★原料药工艺验证讲座
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原料药生产中的确认与验证 欧美GMP培训
在后续跟进过程中对同一家厂家发出的警告信： “… 针对一个API的工艺验证不恰当，因为没有按照书面方案来执行。 关键工艺参数没有得到说明，且放大…步骤并没有包括在验证研究 中…”
Consequences of Inadequate Qualification and Validation: Warning Letters from the US FDA
储管理与布局 • 详细的、可追溯的所有关于制造与检测作业的记录 • 恰当地设计与维护建筑与设施
设施确认、设备确认与工具确认
• 恰当地设计与操作设备与工具
工艺验证与清洗验证
确认与验证为什么是必要的？
a、简单的回答是药监管理机构要求制药厂承担这 些义务
美国食品药品监管署（FDA）：
“…验证是为确保一个专门过程…可以持续地生产满足预设规格与质 量特征的一个产品而反复建立的书面依据。”*
*工艺验证总则指南，FDA，1987年5月
b. Regulatory Requirements of Qualification and Validation
Currently, the US FDA and the European Medicines Agency (EMEA) adhere to the International Committee on Harmonization (ICH) Guidance Q7A
United States Food and Drug Administration: “…validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process…will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics.”*
Consequences of Inadequate Qualification and Validation: Warning Letters from the US FDA
储管理与布局 • 详细的、可追溯的所有关于制造与检测作业的记录 • 恰当地设计与维护建筑与设施
设施确认、设备确认与工具确认
• 恰当地设计与操作设备与工具
工艺验证与清洗验证
确认与验证为什么是必要的？
a、简单的回答是药监管理机构要求制药厂承担这 些义务
美国食品药品监管署（FDA）：
“…验证是为确保一个专门过程…可以持续地生产满足预设规格与质 量特征的一个产品而反复建立的书面依据。”*
*工艺验证总则指南，FDA，1987年5月
b. Regulatory Requirements of Qualification and Validation
Currently, the US FDA and the European Medicines Agency (EMEA) adhere to the International Committee on Harmonization (ICH) Guidance Q7A
United States Food and Drug Administration: “…validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process…will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics.”*
原料药技术转移与工艺验证培训课件
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
原料药技术转移与工艺验证PPT课件
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方 法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
且具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
原料药技术转移与工艺验证培训课件PPT(共 67张)
2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限 于：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
化学原料药工艺研发和工艺验证培训总结
化学原料药工艺研发和工艺验证培训总结近期参加了全国医药技术市场协会举办的化学原料药的工艺研发和工艺验证培训会，现进行简单总结，也算是对培训内容的复习。
培训由三位专家主讲，分别是丁恩峰，官景蕖和谢永。
根据内容我重新分成了三个部分：工艺研究，工艺验证和质量研究。
工艺研究部分三位老师专家的演讲内容都提到了工艺研究，但是是对于内容侧重点有所区别。
丁恩峰老师在工艺研究部分讲了：一、原料药的合成工艺评价要点二、原料药工艺放大要点三、工艺验证基础知识四、工艺验证实践问题解析五、原料药工艺变更研究六、风险评估方法确定关键工艺属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）第一部分的内容较为基础了，对于初入行的同行来说是一个比较好的了解机会。
对于经验丰富的同行，第一部分内容可以选择性的进行浏览。
评价要点：1工艺路线的选择、2物料选择、3中间体质控要求、4工艺数据的积累和分析、5精制后关键工艺关键控制点、6资料的撰写要求。
1.1工艺路线的选择：主要是强调注重绿色节能环保之类。
需要引起注意的是对基因毒性杂质的控制。
有时候很容易忽略掉这个问题，尤其是经验不足的研究者。
如果等到工艺做的差不多了，发现这个问题遗漏了，在分析上有时候都比较棘手。
首先需要了解那些是基因杂质。
其中提到两个软件可以预测是否为基因杂质，但是可以查看一些资料，学习如何通过工艺选择避免基因毒性杂质的产生。
另外，众所周知的，工艺路线的长短，最后不少于三步合成操作。
FDA要求是三步，欧盟则是一步。
个人觉得只要能控制住原料质量，一步也未尝不可，比如用带文号的原料药作为初始原料，其实就算是化学品，也未尝不可，重点是你能控制住原料质量。
但是CFDA不相信能控制住，而且按照照搬FDA要求的做法，这样三步的做法也是保险的。
起始物料的也有要求，可以自己查。
其中有一个需要考虑溶媒夹带，书中举例是甲苯或丙酮中可能含有苯，按照ICH Q3C分类，苯是一类溶剂，大家尤其要注意这种夹带溶剂的控制。
药厂制药工艺验证素材ppt课件
工艺验证批和正常生产批的区别
工艺验证批通常是 3 批
工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常
生产批
工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新
26
有关工艺验证的讨论
验证材料的准备
生产材料的费用是庞大的
必须保证至少 3批的生产
批次量和正式生产相适应
测试材料的费用也是庞大的
材料的交货期必须考虑
溶液粒子状况
关键工艺参数
