生物制药工艺学第14章微生物药物制造工艺PPT课件
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《生物制药工艺学说》PPT课件
1.生物药品的概 念和性质； 2.生物制药、分 离纯化等操作技 术原理
1.生物药品的发 展、历史以及 趋势； 2.其它药物的一 般生产工艺
课程分析
3、课程目标
培养学生观察、分 析和解决实际问题
的能力
掌握基因工程、细 胞工程和酶工程制 药的技术操作方法
学会分离纯化工艺 的操作方法和基本
操作技能
2.技能 目标
课程分析
6、课程教学课时安排
7、教学活动设计与实施
1 “多媒体”教学法 2 “启发式”教学法 3 “讨论式”教学法
课程分析
1. “多媒体”教学法
课程分析
2、“启发式”教学法
课程分析
4.引出新的知识点 3.总结
药物基因工程化生产的 原因和必要性
实际能应用于药物生产的 是哪些来源
2.联系实际 1.提出问题
《生物制药工艺学》说课
说课内容
课程分析 1
学情分析 2
教学资源 3
课程考核方案与标准 4
课程分析
1.课程的性质与作用
生物制药工艺学是高职高专药学专业的专
业方向选修课；
主要讲述各类生物药品的来源、结构、性
质、用途、制造原理、工艺过程与生产方法 等内容。
开设时间：三年制高职药学专业第三学期。
2、与其它课程的关系
4、重点难点
课程分析
重点
1.生物药物的来源、性质与 分类 2.微生物菌种的选育与保藏 技术 3.培养基制备，动物细胞、 植物细胞培养 4.生物制药分离纯化技术
难点
生物药物生产工艺流程 及影响因素分析
5、教材的选用
课程分析
现在使用的教材是高职高专“十一五” 规划教材——《生物制药工艺学》, 陈电 容主编，人卫出版社出版
《微生物制药》教学课件精品PPT
灰平链霉菌（Str. griseoplanus）
抗生链霉菌ATCC11891 （Str. antibioticus）
麦迪加霉素midecamycin 生米卡链霉菌（Str. mycarofaciens）
螺旋霉素
产二素链霉菌（Str. ambofacoensis）
▪大环内酯类抗生素的产(Chan)生菌均为链霉菌。
❖药物活性测定常用的参数。 ❖定义为在经过一个适当时间后，指示生物没有生长或生物分子失去 活性的最小药物浓度。 ❖MIC50——半抑制浓度，即抑制50％活性的最小抑制浓度值。
测定方法：向接种了测试菌（103～106个/ml）的培养基中添加浓度
逐渐降低（减半稀释）的待测药物，能够完全抑制活性的最低浓度即为 MIC，用mg/ml表示。
第十九页，共四十二页。
2、预防疾(Ji)病 谨慎运用预防药物，尤其(Qi)是抗菌药物。
第二十页，共四十二页。
3、其他应用(Yong)领域
畜牧业上的应用——禽畜感染性疾病控制，用作饲料添加剂
农业上的应用——植物保护，促进或抑制植物生长
食品保藏中的应用——罐装食物的防腐剂 工业上的应用——防霉，提高特定发酵产(Chan)物的产(Chan)量 作为研究工具的应用——生物化学和分子生物学的研究工具，
试管/微孔培养板、液体/固体培养基
第四页，共四十二页。
2、抑(Yi)制谱
❖药物能够选择性抑制/影响（即MIC值较低）的生物或
生物分子的范围。 ❖不同的药物抑制谱的差别(Bie)很大。
第五页，共四十二页。
MIC
药 敏 实 验 抑 菌 圈 与 的 关 系
第六页，共四十二页。
(Guan)
3、药物(Wu)活性
备注
最新微生物制药课件PPT课件
1，4和1，6 糖苷键
从非还原性 末端开始
水解产物
葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖 异麦芽糖、低聚糖
葡萄糖
1、液化原理
由于淀粉颗粒的结晶
1）淀粉的糊化与老化 性结构对酶作用的抵抗力
非常强,不能使淀粉酶直接
作用于淀粉,而需要先加热
淀粉乳,使淀粉颗粒吸水膨
胀、糊化，破坏其结晶性
淀粉糊化
的结构。
是指淀粉受热后，淀粉颗粒膨胀，晶体结构消失，
淀粉11蓝Fra bibliotek精红糊精
无色糊精 麦芽糖
（C6H10O5)n+nH2O
酸或酶 n C6H12O6
葡萄糖
葡萄糖值---DE值
工业上用DE值（也称G值）表示淀粉糖的糖组成。糖
化液中的还原糖含量（以G计算）占干物质的百分率称为。
还原糖含量
DE值 =
100%
干物质含量
一、淀粉水解糖的制备方法
用于制备淀粉的原料主要有薯类、玉米、小麦、 大米等富含淀粉的农产品。根据原料淀粉的性质及采 用的催化剂不同，淀粉水解为葡萄糖的方法有酸解法、 酶解法以及酸酶结合法等三种。
有机物质相结合，产生色素。
实验结果证明： 1）5`-羟甲基糠醛是产生色素的根源； 2）色素的生成量随葡萄糖浓度的增加而增加； 3）PH值等于3时，色素的生成量最小。
22
2、酸水解工艺
1）酸法糖化工艺流 程
淀粉
盐酸
水
调浆
Na2CO3 中和脱色
蒸汽
糖化
压滤
活性炭
冷却
23
滤渣 糖液
淀粉的酸水解工 艺是根据淀粉在水解 过程中的水解反应和 复合反应规律性来决 定的。在制定工艺条 件时既要保证淀粉的 彻底水解，达到较高 葡萄糖量，又要尽可 能减少葡萄糖复合、 分解反应的发生程度， 此外，还要符合目的 产物的发酵条件，符 合发酵工艺的实际情 况。
制药工艺学--微生物发酵制药工艺 ppt课件
