鼻腔给药制剂_脂质体的研究概述

〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕 88
2009 第十一卷 第一期 ★Vol.11 No.1
酰胺，二乙酰磷酸等带电物质和一些生物黏附性物质， 研究其鼻腔给药后释放特性，体外、在体生物黏附性以 及体内药动学过程等。体内药动学研究结果证明，硝苯 地平脂质体鼻腔给药，在开始 1～2h 内血药浓度迅速上 升，这可能是存在于脂质体外的游离药物的吸收所致， 8h 内维持恒定血药浓度，整个过程血药浓度维持在 250～450μg·ml-1 之间。脂质体与鼻黏膜的融合导致药物 脉冲式释放，而含硬脂酰胺的脂质体表现出几乎恒定 的血药浓度。研究证明硝苯地平脂质体系统鼻腔给药， 可以延长药物的作用时间，提高生物利用度。
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要成分的脂质体与机体细胞相容性好，具有良好的生 物依从性。它们包封在药物表面形成一层“保护膜”，隔 离药物直接跟黏膜接触，能保护药物不被蛋白酶分解、 减少药物对机体的不良反应。鼻腔黏膜上皮细胞极易 受到损伤，轻微的刺激也可以造成上皮细胞脱落、消 失，常规药物直接通过鼻腔给药会对鼻腔黏膜或多或 少的产生黏膜毒性。脂质体鼻腔药物长期应用于鼻腔 给药后上皮细胞无损伤和发炎现象。但在脂质体的制 备过程中需要使用大量的有机溶剂，有时甚至要使用 氯仿等有毒溶剂，其溶剂残留含量很难控制。在制备过 程中筛选出安全有效的有机溶剂值得我们去研究。
清除以及鼻腔内蛋白酶的降解等因素的影响，吸收有 点困难。用脂质体包载多肽类药物后，脂质体保护了多 肽类药物免被蛋白酶水解，增加其稳定性，继而为提高 多肽类药物通过嗅粘膜上皮细胞间隙入脑提供了前 提。谢英等[1]对神经生长因子（NGF）鼻腔给药在大鼠体 内的组织分布进行了研究，结果表明，并观察在处方中
关键词：鼻腔给药 脂质体 作用机制 应用优势
鼻腔给药系统（nasal drug delivery system，NDDS） 是指在鼻腔内使用、经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身 治疗作用的给药系统。近年来，不断有中药鼻腔给药用 于卒中、偏头痛、哮喘、冠心病治疗的报道，发挥全身治 疗作用的鼻腔给药制剂的研究受到广泛关注。由于鼻 粘膜的药物吸收量很有限，常规的药物粉末或溶液很
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鼻腔给药制剂—脂质体的研究概述
□陈晓燕 张海燕 万 娜 卢燕香 杨 明＊
（江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004）
摘 要：本文通过对脂质体及 NDDS 的阐述，介绍了脂质体在 NDSS 中的应用及优势。探讨了脂 质体在 NDSS 中的作用机制，介绍脂质体作为鼻腔药物载体的研究现状，展望脂质体纳米化是脂质体 鼻腔给药药物的发展趋势。
容易被鼻纤毛迅速清除，滞留时间短，生物利用度低， 导致许多药物的鼻腔给药收效甚微。脂质体的出现解 决了这一问题。脂质体作为一种鼻腔给药系统的新型 载体，具有生物黏附性强，可持续缓慢释药，生物利用 度高，刺激性小，不良反应小等优点，日益受到重视。现 对脂质体在 NDDS 的应用研究进展概述如下：
一、脂质体在 NDDS 中的应用现状
3． 作为鼻黏膜免疫佐剂 脂质体作为鼻黏膜免疫佐剂，可增强鼻腔传递疫 苗的效果。膜表面带负电荷比带正电荷的脂质体有更 强的诱导抗体形成能力；膜表面带有抗原的脂质体佐 剂作用比膜内带有抗原的脂质体佐剂作用更强。脂质 体发挥佐剂作用不受其与抗原连接形式的影响，只需 将两者简单混合即可[5~6]。多种病毒以及牛血清白蛋白、 细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内接种。此外将 变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制特异性 IgE 抗 体反应，从而阻止吸入或食入抗原时引起的变态反应 [7]。