青蒿素及其衍生物抗肝癌研究进展
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［13 ］
通过接种 HepS 肝癌 细胞 研究 了 Art 对
小鼠肝癌 HepS 的 抑 瘤 作 用， 在 腹 腔 注射 Art 60 mg / kg 时 抑 瘤率 可 达 80． 4% ， 而 口 服 Art 30 mg / kg 时 抑 瘤 率 可 达 77. 6% 。同时实验表明铁离子与 Art 有协同抑瘤作用。 周 从 明等
［7 ］
影响。结果表明， 青蒿素在 不 同 浓 度 能 分 别 明显 抑 制 H22 细 并具有时间 和 浓 度的 依赖 性 ( P 均 ＜ 0． 05 ) ; 不 同 胞的增殖， 浓度的青蒿素作用后， 均对 H22 细胞活力产生了抑 制作 用， 呈 剂量、 时间依赖方式 ( P 均 ＜ 0． 05 ) ; 不 同 浓 度的青蒿素 均 影 浓 度 越 高， 影响 更 加 明显 ( P ＜ 0． 01 ) 。 响 H22 细胞生 长 曲线， 实验结果说明青蒿素 能 有 效 抑 制 H22 的 细胞 活 力、 细胞 增 殖 和影响其生长曲线。李静等
［5 ］
肝癌位居全球恶性肿瘤死因的第 3 位， 目 前 尚 无 满 意的 治疗手段， 成为 严 重 危 害 人类健康 的 一 种 疾病。 因 此， 肝癌 防治也已成为本 世纪我 国 恶性肿瘤防治研究的 重 点。 由 于 传统抗肿瘤药物的毒副作用比较大， 从 天然 植 物 药 物中 筛 选 低毒、 有效的抗肿瘤药物已成为 当 前抗癌研究的 热 点。 青蒿 素 是 我 国 药 学 工 作 者 1971 年 从 菊 科 植 物 黄 花 ( Artemisiaanna1 ) 叶中提取 分 离 到 的 一 种 具 有 过 氧 基 因 的 倍 半萜内酯化合物， 具 有 很 强 的抗 疟 活性， 其衍生物 主 要有 二 氢青蒿素、 蒿甲醚、 蒿 乙 醚 及青蒿 琥 酯 等。 自 20 世纪 90 年 代以 来 ， 青蒿素的抗肿瘤作用日 益引 起了 学者 们 的关注。 本 研究将青蒿素及其衍生物在抗肝癌 方 面 的研究进展 综 述 如 下。
2011 年 3 月 1 日 第 3 期 No． 3 1 Mar． 2011
中
医Fra Baidu bibliotek
学
报
第 26 卷 Vol． 26
总第 154 期 Serial No． 154
CHINA JOURNAL OF CHINESE MEDICINE
青蒿 素 及 其衍 生 物 抗 肝 癌 研究 进展
裴
*
Progress in the Research on the Anti － Hepatic Carcinoma Ability of Artermisinin 晶 Pei Jing， 朱宇同 Zhu Yu-tong， 宋健平 Song Jian-ping， 李国桥 Li Guo-qiao， 张美义 Zhang Mei-yi
［15 ］
肿瘤作用。 每 只 小鼠 腋窝 皮 下 接 种 1 10 S180 细 胞 悬 液 0. 2 mL， 24 h 后每天给 予 腹 腔 注射 不 同 剂 量青蒿 琥 酯， 连续 10 d。体内抗肿瘤研究结果 表 明， 腹 腔 注射青蒿 琥 酯剂 量 为 37． 5 － 75． 0 mg / ( kg·d) ， 对 小鼠 S180 无 明显 抑 瘤 作 用。 而 150 、 200 mg / ( kg·d) 对 S180 具 有 明显 的 抑 制作 剂量为 l00 、 28． 30% 和 31． 80% 。 但 是， 用， 抑瘤率分别为 19． 10% 、 青蒿 琥酯各剂量组对小鼠 S180 抑 瘤 作 用 均 不 及 环 磷 酰 胺 ( CTX ) 20 mg / ( kg·d ) 组 ( P ＜ 0． 01 ) 。 结 果 表 明 青蒿 琥 酯 对 小鼠 S180 肉瘤具有一定的抑制作用， 浓度越高， 抗肿瘤作用越强。
展。王勤等
MTT 和 集 落 形成 法 观 使用小鼠肝癌 H22 模 型、