ppt课件
24/207
4、真实的生物学过程模拟与举例
tL：延滞期； tmax:最大比速率期
ppt课件
25/207
一种芽孢杆菌的生长曲线
ppt课件
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Vero细胞在16％血清中生长曲线
ppt课件
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5、生长与生产关系的模型
Gaden把生长与生产分为三种： I型：生长与生产偶联型 II型：生长与生产半偶联型 III型：生长与生产非偶联型
Monod方程：
μmax
μ =μmax S/(Ks + S)
比
生
S很低，浓度与比生长 长
速率成正比。
速 率
1/2μmax
S很高，菌体以最大比
生长速率进行生长。
Ks
基质浓度
μmax：各种基质对菌体的生长效率，不同基质之间比较。
Ks：为饱和常数，菌体对基质亲和力，Ks越小，亲和力越大，利用越好。
注意：与酶反ppt课应件 动力学MM方程的区别。
2发酵制药基本工艺过程9207菌种选育种子制备发酵培养分离纯化产品菌种选育发酵工段种子制备菌种活化发酵控制实验室种子库发酵车间10207原料药包装成品检验提炼工段预处理分离提取浓缩纯化成品工段包装车间提炼车间发酵制药过程工段岗位操作与车间流程关系库存间162微生物的生长与生产的关系微生物动力学研究微生物生长动力学11207基质利用的动力学生长与生产关系的动力学模型微生物发酵过程特征1发酵动力学研究概念
围。
ppt课件
13/207
发酵制药
已建立动力学模型的类型
发酵的反应过程与速度：
r S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）
机制模型：根据反应机制建立，几乎没有 现象模型：经验模型，目前大多数
生物制药工艺学ppt课件
第一节 生物药物的研究与发展前景
一、生物药物研究发展现状 生物药物的发展已走过传统生物制药技
术和工业化生物制药时代，从1982年10月 rhIns上市，正式步入现代生物制药阶段。 1、世界现状：已上市200多种生物技术药 物，已进入Ⅲ其临床400种；其中200种进 入FDA审批，还有700多种进入Ⅰ-Ⅱ期临 床，在各个不同临床前研究的有2600多种。
是以生物材料（生物体、生物组织或其成分： 组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢物、排 泄物）为原料，综合应用生物学、物理化学与 现代药学的原理与方法加工制成的药物。通常 有5类： （1）生化药物 Biochemical medicine （2）微生物药物 Microbial medicine （3）海洋药物 Marine medicine （4）生物制品 Biologics(biologicals) （5）生物医药产品 Biological medicinal products
11
2. 哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，
E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa~6KDa,表示它表达 多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、 凝血因子）如：TNKase(t-pA突变体)；（58KDa）； AlsuraZyme（laromidase）(58KDa治疗粘多糖病)Fabrazyme （Algasidasebeta,100KDa,治疗Fabry’s病） 3. 治疗性抗体发展迅猛
α2a,INFα2b,INF-γ,IL-2,IL2-ser125,IL-11,G25F,GM-CSF,γ-SK， γGH，EPO，TPO，EGF，EGF衍生物，bFGF，Ins，TNF衍生 物，脑钠素，心钠素，抗IL-8单抗乳膏剂，胸苷激酶基因工程 细胞制剂，CHO乙肝疫苗，痢疾疫苗，WuT3单抗（抗 CD3CMAb，抗肾移植排斥），131I-chTNT人鼠嵌合型单抗 （治肺癌），P53腺病毒抗癌注射剂，葡激酶等，已进入临床 的有SARS疫苗，禽流感疫苗，艾滋病疫苗。
生物制药工艺学第14章微生物药物制造工艺ppt演示课件
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
17
（8）．苯羟基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）．环桥类抗生素
利福霉素
（10）．其他抗生素
磷霉素、创新霉素
18
根据抗生素的作用对象分类 ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
O
S
N
R2
COOH 11
（2）．氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、 卡那霉素、庆大霉素
12
（3）．大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
13
