三叉神经痛病因病理及发病机制研究进展_张剑宁

中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志2008年第16卷第2期153三叉神经痛病因病理及发病机制研究进展张剑宁1 综述 李明1 审校【摘要】三叉神经痛是一种症状严重的面部疼痛性疾病。

目前认为病因主要与三叉神经感觉根受血管压迫有关。

主要病理变化是局灶性节段性脱髓鞘，由此造成的异常兴奋位点及兴奋性的异常传递是痛觉产生的原因。

本文就其病因、病理、发病机制及相关研究进展作一综述。

【关键词】三叉神经痛；病因；发病机制1 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院耳鼻咽喉科(200437)通信作者:李明,主任医师.Emial:1iming0168@三叉神经痛(Trigeminal neuralgia，TN)是一种以慢性、阵发性的面部疼痛为特征的疾病，呈闪电样发作，每次持续数秒到数分钟，亦有持续数十分钟至数小时者。

疼痛剧烈，面部常有扳机点，上下颌支分布区多见，眼支少见。

发病率约为十万分之四，女性多见(男女比例约为1∶2)，右侧发生率高于左侧(约为2∶1)，老年多见，50岁以上约占75％，多为散发，少有家族倾向。

近年来有关其病因及发病机制的研究进展较快。

现综述如下。

1 病因目前对T N的病因还存在不同观点，但大部分学者倾向于TN的原发部位在周围而非中枢神经系统。

自Dandy(1929)提出周围神经压迫机制后，Jannetta(1966)极大地丰富及发展了这一理论[1]，该理论认为TN绝大多数是由于三叉神经感觉根(Trigeminal sensory root，TSR)入脑桥区(Trigeminal root entry zone，REZ)受血管压迫所致。

临床观察发现，约70%～80%的TN存在动脉压迫，静脉压迫约为2%～4%。

对该理论最为有力的支持是三叉神经微血管减压术(Trigeminal microvascular decompression，MVD)的疗效非常确切，近期的治愈率均在90％以上。

对于无血管压迫的病例，肉眼难见的神经内微血管的压迫及三叉神经根的萎缩、局灶性的蛛网膜增厚等被认为是发生在该区域可能的病因[2]。

REZ位于中枢与周围神经交界处，缺少神经胶质细胞的保护，且缺少与周围组织的纤维联系，是该部位最易受累的原因。

除血管压迫外，多发性硬化、REZ区域的良恶性肿瘤、动静脉畸形、后颅凹畸形、局灶性脑梗塞、牙源性感染导致的颌骨骨髓炎等，也可导致TN，均相对少见。

在REZ的远端，一些解剖上的因素，如骨孔和软组织间隙的狭窄等可能是TN的原因。

有散发的家族性TN的报道，认为家族性TN可能与Charcot Marie Tooth疾病及多发性硬化有关，血管压迫在家族性TN的发病中不是唯一因素[3]。

部分不支持血管压迫理论的观点认为，在REZ 存在血管压迫是一种常见现象，许多没有TN的患者，在后颅窝的术中都发现了REZ受血管压迫的明显体征，与TN患者术中所见无甚差别[4]。

也有人认为减压术有效的原因并非减压本身，而是术中对神经的损伤[7,8]。

因此不能简单地认为血管压迫就是TN的病因，在血管压迫之外还可能存在其它未知的原因[7,8]。

Kitt认为虽然血管压迫是TN的重要原因，但该理论由于缺少对照及动物实验证据而存在疑问[9]。

不过在TN人群中，血管压迫的发生率还是显著高于正常人群，可以理解为血管压迫不一定能引起TN，但TN的发生则在很大程度上有赖于血管压迫，特别是搏动性动脉压迫的存在。

至于为什么许多REZ部位的血管压迫并不产生TN，有人认为只有与神经呈交叉性压迫的动脉，且造成神经移位或产生压痕的病变才会引起TNI [10]，但未得到证实。

另外，一些典型的TN患者确实没有发现任何有关REZ区域受压迫的表现，可能与REZ远端(包括三叉神经节)的神经纤维受压或神经内微血管的压迫有关。

有趣的是，TN症状的严重程度似乎与压迫的严重程度并无明显的关联，即便是很轻微的压迫，亦会同样产生严重的疼痛，尽管从病理上看，越严重的压迫，产生的病损越严重，二者密切相关[9]。

