1受体药理学

保证内源性生物活性物质或药物持续发挥作用。
配体与受体复合物不仅可以解离，而且解离释
出的配体不因其与受体的结合与释放而被代谢
或改变，而应是配体原形本身。
▪ 受体这一特性与酶和底物相互作用的结果不 同，酶与底物相互作用后的产物是代谢产物， 反应式如下：
▪ 酶与底物的反应
▪
E（酶）+ S（底物）= [ES]= [ES]’（过渡态）→E + 产物
根据通道对离子的选择性，我们可以将离子通道型 受体区分为具有内在阳离子通道的受体和阴离子通 道受体两类前者如nAChR，谷氨酸受体，后者如 GABAR和甘氨酸受体等。两类离子通道的形成可能 与各亚基靠近通道出口处的氨基酸组成有关。一般 来讲，阳离子通道该处的氨基酸多带有负电荷而阴 离子通道则多带有正电荷。
各个亚基共同跨膜结构模型为：一条较长的亲水性N-末端结构区域位于突 触间隙，是乙酰胆碱的结合部位；疏水性肽段组成5个α-螺旋状的跨膜区， 构成离子通道；较短的亲水性C末端结构区位于胞内侧。Ach结合部位在两 个α亚基上，此亚基位于膜外侧具有糖基化位点。当Ach与其受体结合后，
钠离子通道开放，导致胞外钠离子内流，细胞膜去极化，产生肌肉收缩等 生物效应。
▪ 一、细胞内受体
▪
细胞内受体包括类固醇类激素、甲状腺激素、
维生素D3和维甲酸等受体。
▪ 特点：胞内受体的信号物质都是脂溶性物质，因此
能直接穿过细胞膜的磷脂双分子层，进而与胞核内
的受体结合，诱导其发生变构，识别靶基因，调节
基因表达，调控细胞的生长、发育和分化。
▪ 细胞内受体的结构特点
▪
目前已有数种类固醇激素受体基因被克隆，
▪ 变构学说考虑到了药物与受体的占位结合以及药物与 受体间相互作用导致的受体活性改变，更接近于实际的 药物与受体反应状况，近年来借助电子计算机技术已可 分析其间关系。
▪ 第三节 受体的分类
▪ 药理学分类——传统的分类是根据受体占领学说，以 药物的药理效应和配体受体结合实验结果为依据。
▪ 优点： （1）能够较好地解释药物的作用及其机理； （2）定量测定激动剂效能； （3）预测机体对药物的反应。
▪ 一、受体占领学说（occupation theory）
▪ 1．受体占领学说的要义
▪
1933年Clark从定量角度首次提出了受体占领学说。此学说
的要义为：药物必须占领受体才能发挥效应，药物效应与药物占
领受体的数量成正比，其数学表达式为：
▪
▪ 式中R代表受体，D代表药物，RD代表药物受体复合物，E代表 药理效应，K1和K2分别为结合和解离速率常数。
▪ 配体与受体的反应
▪
R（受体）+ L（配体）= [RL] → R + L + 生化或药理反应
▪ 4．高亲和力（high affinity）
▪ 受体与其特异性配体的亲和力应相当于 内源性配体的生理浓度，放射配体受体结合 实验测出的配体的解离常数KD值一般在 nmol·L-1水平。
▪ 第二节 配体与受体作用的若干学说
▪ nAChR是此类受体中研究得较为清楚的一 种。它是神经突触后膜上的一种整合蛋白，负 染法电镜观察，它呈环形颗粒状，外形不对称， 似一朵玫瑰花瓣，其直径约80-90A°，中心有 一个浓染区，直径6-7A°。即为受体的离子通 道区。nAChR单体是由4种亚基组成的5聚体 （α2βγδ）的钠离子通道，各亚基分子都在5.5KD 左右。
并据此推断出受体蛋白的一级结构。所有的类固
醇激素受体都属于一个有共同结构和功能特点的
大家族。
▪ 二、膜受体
▪ 膜受体又称表面受体，不同膜受体在各种 不同的组织细胞上分布是不均衡的。
▪ 根据膜受体的结构和功能，膜受体可以分 为以下几类：
▪ （一）离子通道型受体
▪ 此类受体主要存在于神经突触后膜和肌膜 上，可直接操纵离子通道的开和关。当受体与 相应配体结合后，导致离子通道开放，促进离 子跨膜流动，产生去极化或超极化，故这类受 体又称之为直接配体门控通道型受体。
▪
▪
▪
▪
左式反映了药物与受体结合率的关系。式中[D]为药物浓度，
KD为平衡时的解离常数，[RT]为受体总浓度。
▪
由于只有[RD]才发挥效应，故药物效应的相对强弱与[RD]相