（4）．四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
14
（5）．多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
15
（6）．多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
16
（7）．蒽环类抗生素
49
6. 过敏反应
可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白
50
（B）、制备工艺
1、菌种
最 早 的 原 始 菌 种 是 点 青 霉 菌 (Penicillium notatum)；
现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenum)
按菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种。 国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌。
51
（二）、红霉素的主要性质
1、酸碱性：二甲氨基呈碱性 2、溶解性：易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，
微溶于乙醚和水，在水中溶解度55℃时 最小 3、稳定性：pH6~8最稳定
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（8）．苯羟基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）．环桥类抗生素
利福霉素
（10）．其他抗生素
磷霉素、创新霉素
18
根据抗生素的作用对象分类 ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
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COOH 11
（2）．氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、 卡那霉素、庆大霉素
12
（3）．大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
13
（4）．四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
14
（5）．多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
15
（6）．多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
16
（7）．蒽环类抗生素
49
6. 过敏反应
可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白
50
（B）、制备工艺
1、菌种
最 早 的 原 始 菌 种 是 点 青 霉 菌 (Penicillium notatum)；
现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenum)
按菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种。 国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌。
51
（二）、红霉素的主要性质
1、酸碱性：二甲氨基呈碱性 2、溶解性：易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，
微溶于乙醚和水，在水中溶解度55℃时 最小 3、稳定性：pH6~8最稳定
微生物制药工艺.ppt
台式高速离心机
重组蛋白质的分离纯化
亲和层析装置
• 分离纯化主要依赖色谱分离 方法。色谱技术是医药生物 技术下游过程精制阶段的常 用手段，其优点是具有多种 多样的分离机制，设备简单 ，便于自动化控制和分离过 程中无发热等有害效应。
• 色谱技术分为离子交换色谱 ，疏水色谱，反相色谱，亲 和色谱，凝胶过滤色谱及高 压液相色谱。
• 四 工艺最佳化与参数检测控制 • 工艺最佳化：指最快周期 ，最高
产量，最好质量，最低消耗，最 大安全周期，最周全的废物处理 效果等。
• 参数检测控制：主要参数，生物 量，碳源，产品。
重组菌的培养
• 一 基因工程菌的培养方式 • 分批培养 • 补料分批培养 • 连续培养 • 透析培养 • 固定化培养
基因工程菌的培养设备
3.5升发酵罐
30升发酵罐
影响发酵的因素
• 培养基 对培养基中营养源的种类和含量要求 较高；优化碳源 氮源以及微量元素和无机盐。
• 溶氧浓度 发酵过程中保持适宜的通氧浓度， 必须确定发酵罐的通气量和搅拌速度。
• PH 稳定的PH是菌体生长的必要条件。PH的 改变会影响细胞生长和基因产物的表达。
• 通过合成或PCR扩增 所需目的基因。
←PCR过程
构建DNA重组体
基因表达
• 常用的宿主菌有: • 原核生物 大肠杆菌 枯草芽孢杆菌
链霉菌 • 真核生物 酵母 丝状真菌 哺乳动
物细胞 COS和CHO.
