第八章 脂类药物

1.胆红素结构与性质
游离胆红素溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯及苯 等有机溶剂和稀碱浴液，微溶于乙醇，不溶于乙 醚及水。其钠盐溶于水，不溶于二氯甲烷及氯仿， 或钙、镁及钡盐不溶于水。
2 .工艺路线： （钙盐间接提取法）
3.工艺过程：
成钙盐：新鲜猪胆汁搅拌下加3～3.5倍量饱和石灰水上
清液，搅拌5～10min，pH11～12，升温，将在50～60℃ 以前的泡沫用纱布网除去，再升温至沸2min，注意防止胆 红素盐溢出。冷却后，过滤，得胆红素钙盐。
2、猪去氧胆酸
2、猪去氧胆酸
2、猪去氧胆酸
2、猪去氧胆酸
三、固醇类
三、固醇类
胆固醇为人工牛黄的重要成分之一，也是合成维生素D2及D3起始 材料和化妆品原料，并是药物制剂良好的表面活性剂。
四、胆色素类
1.胆红素结构与性质
1.胆红素结构与性质
胆红素（Bilirubin）存在于人及多种动物胆汁 中，亦为胆结石主要成分。乳牛及狗胆汁中含量 最高，猪及人胆汁次之，牛胆汁更次之。 胆红素在动物肝脏中存在形式比较复杂，大 部分与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木 糖成酯，游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶 于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪， 不溶于水而易透过细胞膜。哺乳动物不能排泄游 离胆红素，在肠道中可被吸收加入肝脏再结合， 形成肠肝循环，结合胆红素经胆汁排入肠道后， 变成尿胆原排出体外。
现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部 分，因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。
举例：
脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留 物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能 获得胆固醇。 辅酶Ｑ１０与线粒体膜结合，从猪心提取 时先用NaOH水解，再用石油醚抽提及纯化。 胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸结合成 结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，须将胆 汁用10％NaOH加热水解后纯化。
磷脂结构
X
3.异戊二烯系脂
萜式脂
在生物体中，存在着由若干个异戊二烯碳架构 成的酯类化合物，由“五碳”整数倍数组成的碳 架，有规律的出现在甲基侧链。如从鲨鱼肝中分 离出来的鲨烯，由六个异戊二烯构成的不饱和脂 肪烯烃，分子中的双键全是反式，如图：
鲨烯结构式
多萜类 萜 式 脂
固醇/甾醇 ：胆烷（甾）醇
五、不饱和脂肪酸类药物的制备
前列腺素 （Prostaglandin， PG）
前列腺素为二十碳五元环前列腺烷酸的一族 衍生物，共分八类。在体内PG皆由花生三烯酸、 花生四烯酸及花生五烯酸等经PG合成酶转化而成， PG合成酶存在于动物组织中，如羊精囊、羊睾丸、 兔肾髓质及大鼠肾髓质等，以羊精囊含量为最高。 对呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、循环体 统、炎症及神经系统具有广泛的作用。
三、脂类药物的一般制备方法
生物转化法
1、发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称 为生物转化法，来源于生物体的多种脂类药物 亦可采用生物转化法生产。 2、如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产辅 酶Ｑ１０； 3、紫草细胞培养生产紫草素； 4、牛磺石胆酸经微生物羟化酶转化为牛磺熊去 氧胆酸。
了解
脂类药物的分离
磷酸氢钙
硫酸镁 硫酸亚铁
药用
药用 药用
3.00
1.50 0.50
淀粉
含水量<4%
加至全量
2 工艺路线：
3 作用与用途： 人工牛黄是一种重要中药材，亦为生化药。 有清热解毒、祛痰及定惊作用。
酸化、沉淀、干燥：胆红素钙盐加0.8倍水调成糊状，
过筛，加0.3％偏重亚硫酸钠抗氧化，调pH1.5，静置4h， 过滤，滤饼加80％乙醇捣碎混匀，静置过夜，分层沉淀。 除去上层乙醇液，再加80％乙醇及抗氧化剂，搅拌后浸泡 过夜，如此重复3～4次，至醇液不显黑色。抽滤，滤饼70 ℃以下烘干，得胆红素成品。收率：0.02％～0.04％。
二、脂类药物的应用
2、色素类药物的临床应用
3、不饱和脂肪酸的临床应用
二、脂类药物的应用
4、胆酸类药物的临床应用
二、脂类药物的应用
5、固醇类药物的临床应用
该类药物包括胆固醇、麦角固醇及-谷固醇等。胆固醇 是人工牛黄、多种甾体激素及胆酸的原料，是机体细胞膜 不可缺少的成分；麦角固醇是机体维生素D2的原料；β 谷固醇具有调节血脂、抗炎、解热、抗肿瘤及免疫调节化学上的分类：
1.单纯脂：脂肪酸与醇类构成的脂。如：甘 油三酯、蜡等。 2.复合脂：磷脂、糖苷脂等。 3.异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。
1.单纯脂