察了青蒿琥酯( Art) 对荷瘤鼠和人 肝癌 SMMC － 7721 细胞 株 的作用， 证实口 服 Art 300 mg / ( kg · d ) ， 可 使 小鼠 肝癌 受 到 48． 7% 、 显著抑 制， 重 复 3 次 实 验， 其 抑 瘤 率 分 别为 49. 1% 、 46. 6% ， 表明肿瘤生 长 受 抑， 同 时 小鼠 的生 存 时 间 亦 明显延 长， 并且 Art 与 5 － Fu 有协同抗小鼠肝癌作用。Art 体外对人 肝癌细胞有明显细胞毒性作用， 其 IC50 为 2． 07 mg / L， 同 时集 落 形成法检测了 Art 对人肝癌 SMMC － 7721 克隆原细胞的抑 制作用， 其 IC50 为 2． 48 mg / L， 结 果 表 明 Art 对 肿瘤的 克隆 形 成有明显 地 抑 制作 用。 肖 柳 英 等
2011 年 3 月 1 日 第 3 期 No． 3 1 Mar． 2011
中
医
学
报
第 26 卷 Vol． 26
总第 154 期 Serial No． 154
CHINA JOURNAL OF CHINESE MEDICINE
68． 57% ， 环磷酰胺 组 抑 瘤 率 为 61． 90% － 75． 83% 。 受 试 药 物组与 S180 对照组比较， 差 异 均 有 统计 学 意义 ( P ＜ 0． 01 ) 。 S180 实体 瘤 均 有 明显 的 抑 结果表明， 青蒿琥酯 对 小鼠 肝癌、 瘤作用。陈绍芳等
。在抗 肝 癌 方 面， 众多国内外学者通过体
内、 外实验表 明 青蒿素及其衍生物 能 有 效 的 抑 制 肝癌的进
* 基金项目: 国家中药材扶持项目( 编号: 广东 /39 ) 。
47. 78% － 57. 96% 和 58． 87% － 分别为 48． 53% － 49． 60% ，
· 267·
［8 ］
通过 MTT 法测定了青蒿琥酯
通 过 小鼠 S180 肉 瘤 模 型， 研究 了 青蒿 琥 酯 的 体 内 抗
与铁剂联用， 以 及与 5 － FU 联用 对 人 肝癌 细胞 系 HEPG － 2 的增值抑制作 用。 实 验 结 果 表 明， 青蒿 琥 酯 对 HEPG － 2 细 胞的生长具有明显 的 抑 制作 用， 其 最 高抑 制 率 近 80% ， 且呈 现明显的时间 － 剂量效应。用 Bliss 法 求 的青蒿 琥 酯 对 肝癌 HEPG － 2 细胞的 24 、 48 、 72 h 的 IC50 分别为 103. 1 、 75． 3 、 65． 7 mg / L。当青蒿 琥 酯 ( 10 mg / L ) 与 5 － FU ( 5 mg / L ) 联合 使 用 时， 表现出明显的 协 同 作 用， 这 种 协 同 作 用 可 使 抗癌 药 的 有 效浓度降低， 减轻抗癌药的毒性， 增 加 抗癌 效 果， 该结果提示 有可能将青蒿琥酯开发为临床抗癌治疗的辅助药物。 2． 3 抑制肝癌组织血管的生成 在肿瘤的生长过程中， 只有血管 形成 后 才 可 继 续 分 裂 繁 殖， 肿瘤体积增大， 然 后原 发 肿瘤中 具 有 侵袭 转 移 潜 能 的 部 分细胞开始侵袭 周围 组织 或 转 移。 因 此 诱 导 血 管 的生 成是 恶性肿瘤生 长、 浸润 的前 提。 肿瘤 血 管 形成 受 多 种 因 子 调 节， 目前发现的最重要的血管生长因 子 是 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( vascular endothelial growth factor， VEGF ) ［14］ 。 VEGF 在 绝 大 多数实体瘤都高度表达， 而在正 常 组织 极少 表 达。 有 文 献 报 道青蒿素类衍生物的 抑 瘤 机制 与其 抑 制 肿瘤 组织 VEGF 表 达 有 关 。盛 庆 寿 等
广州中医药大学， 广东 广州 510405 Guangzhou Guangdong， China 510405 Guangzhou University of TCM，
