化工行业中试放大经验

中试放大经验工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。

其它过程则成为辅助过程。

一，中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。

中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。

虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。

一般来说，中试放大试是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。

小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。

小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。

中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。

该过程也不乏创新、发明的內容。

如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。

研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。

但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。

我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。

原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。

二，中试的目的首先来说说中试的目的。

中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。

所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。

总之，中试放大要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。

产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受；三废的处理方案和措施的制订能为环保部门所接受；安全，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。

三，中试放大研究的内容1，生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本确定。

在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。

但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大试暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

2，设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。

3，搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多时非均相反应，其反应热效应较大。

在实验室中由于物料体积较小，搅拌效果好，传热，传质的问题表现步明显，但在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。

因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别时在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和时宜的搅拌速度。

4，反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大的要求。

应该就其中的主要影响因素，如热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合的反应条件。

5，工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料量的增加，因而有必要考虑反应与后处理的操作方法如何适应工业化生产的要求，特别要注意缩短工序，简化操作。

6，原材料和中间体的质量控制原材料，中间体的物理性质和化工参数的测定。

原材料和中间体质量标准的制定。

四，进行中试的条件实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说，中试是小试工艺和设备的结合问题。

所以进行中试至少要具备下列的条件：1，小试合成路线已确定，小试工艺已成熟，产品收率稳定且质量可靠。

成熟的小试工艺应具备的条件是：合成路线确定；操作步骤明晰；反应条件确定；提纯方法可靠等。

2，小试的工艺考察已完成。

已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。

3，对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法及要求已确定。

4，建立了质量标准和检测分析方法已成熟确定。

包括最终产品，中间体和原材料的检测分析方法。

5，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行。

6，进行了物料衡算。

7，三废问题已有初步的处理方法。

8，已提出原材料的规格和单耗数量。

9，已提出安全生产的要求。

五，中试放大的方法关于中试放大的方法重要下面几种有：经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征和反应条件。

它也是目前药物合成中采用的主要方法。

相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。

此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。

而不适用于化学过程的放大。

数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。

它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛。

现在引入了制药行业，它是今后发展的方向。

此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。

其优点是费用低廉，建设快。

现在国外地制药设备厂商已注意到这方面的需求，已经设计制造了这类装置。

六，中试放大阶段的任务中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。

中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。

中试生产的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。

1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。

在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。

考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。

特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。

2、设备材质和型号的选择。

对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。

3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。

反应很多是非均相的，且反应热效应较大。

在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。

4、反应条件的进一步研究。

试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。

得到更适用的反应条件。

5、工艺流程和操作方法的确定。

提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。

要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。

特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。

从而最终确定生产工艺流程和操作方法。

6、进行物料衡算，对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。

当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。

反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。

以便为解决薄弱环节。

挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。

对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。

7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。

为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。

8、原材料中间体质量标准的制订。

根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。

小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。

9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。

根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。

在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。

进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。

在全部生产设备和辅助设备安装完毕。

如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。

10、从实验室研究至中试生产。

原料药和中间体的中试放大要进行的工作步骤包括：1，以据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。

物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。

原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。

工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。

2，依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。

其中重要的方面包括：在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。

依据设备布置来布置操作平台。

设备安装和调试。

3，在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。

4，同时配合车间人员的操作培训，进行试车。

试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后在同时进行。

5，开始正式实验。

正式实验过程中要考察的项目主要有：1），验证工艺，稳定収率。

2），验证小试所用操作。

3），确定产品精制方法。

4），验证溶剂回收套用等方案。

5）验证工业化特殊操作过程。