• 脂肪是脂肪酸的甘油三酯，天然脂肪大多 数是混酸甘油酯，具有不对称结构而存在 异构体。 • 不饱和脂肪酸组分主要为十八碳烯酸，其 中有1个双键的称为油酸，有2个双键的称 为亚油酸，有3个双键的是亚麻酸。 • 不饱和键超过2个以上的，又称为多不饱和 脂肪酸。
11.0
2.复合脂
磷脂酸（PA） 磷脂酰乙醇胺（PE）
甘油磷脂
磷脂酰胆碱（PC）
磷脂 神经鞘磷脂
磷脂酰肌醇（PI）
狭义的卵磷脂仅指PC。各类磷脂的 结构图如下图:
R1，R2=脂肪酸烷基链 X=H =CH2CH2N (CH3)3 =CH2CH2N H3 =C6H6(OH)5 磷脂酸 磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰肌醇
类固醇
二、 脂类药物的临床应用
1 、磷脂类药物的临床应用
该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者都有增强神经 组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好的乳化 剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经 衰弱及防止动脉粥样硬化等。 卵磷脂可用于肝炎、脂肪肝及其引起的营养不良、贫 血消瘦。 磷脂类也是一种良好的药用辅料，可以作为增溶剂、 乳化剂和抗氧化剂。
多 不 饱 和 脂 肪 酸
w-6 :
亚油酸、γ -亚麻酸及花生四烯酸。 它们都有降低胆固醇的作用
w-3 ：
α -亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA) 和二十二 碳六烯(DHA)
有提高免疫力的作用
有突出的降胆固醇的效果
几种植物油和鱼油多不饱和脂肪酸主要分布和含量 单位：%
ω -6脂肪酸 来源 棕榈油 菜油 植物油 花生油 C18:2 8.4 23.0 29.0 C20:4 C18:3 0.3 10.0 1.6 C18:4
6、人工牛黄的作用
具有清热、解毒、祛痰及抗惊厥作用，临床上用于治 疗热病谵狂，神昏不语，小儿惊风，咽喉肿胀等，外用治 疗疥疮及口疮等。
三、脂类药物的一般制备方法
三、脂类药物的一般制备方法
自然界中脂类的形态是以结合形式存在：
中性和非极性脂类 以分子间力与脂类、蛋白质结合 极性脂类 以氢键、静电力与蛋白质分子结合 脂肪酸类 以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。 疏水结合的脂类 一般用非极性溶剂 与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键 共价结合的脂类用酸或碱水解。
ω -3脂肪酸 C20:5 C22:5 C22:6
豆油
鳕鱼油 大比目鱼油 鱼油
52.0
0.5 1.6 3.9 8.5
7.4
0.1 3.5 0.2 1.9 17.2 10.3 1.5 4.9 33.4 15.0
鲱鱼油
大马哈鱼油
1.4
1.4
0.6
0.5
1.2
0.8
1.8
1.7
7.0
8.2
1.1
2.7
6.5
• 脂类物质是广泛存在于生物体中的脂肪及 类似脂肪的、能够被有机溶剂提取出来的 化合物，由于分子中的碳氢比例都较高， 能够溶解在乙醚、氯仿、苯等有机溶剂中， 不溶于水。 • 脂类药物往往是互溶在一起的，依据脂溶 性这一共同特点归为一大类成为脂类，而 不是一个准确的化学名词。
一、
分类
依据脂类药物的化学结构可分为： • 1. 脂肪类，主要有亚油酸，亚麻酸、花生四烯酸等； • 2. 磷脂类，主要有卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等； • 3. 糖脂类，主要有神经节苷脂； • 4. 萜式脂类，主要有鲨烯； • 5. 固醇及类固醇，主要有胆固醇、谷固醇、胆酸和胆汁酸、 蟾毒配基等； • 6. 其他，主要有胆红素，人工牛黄，人工熊胆等。
作用与用途
PGE2有促进平滑肌收缩、扩张血管及 抑制胃液分泌作用，也有松弛支气管平滑 肌作用。临床上用于治疗哮喘及高血压， 亦用于催产、早产及中期引产。
六、人工牛黄
1 人工牛黄组成（处方 ）：
原料名称 标准规格 比例（％）
胆红素
胆酸
≥60％
≥80％
0.7
12.5 15.00 2.00
α －猪脱氧胆酸 mp.>150℃ 胆固醇 mp.>150℃
（1）前列腺素E2（PGE2）结构和性质： • PGE2为白色结晶，熔点68～69℃，溶于醋酸乙 酯、丙酮、乙醚、甲醇及乙醇等有机溶剂，不 溶于水。在酸性和碱性条件下可分别异构化为 PGA2和PGB2，后二者紫外吸收最大波长分别为 217nm和278nm。
(2)生产工艺
生产天然前列腺素的方法有生物合成法、 化学合成法和半合成法。 我国采用花生四烯酸为前体，从羊精囊 中提取前列腺素合成酶加入谷胱甘肽、氢 醌等辅助刺激剂，在充分给氧的条件下， 使花生四烯酸转化成前列腺素，最后分离、 提纯得PGE2。
饱 和 脂 肪 酸
十六烷酸/软脂酸 十八烷酸/硬脂酸
• 通式 R-COOH，可用一条锯齿形的碳氢链来表示 其构型。 • 脂肪酸分子中，非极性的碳氢链是“疏水”的， 极性基团是“亲水”的。 • 由于疏水的碳氢链占有分子体积的绝大部分，因 此决定了分子的脂溶性，在水中不溶解的脂肪酸， 由于分子中极性基团的存在，仍能被 水润湿。 • 脂肪酸均能溶于乙醚、氯仿、苯及热的乙醇中， 分子比较小（十六碳以下）的，也能溶解于冷的 乙醇中。
了解
脂类药物的精制
第二节 重要脂类药物的制备
一、磷脂类 二、胆酸类 三、固醇类 四、胆色素类 五、不饱和脂肪酸类 六、人工牛黄