可能的原因是，传导触觉的较粗的神经纤维对压迫极其敏感[11]，即使轻微的压迫，亦可使其冲动的传导产生障碍，继而导致异常冲动的产生而引起TN。

临床上，血管压迫引起的TN称原发性TN，多·综述·DOI:10.16542/ki.issn.1007-4856.2008.02.008154Chin Otorhinolaryngol J Integ Med 2008,Vol.16.No.2发性硬化、肿瘤、解剖畸形等造成的TN称为继发性TN。

较之原发性TN，继发性TN疼痛发作持续时间更长，间歇更短，对治疗更不敏感，常伴有局部异常，如感觉减退、感觉过敏等。

有认为继发性TN与原发性TN在病因上没有差别，是原发性TN病变进一步发展的结果，继续发展则发生神经病理性疼痛[12]。

仍有一些现象未得到很好的解释，如为何右侧明显较左侧多见，女性较男性多见等。

Neto认为由于解剖及放射学研究均证明右侧的卵圆孔及圆孔较左侧显著狭窄，而圆孔和卵圆孔分别是上颌神经和下颌神经出颅的部位，从形态学、流行病学及解剖学综合分析，卵圆孔及圆孔对三叉神经分支的卡压应是TN的真正原发性病因，在此基础上发生的REZ的血管压迫使得TN得以发生[13]。

部分学者持周围及中枢两种因素在TN的发病中都起作用的观点，认为周围神经的兴奋性增高及异常冲动的产生和中枢对痛觉传入反馈性调节的降低在TN发病中缺一不可，应该综合加以分析[14]。

2 病理变化局灶性节段性脱髓鞘性改变是TN的主要病理学变化。

通过MVD和三叉神经感觉根部分切断术(Partional sensory resection，PSR)术中获得的标本，以及部分动物实验样本的研究，发现TN的病理变化主要集中在病变压迫所造成的压痕周围。

Hilton最早研究了受压神经根的超微结构的病理变化，表现为局灶性的髓鞘缺失，脱髓鞘的轴突紧密接触，少有残存的神经胶质细胞，没有炎性细胞浸润，星形胶质细胞主要集中于病灶的远端[15]。

Love等较系统地研究了血管压迫所造成的病理改变，发现慢性脱髓鞘性的改变位于压痕周围不超过2mm的范围内，严格局限于近端中枢神经系统，与周围神经系统的区域相邻。

主要病变为局灶性节段性脱髓鞘，部分髓鞘受压变薄，相邻裸露轴突紧密接触，神经胶质细胞消失，病灶中极少出现炎性细胞浸润，巨噬细胞少见，轴索常无明显变化[16]。

如果病变严重，可伴随有轴索变性、缩短和消失。

病程较长时还可能存在复髓鞘现象，表现为较薄的髓鞘，雪旺细胞增生，炎细胞浸润等。

Rappaport等描述了在细胞外基质中有大量的胶原纤维出现，表明在神经根的远端也有病变存在[17]。

Lovel[18]对有多发性硬化的TN患者的病理检查发现，几乎所有的标本均有紧密相邻的轴突，都有数量不等、程度不同的薄髓鞘纤维，分布在脱髓鞘区域或紧邻脱髓鞘的区域。

