infections 24 24
Fungal （GaFsUtrNoGiAnLt）estinal Function
Infection 5 14
Hormones and Hormone Antagonists
46
Immunomodulation
16
Inflammation
36
Neoplastic diseases
药物靶点的分类
药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾 病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分 子结构。
候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有 发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。
潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。
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药物靶点及其研究现状
以上条件基本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理 条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为 药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是 药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部 或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以 作为候选药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的 实验研究。
以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生
物学特征，通过生物信息学技术和方法，对已知靶点的
规律性分析，发现更多新的靶点生物学特征，如结构特
征，氨基酸序列特征等，将会有利于促进药物靶点的发
现。
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八、样品数据库信息表
化合物数据库
中国医学科学院 药物研究所 国家药物筛选中心
SupplierUnit 医科院药物所
模型优化
Assay Optimization
活性筛选
Screening
分析方法微量化
Assay Miniaturization
筛选结果 Profiling
分析技术
Assay Technologies
活性化合物
Quality Leads
32
高通量药物筛选一般过程
深入筛选
先导化合物
Lead compounds
作用机理研究
↓
↓
分子细胞水平研究
药效学研究
↓
↓
作用机理研究
疾病相关动物模型研究
↓
↓
药物开发研究
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现代药物发现的理论基础
药理学与反向药理学 传统药物的传统理论 现代药物的药理学基础－－指导新药发现 基于靶点的药物发现－－反向药理学尚未
成熟 由点到面的认识缺乏规律性认识 由靶点到效应的规律认识不足
41
The Vitamins
10
Uterine Motility
8
Viral （ToVtIalRUS）（microbe targets: 58 17.6%; human: 82.4% ）
Infections 10 330
21 Drews J, Ryser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol. 1997
机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究
优势和局限性
减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰
种属差异和病理变化的特殊性 观察指标局限和手工操作过程
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药物发现简史
——高通量药物筛选
基本特点
微量化（反应体系、样品用量） 自动化（自动操作系统） 大规模（数千—数万/日） 分子细胞模型（分子靶点） 计算机管理（生物信息、数据处理） 样品库（大量样品）
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药物靶点及其研究现状
药
生
解
药
物
理
除
物
靶
调
疾
点
节
病
药物靶点数据库： http://www.drugtarget.cn/
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已知药物靶点药理学分类
靶点类型 Types of drug targets
No
Bacterial （BlBoAodCTaEnRdIAB）loodforming Organs
4. 药物靶点与新药发现
关于药物靶点 概念错误 导致药物研究投入增大。成功率降低
药物靶点；候选靶点；潜在靶点； 功能蛋白
药物靶点 特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点
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药物靶点的基本特点
药物靶点 根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物
靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面：
a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存 在或形成聚合体存在；
b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分 子物质）相结合的部位或位点；
c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结 合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；
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药物靶点的基本特点
药物靶点
d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥 生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；
已知药物靶点生物学分类
Figure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern
standard work of pharmacology, the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and
XSP3-5
Amount Solvent StereoInformation
SampleNum.
MolName
Stability
Mp
RecrystalSolvent
F u r th e r Su p p ly
Appearance Purity Object
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高通量筛选的规模
96 孔微板
384孔微板
药物制备研究 药物制剂研究 质量标准研究
药物疗效研究 药物安全评价 药物代谢研究 中药新药研究
I 期临床研究 II 期临床研究 III期临床研究
IV临床
上市
活 性化合物
候 选药物
新药
新药发现
临床前研究
• 具有优势的领域； • 与国外同步发展的领域
临床研究 新药上市
二、药物发现的基本规律
方式 偶然发现
优势和局限性
高效、低耗自动化程度高 机理明确、结果误差小 信息量大、比较范围大
药理作用不明确
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药物发现简史
——药物筛选方法比较
原始方法
现代方法
观察对象
人
动物
筛选规模
零散
小规模<100/日
筛选方向
随机
定向
样品用量
不定
1—5克
结果特点
直接
药效明确
高通量筛选 细胞、分子 大规模>1000/日 随机/一药多筛
1—5微克 机理明确
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药物发现简史 —药物筛选方法比较
原始方法
基本技术 人体反应
作用类型 药效学
理论基础 临床医学
筛选形式
不定
结果评价 治疗作用
现代方法 动物实验 实验药效学
药理学 简单重复 药理作用
高通量筛选 自动化
分子靶点 反向药理学 系统筛选 作用机理
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六、高通量药物筛选——概念
什么是高通量药物筛选？
《淮南子 ·务修训》
神农氏以赭鞭鞭草木，始尝 百草……始有百药。
《史记 ·补三皇本纪》
9
药物发现简史
——药物起源 2
大约古人一有病，最初只好这样 尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就 死，吃了不相干的就无效， 有的竟吃 到了对症的好起来，于是知道这是对 于某些病痛的药。这样积累下去，乃 有草创的记录，后来渐成庞大的书， 如《本草纲目》就是。
38
Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) 19
（RePnAalRAaSnIdTICCaSr）diovascular Functions
39
Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System