↑啤酒酵母
链霉菌属→
基因工程菌中试• 一 工程的选择• 具备的条件：能用一般基因重组技术 获得，有高产潜能，能以工业原料为 培养基，生产工艺采用一般工业生产 经验，能产生和分泌蛋白质，无毒性 ，符合国家卫生部门有关规定，代谢 能控制，产品有特异性。
重组蛋白质的分离纯化
亲和层析装置
• 分离纯化主要依赖色谱分离 方法。色谱技术是医药生物 技术下游过程精制阶段的常 用手段，其优点是具有多种 多样的分离机制，设备简单 ，便于自动化控制和分离过 程中无发热等有害效应。
• 色谱技术分为离子交换色谱 ，疏水色谱，反相色谱，亲 和色谱，凝胶过滤色谱及高 压液相色谱。
• 四 工艺最佳化与参数检测控制 • 工艺最佳化：指最快周期 ，最高
产量，最好质量，最低消耗，最 大安全周期，最周全的废物处理 效果等。
• 参数检测控制：主要参数，生物 量，碳源，产品。
重组菌的培养
• 一 基因工程菌的培养方式 • 分批培养 • 补料分批培养 • 连续培养 • 透析培养 • 固定化培养
基因工程菌的培养设备
3.5升发酵罐
30升发酵罐
影响发酵的因素
• 培养基 对培养基中营养源的种类和含量要求 较高；优化碳源 氮源以及微量元素和无机盐。
• 溶氧浓度 发酵过程中保持适宜的通氧浓度， 必须确定发酵罐的通气量和搅拌速度。
• PH 稳定的PH是菌体生长的必要条件。PH的 改变会影响细胞生长和基因产物的表达。
• 通过合成或PCR扩增 所需目的基因。
←PCR过程
构建DNA重组体
基因表达
• 常用的宿主菌有: • 原核生物 大肠杆菌 枯草芽孢杆菌
链霉菌 • 真核生物 酵母 丝状真菌 哺乳动
物细胞 COS和CHO.
↑啤酒酵母
链霉菌属→
基因工程菌中试• 一 工程的选择• 具备的条件：能用一般基因重组技术 获得，有高产潜能，能以工业原料为 培养基，生产工艺采用一般工业生产 经验，能产生和分泌蛋白质，无毒性 ，符合国家卫生部门有关规定，代谢 能控制，产品有特异性。
生物制药工艺学ppt课件
9
二、生物药物的发展与展望
1．生物技术药物研究已进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物时代 ：一级结构与功能和天然活性蛋白
质完全一样； 第二代重组药物时代：对天然产物表达物进行简单修饰，
如PEG化或糖基化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，
合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的： （1）提高活性； （2）减少或消除毒副作用； （3）提高体内外稳定性； （4）产生新的功能特性。
4
第一章 生物药物概述 Introduction of Biopharmaceutics
1．药物 Medicine(remedy)
药物是用于预防、治疗或诊断疾病与调节机 体生理功能、促进康复促健的物质，有4大类： （1）预防药物：如疫苗、卡介苗、艾滋病疫苗、 SARS疫苗、肿瘤疫苗。 （2）治疗药物：如抗生素、INS、尿激酶。 （3）诊断药物：如肝肾功能检查试剂盒、免疫 诊断试剂盒。 （4）康复保健药物：如维生素、氨基酸、叶酸。
18
2. 基因药物（核酸类药物） (1)核酸疫苗：将目的基因与表达载体构建 成重组体导入人体，使其表达免疫蛋白， 呈递免疫应答，如乳腺癌疫苗。 (2)反义药物ISIS2900，用于治疗巨细胞病 毒性视网膜炎。 （三）合成或半合成生物药物： 如催产素，降钙素，PEG-腺苷脱氨酶， PEG-门冬酰胺酶
5
2．药品 Drug 直接用于临床的药物制剂产品，是特
殊商品。 药品特点：有固定组成，明确规定有
适应症、用法与用量，疗程，并说明可 能存在的毒副反应。还规定使用有效期。
药品有3大类：（1）化学药品，（2） 生物药品，（3）中药（药材，饮片，中 成药）。
6
生物药物 Biopharmaceutics
二、生物药物的发展与展望
1．生物技术药物研究已进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物时代 ：一级结构与功能和天然活性蛋白
质完全一样； 第二代重组药物时代：对天然产物表达物进行简单修饰，
如PEG化或糖基化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，
合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的： （1）提高活性； （2）减少或消除毒副作用； （3）提高体内外稳定性； （4）产生新的功能特性。
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第一章 生物药物概述 Introduction of Biopharmaceutics
1．药物 Medicine(remedy)