与压迫病变稍有不同的是，这部分病理表现为星形胶质细胞较多，在脱髓鞘的区域散在分布，并表现出活动性病变，如出现富含脂质的巨噬细胞。

不过，Love也发现少量病例尽管有明显肉眼可见的压痕，但并未观察到脱髓鞘现象，他认为取材可能是主要的原因。

在肿瘤压迫所致的TN中，尽管神经明显拉伸或变薄，但脱髓鞘现象并未发现。

最近的研究还发现，无血管压迫的病例中，REZ存在与血管压迫病例相似的病理改变，即节段性脱髓鞘伴有复髓鞘现象，并在髓鞘内出现脂质沉积及类固醇结晶[19]。

此种现象不能用机械性损伤解释，提示在血管压迫外，可能有其他原因间接导致REZ脱髓鞘的发生。

由于取材的限制，临床上对REZ远端的病理研究甚少。

Burchie1对TN患者三叉神经节的病理研究证实了TN的发病部位主要在周围神经系统[20]。

不过REZ部位的压迫对远端神经，包括三叉神经节和神经末梢的影响尚不清楚。

3 发病机制及相关研究进展由于确切的动物模型至今难以建立，TN的发病机制仍不甚明了。

对发病机制的阐述主要基于TN脱髓鞘改变的病理基础。

由于脱髓鞘及压迫的原因，相邻无髓鞘的轴突紧密接触，触觉和痛觉的纤维间的假突触传递得以建立。

脱髓鞘部位的自发性兴奋或对扳机点的轻触觉所诱发的兴奋，会通过假突触性传递方式传递给相邻的伤害性感受器的轴突，并且这种兴奋在轴突间通过假突触性串扰(cross-talk)的方式互相传递并迅速积累放大，从而诱发一次伤害感受器的爆发性冲动，产生疼痛[16]。

实验证明脱髓鞘的轴突有产生异位冲动的特性，动脉性压迫易造成TN应该与动脉的搏动性易诱发冲动有关，而假突触性传递在TN的发病机制中起着重要的作用。

但这种冲动究竟是起源于病灶附近还是面部的感觉神经末梢，非伤害性的触觉又是如何导致伤害性的冲动的具体过程，目前仍不清楚。

感觉神经元在受损后处于易兴奋状态，具有了在异常位点自发产生冲动的趋势[21]，脱髓鞘的轴突自身对哪怕是小于1cm的轻微变形都极为敏感[22]，Dever等据此进一步提出了点火假说(ignition hypothesis)[23]，认为在TN患者的脱髓鞘斑或其附近、断离轴突的远端及感觉神经节轴突化的胞体存在数量丰富的异位兴奋位点(pacemaker site)，该兴奋点处于低阈值、易兴奋状态，能自主地或在细微的、非伤害性刺激时产生冲动，另一些位点则是静息的，但具有一个微触阈，在瞬间刺激下引发一个持续数十秒的自发性点火过程，称后释中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志2008年第16卷第2期155放（afterdischarge)。

并且这一过程由于神经元间的正反馈作用而得到增强。

神经元间的假突触性的串扰(ephaptic crosstalk，电流从一个神经元直接兴奋相邻的神经元)和交互性后释放(crossed afterdischarge传入性冲动诱发的非突触性释放神经递质和／或K+至间隙兴奋邻近神经元)，造成感觉神经纤维的同步化后释放，使伤害性冲动被放大从而引发一个爆发性的去极化过程。

上述异常的神经元间的传递机制还使得非伤害性的触觉冲动自Aβ类传入纤维传递至伤害性感受器，从而产生痛觉。

对TN病因及发病机制的解释由于三叉神经微血管减压术的良好近远期疗效而得到支持。

Love认为，在压迫解除后，首先是裸露的轴突之间的直接接触不复存在，神经冲动的非突触传递消失，因而手术后疼痛症状即刻消失，这与压迫机制是非常相符的。

另外，由于较大直径的纤维束对压迫极为敏感，随压迫的解除，这部分传递正常冲动的纤维束的功能得以恢复，正常冲动抑制了异常冲动的产生和传递，也是原因之一[16]。

MVD的良好疗效使得压迫机制得以佐证。

因为复髓鞘的过程较长，因此不是MVD有效的原因。

但复髓鞘可能对防止术后复发有益，且可能是部分病例自愈的原因。

众多现象显示，TN产生的部位不太可能在中枢神经系统，但病程较长的TN可能会对中枢神经系统的感觉传入末端产生某种程度的损伤，影响了中枢对痛觉的反馈性抑制及调节作用，从而产生持续性疼痛以及某种程度的感觉障碍[24]。