对结合量成比例，右式中E为药理效应，Emax代表最大效应。不难 发现，右式与酶催化反应的 Michaelis-Menten方程式相同。
完全激动剂和部分激动剂的量效曲线的比较
▪ 1956年Stephenson发现受体不一定要 全部结合才产生最大效应。他将产生最 大效应时仍未与药物结合的受体称为空 闲受体或“储备受体”。，同时指出， 可能存在一种能与药物结合但不显现效 应的“缄默受体”（silent receptor）。
▪ 二、受体作用的其它学说
▪ 受体和结合位点是两个不同的概念，受体可以被 分离纯化，但不能分离纯化结合位点，这与酶可 以分离纯化而酶的活性中心不能分离纯化的道理 是一致的。
▪ 激动剂（agonist）——与受体结合后能产生生物效 应的配体；
▪ 配体（ligand）——指对受体具有选择性结合能力的 生物活性物质。
▪ 拮抗剂（antagonist）——与受体结合，但不产生相 应的生物效应，且可拮抗激动剂作用的配体；
▪ （二）G蛋白偶联受体
▪ G蛋白偶联受体是受体中最为重要的一个 受体大家族。这类受体种类很多，目前已发 现至少有100多种，且遍布于机体的各个组 织器官。
▪ 这类受体具有较高的同源性。 ▪ 结构特点： ▪ （1）都是由一条约400-600个氨基酸肽链组成； ▪ （2）形成7个α螺旋的跨膜结构，每个疏水的跨膜区段由
▪ 受体研究的历史回顾
▪ 受体原本只是一个假想的概念， 1933年英国、 药理学家Clark提出了受体占领学说。
▪ 尽管受体的概念已形成近百年了，但直到 上世纪80年代，通过Ｘ线衍射、受体的分离 纯化技术、分子克隆技术以及受体结合实验 研究，受体才成为公认的客观存在的实体。
▪ 受体与 结合位点（binding site）
▪ 胞外结构域是由N末端大约500~850个氨基酸组成的 亲水性配体结合区，该部分氨基酸序列的变化很大， 因而决定了不同配体与受体结合的特异性；
▪ 跨膜结构域是由20~25个氨基酸组成的疏水性跨膜区， 具有一定的保守性；
▪ 细胞膜内的结构域约250个氨基酸组成，具有PTK结 构及若干个自身磷酸化位点。
受体药理学概论
中国药科大学 奚 涛
▪ 第一节 受体的基本概念及特性
▪ 一、受体的基本概念 ▪ 受体是什么？
▪ ——是指能与药物发生特异性结合并产生效应的特 殊生物大分子被称为受体（receptor）。
▪ 为什么要研究受体？
▪ 是药物作用的最主要的靶点
▪ 因此，研究药物的作用机理，就首先应该对受体 有所认识。
▪ 第四节 受体的跨膜信息传递
▪ 细胞外的信号分子是如何将其携带的信息转入细胞 内并产生生物效应，这是生命科学中一个非常重要的 研究内容。目前，人们已经知道胞外的信号分子并不 直接参与细胞的物质和能量代谢，而是作为信使（第 一信使）起着传递信息的作用。胞外信号分子的这种 作用是通过与细胞膜上（或胞内）的相应受体结合而 完成的。
▪
按上式，当药量[D]=KD时，则E=0.5 Emax，此时药理效应为最大效应
的一半，故KD又可称为“半效浓度（EC50）”。作用强度与KD值相关，KD
值越大则效应相对越低。当药物浓度充分大时，其效应趋近于Emax。若以
药物的效应E对应于其相应药物浓度[D]作图，可以得到图a的图型，而以E
Hale Waihona Puke Baidu
对应于相应药物的对数剂量作图则呈典型的S形量效关系曲线。
▪ Karlin和Changeux1967年提出受体的二态学说（two state theory），但近年已证明变构形态不止两种，所以 将此学说总称为变构学说。
▪ 变构学说认为受体存在活性状态（R*）和非活性状态 （R），两者均可与药物结合，并且活性R*和非活性R之 间可以互相转化。激动剂主要与R*结合，以一定函数关 系引起效应，并促进R向R*转化；拮抗剂则主要与R结合， 并促进R*向R转化；部分激动剂与R*及R均可结合。其关 系式为：
▪ 缺点： （1）对各种受体结构方面的共性和特殊性认识不足； （2）不能很好的进行受体的结构与功能的研究。
▪ 分子生物学分类：可以将众多的受体按其结 构与功能分成几个基本类型，很好的进行受 体的结构与功能的研究。