摘要: 目的: 研究青蒿素及其衍生物的抗肝癌作用。 方 法: 通过 查 阅 近 几 年 的 国 内外 相关 文 献， 整 理 体 内外 实 验 结果， 对 青蒿 素及其衍生物在抗肝癌方面的作用及应用进行了 综述。 结果: 青蒿 素 及其 衍 生 物 无 论在 体 内、 外 实 验， 还 是 临床 应 用上 能 有 效地 抑 制 肝 癌 生 长 ， 其主要通过诱导细胞凋亡、 抑制细胞增殖、 抑制血管 生 成 和 自 由 基的 产 生 发 挥 抗 肿瘤作用。 结论: 青蒿 素 及其衍生物具有明显的抗肝癌作用， 有望成为新的高效、 低毒的抗肝癌药物。 Abstract : Objective: To investigate the inhibitory effect of Artemisia and its derivatives on hepatocarcinoma． Methods: Review the inhibitory effect and the prospect of Artemisia and its derivatives on hepatocarcinoma by searching relevant literature and organizing experimental data in vivo and vitro in recent years． Results: Artemisia and its derivatives can inhibit hepatocarcinoma growth whether in vivo and vitro experiment or clinical practice， they play anti － tumor effect by inducing apoptosis， inhibiting cell proliferation， inhibiting anand producing free radicals． Conclusion: Artemisia and its derivatives have obvious anti － hepatocarcinoma activities， it is exgiogenesis ， pected to become the new anti － hepatocarcinoma drug of high efficiency and low toxicity． 关键词: 青蒿素; 青蒿素衍生物; 活性机制; 抗肝癌; 综述 Key words: Artemisinin; Artemisinin and its derivatives; activity; hepatocarcinoma; mechanism 中图分类号 CLC number: R259． 305． 2 文献标识码 Document code: A 文章编号 Article ID: 1674 － 8999( 2011) 03 － 0267 － 03
［6 ］
用 移 植 性 肝 癌 和 S180
1 1 肿瘤组织 生理 盐 水 混悬 液， 将 每 只 小鼠 腋窝 皮 下 接种 0. 2 mL， 24 h 后， 肌肉注射青蒿琥脂， 连续 10 d。青蒿 琥 酯 对 小 鼠 肝 癌 和 S180 的 抑 瘤 实 验 表 明， 青 蒿 琥 酯 60 mg / ( kg·d) 、 30 mg / ( kg·d) 、 15 mg / ( kg·d) 剂量组对 小
1
体内外抗肝癌活性研究
青蒿素及其衍生物 作 为 高 效 低毒 的抗 疟 疾 药 已 经 得到
了全世界的公认 抗肿瘤作用
［2 － 4 ］
［1 ］
， 近年来又发现青蒿素类药 物 具 有 较 强 的
37． 79% － 鼠肝癌 的 抑 瘤 率 分 别 为 39． 79% － 54． 49% ， 49. 96% 和 40． 38% － 53． 95% ， 环 磷 酰 胺 组 抑 瘤 率 为 55． 71% － 67． 18% 。以上各受 试 药 物 组 与肝癌 对 照 组 比较， 统计 学 有 显 著 性 差 异 ( P ＜ 0. 01 ) ; 青 蒿 琥 酯 60 mg / ( kg · d ) 、 30 mg / ( kg·d) 、 15 mg / ( kg·d) 剂 量 组 对 小鼠 S180 抑 瘤 率
通过接种 HepS 肝癌 细胞 研究 了 Art 对