冻干工艺条件
系统的清洁程度
溶液过滤效率。
测试及取样方法
测试的书面记录
在冻干好的产品中
取来自于灌装过程
的开始，中间和结
束的样品进行检查
成品批化验记录工艺验
证批1，2，3产品冻干后
粉饼外观检查记录
BPR规定的日常清洁检查。
溶液过滤的开始，中间及
结束，取滤液样品检查可
见异物。过滤器验证及完
次要偏差:
主要偏差:
不作考虑的偏差
42
8：验证细节
❖
❖
❖
❖
❖
❖
描述所需用到的文件－BPR版本，Bቤተ መጻሕፍቲ ባይዱR版本
描述验证批次，批次量
描述需要进行的关键属性测试
描述需要进行的取样计划
描述特定可接受标准
可以采用大量的checklist作为附件
43
9:培训
❖
❖
❖
确定需要哪些培训。
确定培训的日程计划安排。
现场有批生产记录
操作人员经过培训，并获得相应资质；
完成实验性工作
9
2）工艺验证并非实验
❖
❖
❖
验证的目的在于建立工艺的一致性；
验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；
工艺验证批通常是 3 批
工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常
生产批
工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新
26
有关工艺验证的讨论
验证材料的准备
生产材料的费用是庞大的
必须保证至少 3批的生产
批次量和正式生产相适应
测试材料的费用也是庞大的
材料的交货期必须考虑
溶液粒子状况
关键工艺参数
冻干工艺条件
系统的清洁程度
溶液过滤效率。
测试及取样方法
测试的书面记录
在冻干好的产品中
取来自于灌装过程
的开始，中间和结
束的样品进行检查
成品批化验记录工艺验
证批1，2，3产品冻干后
粉饼外观检查记录
BPR规定的日常清洁检查。
溶液过滤的开始，中间及
结束，取滤液样品检查可
见异物。过滤器验证及完
次要偏差:
主要偏差:
不作考虑的偏差
42
8：验证细节
❖
❖
❖
❖
❖
❖
描述所需用到的文件－BPR版本，Bቤተ መጻሕፍቲ ባይዱR版本
描述验证批次，批次量
描述需要进行的关键属性测试
描述需要进行的取样计划
描述特定可接受标准
可以采用大量的checklist作为附件
43
9:培训
❖
❖
❖
确定需要哪些培训。
确定培训的日程计划安排。
现场有批生产记录
操作人员经过培训，并获得相应资质；
完成实验性工作
9
2）工艺验证并非实验
❖
❖
❖
验证的目的在于建立工艺的一致性；
验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；
原料药工艺验证
工艺参数确认
01
02
பைடு நூலகம்
03
工艺步骤
详细描述每个工艺步骤的 操作条件，如反应时间、 温度、压力等。
工艺参数范围
确定每个工艺参数的可接 受范围，以确保产品质量 的一致性。
工艺控制点
设置关键工艺控制点，并 对其进行监控和记录，以 确保工艺过程的稳定性和 可重复性。
中间体及成品质量控制
中间体质量标准
制定中间体的质量标准，包括纯度、杂 质限度等。
原料药工艺验证是药品注册和GMP认证的重要环节，必须满足相 关法规和标准的要求。
提高生产效率
经过验证的工艺可以提高生产效率，降低生产成本，增强企业竞争 力。
验证范围
生产工艺流程
包括原料药的合成、精制、干燥、包装等工 艺流程。
关键工艺参数
影响产品质量和工艺稳定性的关键工艺参数 ，如温度、压力、时间、物料配比等。
报告编制
根据分析结果，编制工艺 验证报告，包括验证目的 、方法、结果、结论等部 分，以供决策层参考。
持续改进
基于验证结果，对工艺进 行持续改进和优化，提高 产品质量和生产效率。
05 偏差处理与变更控制
CHAPTER
偏差识别与分类
偏差定义
在原料药生产过程中，与预定工艺、 质量标准或相关法规要求不符的情况 。
数据收集方法
原料数据收集
01
记录原料的采购、检验、储存等环节的详细数据，确保原料质
量可追溯。
生产过程数据收集
02
实时记录生产过程中的关键工艺参数、设备运行状态、操作人
员等信息，确保生产过程的可控性。
产品数据收集
03
收集产品的检验结果、稳定性考察数据等，以评估产品质量。
原料药制备工艺研究和常见问题分析
（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的 规格或标准。
（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济 指标是否接近生产要求。
工艺的优化、放大
（4）进一步考核和完善工艺条件，对每 一步反应和单元操作均应取得基本稳定的 数据。
（5）根据中试研究资料制订或修订中间 体和成品的质量标准、分析方法。
（6）根据原材料、动力消耗和工时等进 行初步的技术经济指标核算。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 指导原则的考虑：
强调了起始原料或试剂应有来源、 标准和供货商的检验报告，必要时应 根据合成工艺的要求建立内控标准。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
3、溶剂、试剂的选择
一般来说应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般避免使用一类溶 剂，控制使用二类溶剂。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
如：盐酸舍曲林的合成：
杂质分析
（3）、溶剂、试剂、中间体残留
（4）痕迹量的催化剂
如：Ag、Hg的使用； Pd－C的使用。
杂质分析
(5)无机杂质
如： 硫酸盐 卤化物
杂质分析
杂质分析
3、技术审评要点：
（1）杂质分析的充分性 （2）对质量研究的提示
七、产品的精制
1、目的、意义 （1）不同的精制方法可能产生
◆ 一般情况下起始原料应质量稳定、 可控，应有来源、标准和供货商的检验报 告，必要时应根据合成工艺的要求建立内 控标准。
◆ 对由起始原料引入的杂质、异构体， 必要时应进行相关的研究并提供质量控制 方法；对具有手性中心的起始原料，应制 订作为杂质的对映体异构体或非对映异构 体的限度，同时应对该起始原料在制备过 程中可能引入的杂质有一定的了解。
杂质分析
（2）、副产物（异构体等） 如：在苯环上的取代反应，不同位置
（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济 指标是否接近生产要求。
工艺的优化、放大
（4）进一步考核和完善工艺条件，对每 一步反应和单元操作均应取得基本稳定的 数据。
（5）根据中试研究资料制订或修订中间 体和成品的质量标准、分析方法。
（6）根据原材料、动力消耗和工时等进 行初步的技术经济指标核算。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 指导原则的考虑：