药物是用于预防、治疗或诊断疾病与调节机 体生理功能、促进康复促健的物质，有4大类： （1）预防药物：如疫苗、卡介苗、艾滋病疫苗、 SARS疫苗、肿瘤疫苗。 （2）治疗药物：如抗生素、INS、尿激酶。 （3）诊断药物：如肝肾功能检查试剂盒、免疫 诊断试剂盒。 （4）康复保健药物：如维生素、氨基酸、叶酸。
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2. 基因药物（核酸类药物） (1)核酸疫苗：将目的基因与表达载体构建 成重组体导入人体，使其表达免疫蛋白， 呈递免疫应答，如乳腺癌疫苗。 (2)反义药物ISIS2900，用于治疗巨细胞病 毒性视网膜炎。 （三）合成或半合成生物药物： 如催产素，降钙素，PEG-腺苷脱氨酶， PEG-门冬酰胺酶
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2．药品 Drug 直接用于临床的药物制剂产品，是特
殊商品。 药品特点：有固定组成，明确规定有
适应症、用法与用量，疗程，并说明可 能存在的毒副反应。还规定使用有效期。
药品有3大类：（1）化学药品，（2） 生物药品，（3）中药（药材，饮片，中 成药）。
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生物药物 Biopharmaceutics
生物制药工艺学 14生物制品
抗原物质 （2）利用对微生物的不利因素，使其变异（减毒）和死亡
或抑制 （3）消毒，灭菌，无菌，防腐的概念 （4）微生物变异：分作发育性变异和遗传性变异
二．免疫学基础 （一）机体的抗感染免疫 1．先天性免疫：为非特异性，如体表屏障、
血脑屏障、血胎屏障、细胞吞噬、体液抗 菌抗病毒物质（溶菌酶）
2．获得性免疫（特异性） （1）自动免疫：自然形成-感染
18世纪，欧洲蔓延天花，死亡人数曾高达1 亿5千万人以上,甚至更多
对未免疫人群感染后15~20天内致死率高 达30％ ；
通过飞沫吸入或直接接触而传染 “穷人的核弹” ；“死神的忠实帮凶”。
清初 张璐 《医通》 痘浆、旱苗、痘衣 公元1682年时，康熙皇帝曾下令各地种痘 。 1979年10月26日 联合国世界卫生组织在肯
脊髓灰质炎疫苗
Modern era of the vaccine
1960s
Mumps measles and rubella virus
腮腺炎、麻疹和风疹疫苗
Sabin polio
脊髓灰质炎活性疫苗
1990s
Hepatitis and varicella 乙肝疫苗 水痘疫苗
疫苗发明前后可预防疾病的统计学分析 Pre- & post-vaccine incidence of common
1500BC
Turks introduce variolation
2000BC
Sniffing of small pox crust in China
1700AD
Introduction of variolation in England and later in the US
Introduction of variolation
或抑制 （3）消毒，灭菌，无菌，防腐的概念 （4）微生物变异：分作发育性变异和遗传性变异
二．免疫学基础 （一）机体的抗感染免疫 1．先天性免疫：为非特异性，如体表屏障、
血脑屏障、血胎屏障、细胞吞噬、体液抗 菌抗病毒物质（溶菌酶）
2．获得性免疫（特异性） （1）自动免疫：自然形成-感染
18世纪，欧洲蔓延天花，死亡人数曾高达1 亿5千万人以上,甚至更多
对未免疫人群感染后15~20天内致死率高 达30％ ；
通过飞沫吸入或直接接触而传染 “穷人的核弹” ；“死神的忠实帮凶”。
清初 张璐 《医通》 痘浆、旱苗、痘衣 公元1682年时，康熙皇帝曾下令各地种痘 。 1979年10月26日 联合国世界卫生组织在肯
脊髓灰质炎疫苗
Modern era of the vaccine
1960s
Mumps measles and rubella virus
腮腺炎、麻疹和风疹疫苗
Sabin polio
脊髓灰质炎活性疫苗
1990s
Hepatitis and varicella 乙肝疫苗 水痘疫苗
疫苗发明前后可预防疾病的统计学分析 Pre- & post-vaccine incidence of common
1500BC
Turks introduce variolation
2000BC
Sniffing of small pox crust in China
1700AD
Introduction of variolation in England and later in the US
Introduction of variolation
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8
微生物来源的其他活性物质 酶抑制剂: 亮肽素 bestatin 免疫抑制剂：环孢菌素A β羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：
9