▪ 在本节里，我们将首先按受体在细胞中的定位，将 受体分为膜受体和细胞内受体两大类，然后根据受 体的结构、信号转导和效应性质将受体及其亚型作 较细致的分类。
▪ （一）速率学说（rate theory）
▪ 1961年，Paton根据一些实验结果提 出了药物作用的受体速率学说。
▪ （二）诱导契合学说（induced fit theory）
▪
Koshland对酶与底物、半抗原与抗体、药物与
受体间的相互作用提出了诱导契合学说。
▪ 他认为药物与受体蛋白结合时，可诱使受体蛋白 的空间构象发生可逆改变，这种变构作用可产生生物 效应。此学说从分子水平较好的解释了配体与受体结 合的实际过程。
▪ 有的配体具有光学异构体，它们与受体的结合 也具有立体特异性（stereospecifity）。
。
2．饱和性（saturability）
▪ 每个细胞或每一定量组织内受体的数目是 一定的。因此配体与受体结合的剂量反应 曲线应具有可饱和性。
▪ 3．可逆性（reversibility）
▪
配体与受体的结合应是可逆的，这样才能
▪
根据受体占领学说推导的药物剂量-反应曲线
▪
1954年Ariens发现有些低效的激动剂虽有很高浓度，
但其最大效应（Em）始终低于高效的生理激动剂的最大效 应（Emax）。为此Ariens修改了Clark的学说，提出了内在 活性（intrinsic activity）的概念。所谓内在活性是指某化
合物（药物）的最大效应与同系化合物中最大效应之比，以
之结合，被激活的受体将接受到外来信号，再经信号 转导分子的介导，导致细胞内效应器的活性改变，最 终引起细胞对外界信号产生反应，此即跨膜信息传递 过程。在这个过程中，受体本身也参与了信号物质的 放大。
▪ 随着分子生物学技术的发展，许多膜受体的一级结 构得以阐明，并且发现信号转导方式依赖一定的受 体的分子结构特征。因此，根据受体本身的分子结 构及其偶联的效应体系的不同，可以将受体的跨膜 信息传递机制大致分为以下几类。
α表示内在活性，则α=Em/Emax，引入上式则为
▪ 上式α值恒定在0～1之间。如果α=1，则该药物为完全激动剂 （full agonist）；当α=0时，该药是完全拮抗剂；0<α<1时， 这种药物则为部分激动剂。归结Ariens修改后的受体占领学说 为：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物与 受体之间的亲和力和药物的内在活性。
▪ 信号分子与受体结合后，触发受体构象改变，使受 体被激活，激活的受体再通过胞内信号转导系统将 信号向下传递，最终对细胞的生理活动进行调控。 大多数细胞外物质是通过细胞表面的膜受体将它们 所带的信息转入细胞内。
▪ 受体识别，信号转导是跨膜信息传递的重要步骤。 ▪ 位于细胞表面的膜蛋白受体能特异性识别配体并与
20-25个氨基酸组成，各区段由胞内外亲水性氨基酸组成 的环状结构相连。 ▪ （3）N末端位于细胞外，由不到49个氨基酸组成，含有N 糖基化位点； ▪ C末端位于细胞内，富含丝氨酸和苏氨酸，可作为磷酸化 位点。
G蛋白偶联受体本身不具有酶的活性，也不直 接导致第二信使的生成，必须与G蛋白偶联后， 经G蛋白转导，才能将信号传递到效应器。
▪ 部分激动剂（partial agonist）——既有激动作用， 又有拮抗作用的配体。
生
激
离子或分子 物
素
的传输，酶 效
药
受体 效应器
的激活或失 应
活，激素或
物
递质的释放
换能
放大
二、受体的主要特性
▪ 1．特异性（specificity）
▪ 配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低 来表示。一般来说，特异性越高，则亲和力也越 高，反之亦然。
G蛋白偶联型受体示意图
▪ （三）多肽生长因子受体
▪
细胞因子、白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因
子、转化生长因子等是一类对细胞增殖、分化有调
控作用的活性多肽，统称为多肽生长因子。
▪ 这类因子对细胞作用均是通过细胞膜上的多肽生 长因子受体所介导的。
多肽生长因子受体示意图
▪ 该类受体均由一条肽链组成。