强调了起始原料或试剂应有来源、 标准和供货商的检验报告，必要时应 根据合成工艺的要求建立内控标准。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
3、溶剂、试剂的选择
一般来说应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般避免使用一类溶 剂，控制使用二类溶剂。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
如：盐酸舍曲林的合成：
杂质分析
（3）、溶剂、试剂、中间体残留
（4）痕迹量的催化剂
如：Ag、Hg的使用； Pd－C的使用。
杂质分析
(5)无机杂质
如： 硫酸盐 卤化物
杂质分析
杂质分析
3、技术审评要点：
（1）杂质分析的充分性 （2）对质量研究的提示
七、产品的精制
1、目的、意义 （1）不同的精制方法可能产生
◆ 一般情况下起始原料应质量稳定、 可控，应有来源、标准和供货商的检验报 告，必要时应根据合成工艺的要求建立内 控标准。
◆ 对由起始原料引入的杂质、异构体， 必要时应进行相关的研究并提供质量控制 方法；对具有手性中心的起始原料，应制 订作为杂质的对映体异构体或非对映异构 体的限度，同时应对该起始原料在制备过 程中可能引入的杂质有一定的了解。
杂质分析
（2）、副产物（异构体等） 如：在苯环上的取代反应，不同位置
原料药GMP检查培训-讲义
21.12.2020
• 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来 讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程， 该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂 质。
• 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反 应，以及一个个的单元化工操作进行的。
• 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化 学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料 的化学结构变化是经常发生的。
• 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过 程，例如青霉素、链霉素等。
• 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体 激素等。
21.12.2020
原料药与制剂的区别
• 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其 自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化 学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间 控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从 而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备 与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不 同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施 设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药 的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和 生物反应的机理尚没有彻底搞清。
21.12.2020
机构、人员与卫生
• 检查员应重点检查相关人员的资质、培 训记录和档案。
• 对于无菌原料药生产企业应特别检查 • 1、微生物检验和无菌检验人员的学历、
资历和实践经验是否足够； • 2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁
净级别的区别，是否进行了足够的无菌 和微生物专业知识的培训。
21.12.2020
• 检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产 工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来 客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和 生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确 保原料药的质量、安全性和有效性。
• 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来 讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程， 该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂 质。
• 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反 应，以及一个个的单元化工操作进行的。
• 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化 学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料 的化学结构变化是经常发生的。
• 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过 程，例如青霉素、链霉素等。
• 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体 激素等。
21.12.2020
原料药与制剂的区别
• 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其 自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化 学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间 控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从 而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备 与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不 同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施 设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药 的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和 生物反应的机理尚没有彻底搞清。