Wang 等[8]对脂质体包封的含有 PCI-HA10 流感病毒 的质粒和未被脂质体包封的质粒采用鼻腔或肌内注射 免疫效果进行比较，结果脂质体包封的 PCI-HA10 的 鼻腔免疫可同时刺激 IgG 和 IgA 体液应答，增加支气 管肺泡灌流液的 IgA 效价，而未被脂质体包封的 PCIHA10 的质粒鼻腔免疫对抗体无应答。 4． 作为长效缓释制剂 药物经脂质体包封后，可通过磷脂双分子层缓慢 释放，从而延长药物的作用时间。Jung 等[9]研制鼻用烟 碱前体脂质体缓释制剂，比较鼻腔给予烟碱前体脂质 体，酒石酸烟碱前体脂质体及酒石酸烟碱与山梨醇的 混合粉末后烟碱的体内药动学过程，发现三者均具有 缓释作用，烟碱前体脂质体表现出最佳的 AUC，MRT 和 t1/2β 等特性。Ahn 等[10]制备了盐酸普萘洛尔前体脂质 体粉末型制剂鼻腔给药，离体、在体实验均有缓释作 用。研究发现，鼻腔给予普萘洛尔普通溶液剂，其在血 浆中的平均滞留时间（MRT）=136min，给予普萘洛尔前 体脂质体粉末，其在血浆中（MRT）为 200min，显示出
2． 作为小分子药物的包封载体 臧恒昌等[3]研制低分子肝素纳米脂质体通过家兔
式多用于脑室注射和植入埋植剂。由于鼻腔与颅腔在 解剖生理上的独特联系，使得鼻腔向脑内递药成为可
鼻腔给药，可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细 胞聚集指数显著降低，而低分子肝素水溶液给药对上
能。但蛋白多肽类药物在鼻腔的吸收会受到鼻纤毛的 述指标无显著影响，说明纳米脂质体作为载体可促进
四、结 论
脑部疾病越来越受到人们的重视，鼻腔给药途径使 得部分药物能够少量快速有效地达到脑部发挥治疗作 用，从而减少用药量。但由于血脑屏障的存在及鼻腔的 结构特点使得很多药物无法正常发挥作用，从而使鼻腔 给药途径得到了限制，正是脂质体的出现解决了这些问 题。将药物包封入脂质体后鼻腔给药，不仅能延长制剂 在鼻腔内的滞留时间及滞留量，防止药物被黏膜上的酶 降解，加速药物通过鼻黏膜吸收；并可使药物通过磷脂 双分子层控制释放，有效地减少药物对鼻腔的刺激性和
低分子肝素在鼻腔的吸收。Vyas 等[4]用传统的薄膜分散
收稿日期：2008-10-17 修回日期：2008-12-21
法制备了硝苯地平多室脂质体。在脂质体上嵌入硬脂
来自百度文库
＊ 联系人：杨明，本刊编委，教授，博士研究生导师，现代中药制剂教育部重点实验室主任，主要研究方向：中药新制剂、新技术、新工艺研究，
E-mail：yangming16@126.com。
二、脂质体在 NDDS 中存在的问题
1. 安全性 脂质体作为 NDDS 中的一种新剂型，其安全性研 究也日益受到重视。磷脂是构成人体细胞膜的主要成 分，是保持细胞正常形态和功能的生命基础物质之一。 胆固醇也是人体内所固有的，因此由磷脂、胆固醇为主
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2． 纳米脂质体鼻腔给药 通过药剂学的方法将一些药物与纳米技术高度结 合[21]，将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒 中，纳米尺度的微粒具有更大的比表面积,粒子的胶体 稳定性也显著提高[22]。脂质体包覆药物达到纳米级后 会具有许多新的特征，与一般脂质体比较，更容易被组 织及细胞吸收，不仅能达到组织或器官的靶向给药，还 能提高药物的生物利用度。纳米脂质体包覆药物成分 能更有效的保护药物免遭各种酶的降解，具有更好的 生物亲和性和鼻腔黏膜穿透性，药物制剂的比表面积 大，在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在 一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清 除，可以让药物缓慢释放，有效延长药物释放的时间， 并保持有效的血药浓度，提高药物的生物利用度和发 挥药效的时间。药物制剂纳米化将是脂质体鼻腔给药 的研究发展方向。
三、发展趋势
1． 前体脂质体 NDDS