小鼠肝癌 HepS 的 抑 瘤 作 用， 在 腹 腔 注射 Art 60 mg / kg 时 抑 瘤率 可 达 80． 4% ， 而 口 服 Art 30 mg / kg 时 抑 瘤 率 可 达 77. 6% 。同时实验表明铁离子与 Art 有协同抑瘤作用。 周 从 明等
［7 ］
影响。结果表明， 青蒿素在 不 同 浓 度 能 分 别 明显 抑 制 H22 细 并具有时间 和 浓 度的 依赖 性 ( P 均 ＜ 0． 05 ) ; 不 同 胞的增殖， 浓度的青蒿素作用后， 均对 H22 细胞活力产生了抑 制作 用， 呈 剂量、 时间依赖方式 ( P 均 ＜ 0． 05 ) ; 不 同 浓 度的青蒿素 均 影 浓 度 越 高， 影响 更 加 明显 ( P ＜ 0． 01 ) 。 响 H22 细胞生 长 曲线， 实验结果说明青蒿素 能 有 效 抑 制 H22 的 细胞 活 力、 细胞 增 殖 和影响其生长曲线。李静等
［5 ］
肝癌位居全球恶性肿瘤死因的第 3 位， 目 前 尚 无 满 意的 治疗手段， 成为 严 重 危 害 人类健康 的 一 种 疾病。 因 此， 肝癌 防治也已成为本 世纪我 国 恶性肿瘤防治研究的 重 点。 由 于 传统抗肿瘤药物的毒副作用比较大， 从 天然 植 物 药 物中 筛 选 低毒、 有效的抗肿瘤药物已成为 当 前抗癌研究的 热 点。 青蒿 素 是 我 国 药 学 工 作 者 1971 年 从 菊 科 植 物 黄 花 ( Artemisiaanna1 ) 叶中提取 分 离 到 的 一 种 具 有 过 氧 基 因 的 倍 半萜内酯化合物， 具 有 很 强 的抗 疟 活性， 其衍生物 主 要有 二 氢青蒿素、 蒿甲醚、 蒿 乙 醚 及青蒿 琥 酯 等。 自 20 世纪 90 年 代以 来 ， 青蒿素的抗肿瘤作用日 益引 起了 学者 们 的关注。 本 研究将青蒿素及其衍生物在抗肝癌 方 面 的研究进展 综 述 如 下。
2011 年 3 月 1 日 第 3 期 No． 3 1 Mar． 2011
中
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第 26 卷 Vol． 26
总第 154 期 Serial No． 154
CHINA JOURNAL OF CHINESE MEDICINE
青蒿 素 及 其衍 生 物 抗 肝 癌 研究 进展
裴
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Progress in the Research on the Anti － Hepatic Carcinoma Ability of Artermisinin 晶 Pei Jing， 朱宇同 Zhu Yu-tong， 宋健平 Song Jian-ping， 李国桥 Li Guo-qiao， 张美义 Zhang Mei-yi
［15 ］
肿瘤作用。 每 只 小鼠 腋窝 皮 下 接 种 1 10 S180 细 胞 悬 液 0. 2 mL， 24 h 后每天给 予 腹 腔 注射 不 同 剂 量青蒿 琥 酯， 连续 10 d。体内抗肿瘤研究结果 表 明， 腹 腔 注射青蒿 琥 酯剂 量 为 37． 5 － 75． 0 mg / ( kg·d) ， 对 小鼠 S180 无 明显 抑 瘤 作 用。 而 150 、 200 mg / ( kg·d) 对 S180 具 有 明显 的 抑 制作 剂量为 l00 、 28． 30% 和 31． 80% 。 但 是， 用， 抑瘤率分别为 19． 10% 、 青蒿 琥酯各剂量组对小鼠 S180 抑 瘤 作 用 均 不 及 环 磷 酰 胺 ( CTX ) 20 mg / ( kg·d ) 组 ( P ＜ 0． 01 ) 。 结 果 表 明 青蒿 琥 酯 对 小鼠 S180 肉瘤具有一定的抑制作用， 浓度越高， 抗肿瘤作用越强。
展。王勤等
MTT 和 集 落 形成 法 观 使用小鼠肝癌 H22 模 型、
