GLP-1类药物作用机制及优点 新型糖尿病药物研究设计思路

Q: GLP-1类药物作用机制及其优点，试提供一种新型抗糖尿病药物的设计思路？

A: 正常人胰岛素的分泌受多种因素的调节，其中两个主要的肠促胰岛素为葡萄糖依赖的胰岛素释放肽(GIP)和胰高糖素样肽1（GLP-1）。进餐刺激后，抑胃多肽GIP和GLP-1由肠道内分泌细胞分泌，这两种激素在糖代谢中的作用促使人们开始研究其在2 型糖尿病治疗方面的价值。有研究表明，外源性GLP-1能够使IGT患者的胰岛素分泌正常化，也能够降低2型糖尿病患者血糖水平。值得注意的是，2型糖尿病患者GLP-1分泌功能受损，提示肠促胰岛素分泌系统损伤也许是2型糖尿病病理生理基础之一。GLP-1通过G蛋白偶联受体介导发挥生理作用，由于G蛋白偶联受体分布广泛，GLP-1可以作用于心脏、胃、肺、肠道、垂体、内皮、肾脏、胰腺和外周及中枢神经系统。因此，GLP-1显示出多种药理作用，例如：降低血糖、改善胰岛β细胞功能、延缓胃排空以及增加饱腹感等。后两种作用可以减少能量摄入。生理性的GLP-1在体内会被二肽基态酶(DPP-4)迅速灭活，使GLP-1的理半衰期仅为1~2min。降解生成的片段GLP-9~36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。正常生理下，GLP-1在体内主要由肾脏排泄，肾外组织起到协助清除的作用。为了最大限度的发挥GLP-1的药理活性，在研发新药时出现了两种不同的方向，第一种研制GLP-1类似物，第二种为研究DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂有西格列汀和维格列汀，GLP-1类似物包括利拉鲁肽、度拉鲁肽和正在研究的口服GLP-1类似物索马鲁肽。

GLP-1及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生及毒副作用小的特点。

有别于传统口服降糖药和胰岛素的优势首先体现在它的降糖机理上：GLP-1是肠道细胞合成的一种多肽，它能够根据体内葡萄糖水平的高低“按需”调节胰岛素分泌，就像给胰腺装了个“开关”。当体内血糖过高时，它会将这一开关“打开”，释放胰岛素；而当血糖达到正常范围时，则“关闭”开关，使血糖停留在平稳的范围内，将低血糖发生的风险降到最低。β细胞功能的逐渐衰竭是导致糖尿病不断进展的“罪魁祸首”。现有的口服降糖药都不具备保护β细胞功能的作用，也就无法阻止糖尿病的进一步发展。在全球40多个国家的4000多名糖尿病患者中进行的LEAD研究证明，诺和力可以改善β细胞胰岛素分泌的数量和质量，因此有可能延缓糖尿病的发展进程。除了在降血糖、减少低血糖事件、保护β细胞功能方面表现优异，诺和力还能够降低体重。同时，由于它能够降低收缩压，在降低心血管疾病的风险方面也发挥出优势。这无疑给2型糖尿病患者带来了意外的“惊喜”。此外，诺和力提供了最大的治疗灵活性，每天只需用药一次，且可在一天中任何时间给药，不受用餐时间限制，最大程度的方便了患者用药。肥胖与糖尿病“密不可分”，肥胖既是糖尿病的早期症状，又是糖尿病的主要诱因。一方面，长期持续肥胖群体中糖尿病发病率明显升高。另一方面，在2型糖尿病群体中80%都是肥胖者。而GLP-1在临床试验中表现出的降糖和减肥功效及所提供的便利性，有望促使2型糖尿病患者群体更好地坚持治疗和主动管理自身病情。

根据胰岛素的分泌调剂机制及GLP-1类似物的代谢：

第一、我们除了可以设计GLP-1类似物，我们还利用蛋白质结构解析技术以及计算机辅助药物设计技术，认识到GLP-1类似物是如何和GLP-1受体结合，那些结合位点是真正起作用的，然后设计或者筛选有效分子，从而得到能够口服的GLP-1受体激动剂。

第二、开发抑胃多肽(GIP)对胰岛素调节的作用机制，根据GIP的分子结构以及生物学特征设计筛选类似物和GIP激动剂。

第三、GLP-1在体内会被二肽基态酶(DPP-4)迅速灭活，使GLP-1的理半衰仅为1~2min。现有的艾塞那肽为二肽基态酶抑制剂，但其是用受内源性GLP-1储存量的限制。当需要较高剂量的GLP-1时不能满足机体需要。因此可以考虑将两药物联合起来设计成为前药。同时也可以考虑设计强效持久的二肽基态酶抑制剂。

第四、降解生成的片段GLP-9~36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。可以设计药物降低降解产物与受体的亲和力，或使其尽快排出体外，减少GLP-1从肾张的排泄。

根据药物剂型：

改造利拉鲁肽注射剂剂型，使其成为更为长效的制剂，由一天用药一次变为每周用药一次。这种已经获得了成功，市场上有望取代利拉鲁肽成为下一个重磅炸弹式药物度拉鲁肽。进来有研究报道，GLP-1类似物索马鲁肽口服剂型正在进行三期临床实验。这种改剂型若能成功，将大大改善2型糖尿病的用药依从性。