二.微生物药物的分类
❖ 抗生素类药物 ❖ 维生素类药物 ❖ 氨基酸类药物 ❖ 核酸类药物 ❖ 酶与辅酶类药物 ❖ 酶抑制剂 ❖ 免疫调节剂 ❖ 甾体类激素
（P12页） 10
3
2、发展
抗生素：(antibiotic）
4
1942年，Waksman首先定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具 有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微 生物性能的化学物质
5
1947年
1948年
1950年
1952年
1953年
6
1950~80，我国译为抗菌素
7
1980年后，抗肿瘤、抗寄生虫等抗生素 的不断发现，超出对微生物作用范围， 又改译为抗生素
25
分离放线菌的方法
通过 预处理的方法可以减少真菌及 细菌的数量，增加放线菌的数量，如1） 土样自然风干5至30天，可大大减少细 菌的数量；2）风干土样在120℃干热处 理1小时，可减少真菌、细菌的数量；3） 综合处理，如用0.05的SDS（5mmol/L 磷酸缓冲液配制）加1%的腐殖酸或6% 的酵母膏，40 ℃震荡20min。
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根据抗生素的作用机制分类 ①、抑制细菌壁合成： 青霉素 ②、影响细胞膜功能： 多烯类抗生素 ③、抑制核酸合成： 如影响DNA结构的博来霉素、
丝裂霉素C及柔毛霉素等； ④、抑制蛋白质合成： 四环素、氯霉素、链霉素 ⑤、抑制生物能作用： 如抑制电子转移的抗霉素
(antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽 S(gramicidin S)和寡霉素(o1igomycin)等。
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S
N
R2
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（2）．氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、 卡那霉素、庆大霉素
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（3）．大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
14
（4）．四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
15
（5）．多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
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（6）．多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
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（7）．蒽环类抗生素
40
选择方法依据
1、产品性质： 化学组成、分子量、稳定性、溶解度、 解离特性等
2、主要杂质属性： 3、方法前后衔接要求 4、产品质量要求
41
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构与性质
a 青霉烷* b 青霉烯 c 头孢烷 d 头孢烯* e单环β-内酰胺
f 碳青霉烷* g 碳青霉烯* h 碳头孢烷 I 碳头孢烯
21
2、维生素
维生素B2
维生素C
β-胡萝卜素
β-胡萝卜素
22
3.氨基酸
目前大部分氨基酸可用发酵法生产
4. 核酸类药物
如肌苷酸，腺苷酸，肌苷，腺苷等
23
5. 酶与辅酶类药物
链激酶、L-天冬酰胺酶
6.酶抑制剂
克拉维酸、洛伐他汀
7.免疫调节剂 8.甾体类激素
24
三、微生物药物研发进展
1、寻找新的微生物资源 稀有放线菌 极端微生物 海洋微生物
1. 抗生素类药物的分类
根据抗生素的生物来源分类： （1）放线菌产生：链霉素,放线菌素 （2）真菌产生：青霉素 （3）细菌产生：杆菌肽 （4）植物及动物产生：蒜素、黄连素
11
根据抗生素的化学结构 （1）．β-内酰胺类抗生素
青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南
N O
R
S CH3
R1
N
CH3
O COOH
30
小单孢菌
小双孢菌
小四孢菌
31
2.新的筛选模型及手段 新药物作用靶标 微生物产物库 高通量筛选 虚拟筛选
32
3、组合生物合成技术的应用
酮基合成酶(KS)、酰基转移酶（AT）、脱氢酶（DH）、
烯醇还原酶（ER）、酮基还原酶（KR）和酰基载体蛋白
（ACP）等功能域
33
34
4、代谢调控与基因敲除