察了青蒿琥酯( Art) 对荷瘤鼠和人 肝癌 SMMC － 7721 细胞 株 的作用， 证实口 服 Art 300 mg / ( kg · d ) ， 可 使 小鼠 肝癌 受 到 48． 7% 、 显著抑 制， 重 复 3 次 实 验， 其 抑 瘤 率 分 别为 49. 1% 、 46. 6% ， 表明肿瘤生 长 受 抑， 同 时 小鼠 的生 存 时 间 亦 明显延 长， 并且 Art 与 5 － Fu 有协同抗小鼠肝癌作用。Art 体外对人 肝癌细胞有明显细胞毒性作用， 其 IC50 为 2． 07 mg / L， 同 时集 落 形成法检测了 Art 对人肝癌 SMMC － 7721 克隆原细胞的抑 制作用， 其 IC50 为 2． 48 mg / L， 结 果 表 明 Art 对 肿瘤的 克隆 形 成有明显 地 抑 制作 用。 肖 柳 英 等
2011 年 3 月 1 日 第 3 期 No． 3 1 Mar． 2011
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报
第 26 卷 Vol． 26
总第 154 期 Serial No． 154
CHINA JOURNAL OF CHINESE MEDICINE
68． 57% ， 环磷酰胺 组 抑 瘤 率 为 61． 90% － 75． 83% 。 受 试 药 物组与 S180 对照组比较， 差 异 均 有 统计 学 意义 ( P ＜ 0． 01 ) 。 S180 实体 瘤 均 有 明显 的 抑 结果表明， 青蒿琥酯 对 小鼠 肝癌、 瘤作用。陈绍芳等
。在抗 肝 癌 方 面， 众多国内外学者通过体
内、 外实验表 明 青蒿素及其衍生物 能 有 效 的 抑 制 肝癌的进
* 基金项目: 国家中药材扶持项目( 编号: 广东 /39 ) 。
47. 78% － 57. 96% 和 58． 87% － 分别为 48． 53% － 49． 60% ，
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通过 MTT 法测定了青蒿琥酯
通 过 小鼠 S180 肉 瘤 模 型， 研究 了 青蒿 琥 酯 的 体 内 抗
与铁剂联用， 以 及与 5 － FU 联用 对 人 肝癌 细胞 系 HEPG － 2 的增值抑制作 用。 实 验 结 果 表 明， 青蒿 琥 酯 对 HEPG － 2 细 胞的生长具有明显 的 抑 制作 用， 其 最 高抑 制 率 近 80% ， 且呈 现明显的时间 － 剂量效应。用 Bliss 法 求 的青蒿 琥 酯 对 肝癌 HEPG － 2 细胞的 24 、 48 、 72 h 的 IC50 分别为 103. 1 、 75． 3 、 65． 7 mg / L。当青蒿 琥 酯 ( 10 mg / L ) 与 5 － FU ( 5 mg / L ) 联合 使 用 时， 表现出明显的 协 同 作 用， 这 种 协 同 作 用 可 使 抗癌 药 的 有 效浓度降低， 减轻抗癌药的毒性， 增 加 抗癌 效 果， 该结果提示 有可能将青蒿琥酯开发为临床抗癌治疗的辅助药物。 2． 3 抑制肝癌组织血管的生成 在肿瘤的生长过程中， 只有血管 形成 后 才 可 继 续 分 裂 繁 殖， 肿瘤体积增大， 然 后原 发 肿瘤中 具 有 侵袭 转 移 潜 能 的 部 分细胞开始侵袭 周围 组织 或 转 移。 因 此 诱 导 血 管 的生 成是 恶性肿瘤生 长、 浸润 的前 提。 肿瘤 血 管 形成 受 多 种 因 子 调 节， 目前发现的最重要的血管生长因 子 是 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( vascular endothelial growth factor， VEGF ) ［14］ 。 VEGF 在 绝 大 多数实体瘤都高度表达， 而在正 常 组织 极少 表 达。 有 文 献 报 道青蒿素类衍生物的 抑 瘤 机制 与其 抑 制 肿瘤 组织 VEGF 表 达 有 关 。盛 庆 寿 等
广州中医药大学， 广东 广州 510405 Guangzhou Guangdong， China 510405 Guangzhou University of TCM，
