化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程

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❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
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实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
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小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
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Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
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2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其
中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更
少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
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3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查 药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
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硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
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2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式， 并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的 设备材质的选择。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
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二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1、通常采用的物料衡算的基准有：
①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。
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31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
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4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
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三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
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5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
+C H 3 O S O 3 N a+H 2 O
中试放大：PTC反应
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6.原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的 测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引 起爆炸。
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧 啶：
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相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
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三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
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三、收集有关计算数据
收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等 的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物 料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
XA反 投应 入A A 消 反 组 组耗 应 分 分的 的 10量 量 % 0
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二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模 装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发 现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要210kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。