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
18
（8）．苯羟基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）．环桥类抗生素
利福霉素
（10）．其他抗生素
磷霉素、创新霉素
19
根据抗生素的作用对象分类 ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
35
5、基因改组（DNA Suffling）
36
第二节 抗生素制造工艺
❖ β-内酰胺类抗生素 ❖ 氨基糖苷类抗生素 ❖ 大环内酯类抗生素
37
一般制备过程
❖ 培养发酵： ❖ 发酵液预处理 ❖ 固液分离
38
胞内产物
细胞破碎
固液分离
胞外产物
初步纯化
精制
39
初步纯化方法： 沉淀、吸附、萃取、超滤
精制方法： 层析、电泳、结晶
42
j 氧青霉烷* k 氧青霉烯 l 氧头孢烷 m 氧头孢烯 *天然产物
❖ 九十年代各国首次应用的抗细菌杭
生素共24种，其中有头孢菌素14种，
碳青霉烯2种，青霉烯1种，β一内酰 胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、 大环内酯与安莎类抗生索各2种。新 上市的合成抗菌药共10种，包括喹 诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶 抑制剂1种。
第十四章 微生物药物制造工艺
1
整体概况
概况一
点击此处输入 相关文本内容
01
概况二
点击此处输入 相关文本内容
02
概况三
点击此处输入 一节 微生物药物概述
一. 微生物药物的定义和发展
1.定义（Microbial Medicines）：
❖ 微生物在其生命活动过程中产生的生理活性 物质及其衍生物，包括抗生素，酶抑制剂， 免疫调节剂等一类化学物质的总称，是人类 控制感染等疾病，保障身体健康，以及用来 防治动、植物病害的重要化疗药物。
26
一种产生antimycin的链霉菌（垂直型）
27
一种产生ankinomycin的链霉菌（松螺旋型）
28
一种产生deoxylaidlomycin的链霉菌（双轮螺旋型）
29
稀有放线菌的分离
链霉菌已经有过太多研究，因此淘汰常 见的链霉菌，增加“稀有”或特殊的链霉菌 的出菌率就是一个重要问题，可采用1）从特 殊环境（如酸碱性土壤、放射性地区、温泉 等）采集样品；2）可在培养基中加入大剂量 抗生素，如白霉素等；3）可加入特殊的碳氮 源，如Vickers等曾发现棉子糖和组氨酸对一 些“稀有”链霉菌有选择作用。
微生物来源的其他活性物质 酶抑制剂: 亮肽素 bestatin 免疫抑制剂：环孢菌素A β羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：
9
二.微生物药物的分类
❖ 抗生素类药物 ❖ 维生素类药物 ❖ 氨基酸类药物 ❖ 核酸类药物 ❖ 酶与辅酶类药物 ❖ 酶抑制剂 ❖ 免疫调节剂 ❖ 甾体类激素
（P12页） 10
3
2、发展
抗生素：(antibiotic）
4
1942年，Waksman首先定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具 有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微 生物性能的化学物质
5
1947年
1948年
1950年
1952年
1953年
6
1950~80，我国译为抗菌素
7
1980年后，抗肿瘤、抗寄生虫等抗生素 的不断发现，超出对微生物作用范围， 又改译为抗生素
25
分离放线菌的方法
通过 预处理的方法可以减少真菌及 细菌的数量，增加放线菌的数量，如1） 土样自然风干5至30天，可大大减少细 菌的数量；2）风干土样在120℃干热处 理1小时，可减少真菌、细菌的数量；3） 综合处理，如用0.05的SDS（5mmol/L 磷酸缓冲液配制）加1%的腐殖酸或6% 的酵母膏，40 ℃震荡20min。
20
根据抗生素的作用机制分类 ①、抑制细菌壁合成： 青霉素 ②、影响细胞膜功能： 多烯类抗生素 ③、抑制核酸合成： 如影响DNA结构的博来霉素、
丝裂霉素C及柔毛霉素等； ④、抑制蛋白质合成： 四环素、氯霉素、链霉素 ⑤、抑制生物能作用： 如抑制电子转移的抗霉素
(antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽 S(gramicidin S)和寡霉素(o1igomycin)等。
O
S
N
R2
COOH 12
（2）．氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、 卡那霉素、庆大霉素
13
（3）．大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
14
（4）．四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