摘要: 目的: 研究青蒿素及其衍生物的抗肝癌作用。 方 法: 通过 查 阅 近 几 年 的 国 内外 相关 文 献， 整 理 体 内外 实 验 结果， 对 青蒿 素及其衍生物在抗肝癌方面的作用及应用进行了 综述。 结果: 青蒿 素 及其 衍 生 物 无 论在 体 内、 外 实 验， 还 是 临床 应 用上 能 有 效地 抑 制 肝 癌 生 长 ， 其主要通过诱导细胞凋亡、 抑制细胞增殖、 抑制血管 生 成 和 自 由 基的 产 生 发 挥 抗 肿瘤作用。 结论: 青蒿 素 及其衍生物具有明显的抗肝癌作用， 有望成为新的高效、 低毒的抗肝癌药物。 Abstract : Objective: To investigate the inhibitory effect of Artemisia and its derivatives on hepatocarcinoma． Methods: Review the inhibitory effect and the prospect of Artemisia and its derivatives on hepatocarcinoma by searching relevant literature and organizing experimental data in vivo and vitro in recent years． Results: Artemisia and its derivatives can inhibit hepatocarcinoma growth whether in vivo and vitro experiment or clinical practice， they play anti － tumor effect by inducing apoptosis， inhibiting cell proliferation， inhibiting anand producing free radicals． Conclusion: Artemisia and its derivatives have obvious anti － hepatocarcinoma activities， it is exgiogenesis ， pected to become the new anti － hepatocarcinoma drug of high efficiency and low toxicity． 关键词: 青蒿素; 青蒿素衍生物; 活性机制; 抗肝癌; 综述 Key words: Artemisinin; Artemisinin and its derivatives; activity; hepatocarcinoma; mechanism 中图分类号 CLC number: R259． 305． 2 文献标识码 Document code: A 文章编号 Article ID: 1674 － 8999( 2011) 03 － 0267 － 03
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用 移 植 性 肝 癌 和 S180
1 1 肿瘤组织 生理 盐 水 混悬 液， 将 每 只 小鼠 腋窝 皮 下 接种 0. 2 mL， 24 h 后， 肌肉注射青蒿琥脂， 连续 10 d。青蒿 琥 酯 对 小 鼠 肝 癌 和 S180 的 抑 瘤 实 验 表 明， 青 蒿 琥 酯 60 mg / ( kg·d) 、 30 mg / ( kg·d) 、 15 mg / ( kg·d) 剂量组对 小
1
体内外抗肝癌活性研究
青蒿素及其衍生物 作 为 高 效 低毒 的抗 疟 疾 药 已 经 得到
了全世界的公认 抗肿瘤作用
［2 － 4 ］
［1 ］
， 近年来又发现青蒿素类药 物 具 有 较 强 的
37． 79% － 鼠肝癌 的 抑 瘤 率 分 别 为 39． 79% － 54． 49% ， 49. 96% 和 40． 38% － 53． 95% ， 环 磷 酰 胺 组 抑 瘤 率 为 55． 71% － 67． 18% 。以上各受 试 药 物 组 与肝癌 对 照 组 比较， 统计 学 有 显 著 性 差 异 ( P ＜ 0. 01 ) ; 青 蒿 琥 酯 60 mg / ( kg · d ) 、 30 mg / ( kg·d) 、 15 mg / ( kg·d) 剂 量 组 对 小鼠 S180 抑 瘤 率