脂质体水溶液存在许多缺点，主要是稳定性差，表 现在磷脂的水解、氧化，被包封药物的泄露以及脂质体 的集聚、相互融合等，给长期储存及用药带来诸多不 便。Payne 等[18]于 1986 年首次提出前体脂质体（proli－ posome）的概念。所谓前体脂质体是由药物、磷脂和作 为载体的水溶性多孔性粉末（如山梨醇）等组成的一种 干燥、可自由流动的颗粒，遇水即可形成等渗脂质体混 悬液。它的出现克服了脂质体水溶液上述缺点，增加了 产品稳定性，并且使经济的、大规模生产脂质体成为可 能[19~20]。作为脂质体的替代品，前体脂质体具有广泛的 开发和应用的前景。
明显的缓释作用。 5． 作为大分子药物的包封载体 Law 等[11]研究制备了包覆一种人工合成后叶加压
素的脂质体，这种人工合成后叶加压素是一种高效药 物，但是鼻腔吸收效果很差，用脂质体作为药物载体后 明显促进药物的吸收。同时研究了带不同电荷脂质体 及不带电荷脂质体对鼻腔药物吸收的影响，正电荷脂 质体与鼻腔黏膜的电荷极性相反，吸收透过性最好。王 弘[12]采用药用组分制备不包封药物的空前体脂质体， 不仅能包封生物大分子或生物技术产品，如蛋白质、核 酸类药物，而且能包封化学药物。该制剂不仅可适用于 鼻腔给药，还可用于静脉注射、口腔、眼部、皮肤给药和 口服给药等。
2． 稳定性 脂质体目前存在的首要问题是物理稳定性和化学 稳定性。脂质体溶液是一种亚稳态的系统，放置时间过 长极易产生团聚而发生聚沉，导致内容物泄露。磷脂分 子中一般都存在双键，很容易发生氧化分解，生成过氧 化物、丙二醛、脂肪酸和溶血卵磷脂等，反应产物还会 对人体产生毒性，直接影响脂质体的稳定性、疗效和不 良反应。这需要对脂质体的抗氧化性进行进一步的探 讨研究，目前主要是通过加入抗氧化剂或使脂质体带 有一定的电荷。在制备过程中，如何根据药物的理化性 质及治疗用途，并结合鼻腔黏膜的生理结构特点来综 合考虑脂质体的组成、制备方法、粒径大小和表面电荷 等因素，以期达到最佳的治疗效果值得深入探讨。 3. 生产可行性 目前，商品化的脂质体产品主要是脂溶性药物，而 亲水性药物存在包封率低的问题，这样水溶性药物制 备脂质体就存在缺陷。并且我国尚无较成熟的脂质体 制备技术，也没有形成产业规模，而且关于脂质体的研 究大部分还停留在试验阶段，主要原因在于常规工艺 不成熟，生产规模难以放大。目前国家对新药的生产方 面提出了更高的要求，这使得一些药物走向产业化更 加艰难。但脂质体作为一种载体，在鼻腔给药中的优势 有目共睹，我们应该深入研究，排除一切艰难，将其早 日实现产业化。
1． 作为易被消化酶分解的多肽类药物的载体 蛋白多肽类药物难以跨越血脑屏障，目前给药方
加入酶抑制剂杆菌肽或用脂质体包载 NGF 对 NGF 脑 摄入的影响。结果经鼻给药后，NGF 脂质体组脑组织 中的 NGF85%以上以完整分子形式存在，NGF+杆菌肽 组次之，而 NGF 组最低。这与 NGF 在鼻腔内被酶降解 成小分子片段有关，用脂质体包载能保护 NGF 免被酶 解，为增加脑摄入提供了前提。药效学试验[2]也证明 NGF 脂质体经鼻给药，可以更好地保护和修复由 IBO Meynert 核注射造成的神经元损伤，提高药效。
6． 作为靶向性制剂 进入体内后，脂质体主要被网状内皮系统（RES） 摄取，是治疗 RES 疾病理想的药物载体。但普通脂质 体仍然存在靶向分布不理想、稳定性较差等缺点。对 此，近年来医药工作者研制出一系列新型的靶向脂质 体，如通过对脂质体表面进行特异性修饰，使其能够靶 向到特异性组织；或是通过改变脂质双层的磷脂组成， 使脂质体在特定的靶器官释放药物。Tenu 等[13]应用 pH 敏感脂质体作为干扰素的载体可以激发巨噬细胞的宿 主防卫反应，而非 pH 敏感脂质体却无此作用。Babin－ cova 等[14]将 Fe3O4 拼入到磷脂双层中，在外加磁场条件 下，磁性脂质体靶向到特定组织中，以微波辐射 15min 后，所包封的药物 6-羧基-荧光素完全释放。Yanagie 等[15]将抗癌胚抗原（CEA）单抗制备成免疫脂质体，可 与细胞表面带有 CEA 的人胰腺癌细胞选择性结合，应 用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果 较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织 交界处的恶性细胞。