15
（5）．多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
16
（6）．多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
17
（7）．蒽环类抗生素
40
选择方法依据
1、产品性质： 化学组成、分子量、稳定性、溶解度、 解离特性等
2、主要杂质属性： 3、方法前后衔接要求 4、产品质量要求
41
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构与性质
a 青霉烷* b 青霉烯 c 头孢烷 d 头孢烯* e单环β-内酰胺
f 碳青霉烷* g 碳青霉烯* h 碳头孢烷 I 碳头孢烯
21
2、维生素
维生素B2
维生素C
β-胡萝卜素
β-胡萝卜素
22
3.氨基酸
目前大部分氨基酸可用发酵法生产
4. 核酸类药物
如肌苷酸，腺苷酸，肌苷，腺苷等
23
5. 酶与辅酶类药物
链激酶、L-天冬酰胺酶
6.酶抑制剂
克拉维酸、洛伐他汀
7.免疫调节剂 8.甾体类激素
24
三、微生物药物研发进展
1、寻找新的微生物资源 稀有放线菌 极端微生物 海洋微生物
1. 抗生素类药物的分类
根据抗生素的生物来源分类： （1）放线菌产生：链霉素,放线菌素 （2）真菌产生：青霉素 （3）细菌产生：杆菌肽 （4）植物及动物产生：蒜素、黄连素
11
根据抗生素的化学结构 （1）．β-内酰胺类抗生素
青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南
N O
R
S CH3
R1
N
CH3
O COOH
30
小单孢菌
小双孢菌
小四孢菌
31
2.新的筛选模型及手段 新药物作用靶标 微生物产物库 高通量筛选 虚拟筛选
32
3、组合生物合成技术的应用
酮基合成酶(KS)、酰基转移酶（AT）、脱氢酶（DH）、
烯醇还原酶（ER）、酮基还原酶（KR）和酰基载体蛋白
（ACP）等功能域
33
34
4、代谢调控与基因敲除
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
18
（8）．苯羟基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）．环桥类抗生素
利福霉素
（10）．其他抗生素
磷霉素、创新霉素
19
根据抗生素的作用对象分类 ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
35
5、基因改组（DNA Suffling）
36
第二节 抗生素制造工艺
❖ β-内酰胺类抗生素 ❖ 氨基糖苷类抗生素 ❖ 大环内酯类抗生素
37
一般制备过程
❖ 培养发酵： ❖ 发酵液预处理 ❖ 固液分离
38
胞内产物
细胞破碎
固液分离
胞外产物
初步纯化
精制
39
初步纯化方法： 沉淀、吸附、萃取、超滤
精制方法： 层析、电泳、结晶
42
j 氧青霉烷* k 氧青霉烯 l 氧头孢烷 m 氧头孢烯 *天然产物
❖ 九十年代各国首次应用的抗细菌杭
生素共24种，其中有头孢菌素14种，
碳青霉烯2种，青霉烯1种，β一内酰 胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、 大环内酯与安莎类抗生索各2种。新 上市的合成抗菌药共10种，包括喹 诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶 抑制剂1种。
第十四章 微生物药物制造工艺
1
整体概况
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概况二
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02
概况三
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一. 微生物药物的定义和发展
1.定义（Microbial Medicines）：
❖ 微生物在其生命活动过程中产生的生理活性 物质及其衍生物，包括抗生素，酶抑制剂， 免疫调节剂等一类化学物质的总称，是人类 控制感染等疾病，保障身体健康，以及用来 防治动、植物病害的重要化疗药物。
26
一种产生antimycin的链霉菌（垂直型）
27
一种产生ankinomycin的链霉菌（松螺旋型）
28
一种产生deoxylaidlomycin的链霉菌（双轮螺旋型）
29
稀有放线菌的分离
链霉菌已经有过太多研究，因此淘汰常 见的链霉菌，增加“稀有”或特殊的链霉菌 的出菌率就是一个重要问题，可采用1）从特 殊环境（如酸碱性土壤、放射性地区、温泉 等）采集样品；2）可在培养基中加入大剂量 抗生素，如白霉素等；3）可加入特殊的碳氮 源，如Vickers等曾发现棉子糖和组氨酸对一 些“稀有”链霉菌有选择作用。