21.12.2020
机构、人员与卫生
• 检查员应重点检查相关人员的资质、培 训记录和档案。
• 对于无菌原料药生产企业应特别检查 • 1、微生物检验和无菌检验人员的学历、
资历和实践经验是否足够； • 2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁
净级别的区别，是否进行了足够的无菌 和微生物专业知识的培训。
21.12.2020
• 检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产 工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来 客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和 生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确 保原料药的质量、安全性和有效性。
原料药生产工艺的验证方法
2008国际制药工程大会20工艺变更流程processchangerequestpcr举例1一般信息????唯一的序列号产品名称联系方式pcr类型和分级2工艺变更描述??现有的和变化后的流程变更依据3审核和影响评估?需要不同的功能块的审核以涵盖不同的方面例如质量技术生产安全工程验证影响评估合规影响评估??4形成最终要求??澄清矛盾解决差异5批准和实施???满足实施前的相关要求经过工厂相关功能块负责人的审批及时实施6技术关闭??成功实施如有必要重新验证证明所有技术上的要求都已满足7完成?已经按照法规要求完成并重新备案8追踪?追踪pcr的状态开启结束完成取消生产工艺验证贯穿于工艺流程始终工艺变更控制续2008国际制药工程大会21参考资料?ichq7goodmanufacturingpracticeguideforactivepharmaceuticalingredientsichq8pharmaceuticaldevelopmentichq9qualityriskmanagementfdaguideline?guidanceforindustrypataframeworkforinnovativepharmaceuticaldevelopmentmanufacturingandqualityassurance?pharmaceuticalcgmpsforthe21stcenturyariskbasedapproachfinalreport?guidanceforindustryqualitysystemsapproachtopharmaceuticalcurrentgoodmanufacturingpracticeregulationsdraftguidance?challengeandopportunityonthecriticalpathtonewmedicalproducts???2008国际制药工程大会22谢谢
制药工艺验证培训PPT共92页
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
制药工艺验证培训4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
制药工艺验证培训4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
药品生产验证(工艺验证)ppt课件
（1）条件 1) 各环节生产操作的工序能力较充分；
2) 生产条件较稳定，有相当的经验和 把握；
3) 过程监控计划较完善； 4) 相关内容的验证结论稳定、可靠。
.
20
（2）步骤
1) 确定验证对象； 2) 确定验证的文件依据； 3) 确定变量标准及限度范围； 4) 确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 5) 确定取样、检测、数据分析方式和方法； 6) 按规定进行验证试验，并记录； 7) 数据分析、结果、结论、评价等； 8) 批准结论。
验
正式投产 工艺条件 证实设定
前
的稳定性 的工艺条
考察 件稳定、
可靠
.
16
二、工艺验证方式与条件
1、前验证
前验证是指新工艺、（新产品、新设备等） 在正式投入生产使用前，必须完成并达到设 定要求的验证。
前验证 常用于：
1) 产品要求高或有特殊质量要求的产品；
2) 靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的 工艺过程；
药品生产验证
(工艺验证)
阮正帼
.
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
.
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
到预期结果的有文件证明的一系列
活动。
[规范]附则第八十五条
验证对象 活动过程
目的 体现方式
.
5
意义：
验证是正确地、有效地实施GMP的基础。
GMP特点：
2) 生产条件较稳定，有相当的经验和 把握；
3) 过程监控计划较完善； 4) 相关内容的验证结论稳定、可靠。
.
20
（2）步骤
1) 确定验证对象； 2) 确定验证的文件依据； 3) 确定变量标准及限度范围； 4) 确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 5) 确定取样、检测、数据分析方式和方法； 6) 按规定进行验证试验，并记录； 7) 数据分析、结果、结论、评价等； 8) 批准结论。
验
正式投产 工艺条件 证实设定
前
的稳定性 的工艺条
考察 件稳定、
可靠
.
16
二、工艺验证方式与条件
1、前验证
前验证是指新工艺、（新产品、新设备等） 在正式投入生产使用前，必须完成并达到设 定要求的验证。
前验证 常用于：
1) 产品要求高或有特殊质量要求的产品；
2) 靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的 工艺过程；
药品生产验证
(工艺验证)
阮正帼
.
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
.
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
到预期结果的有文件证明的一系列
活动。
[规范]附则第八十五条
验证对象 活动过程
目的 体现方式
.
5
意义：
验证是正确地、有效地实施GMP的基础。
GMP特点：
还不错-原料药的工艺验证及IPC--叶非老师
物料关键属性的考虑因素
y 物料关键质量属性的考虑因素主要是基于物料在合成工艺中的变化过 程、物料在生产工艺阶段的作用，和物料本身的工艺的特点来制订。
y 物料的关键质量属性并不等同于药典或者国标的标准，而是需要结合 到产品的工艺特点来制订，符合药典标准的物料，未必是合格的物料。
y 例如：丙酮，在制造工艺中，可能会产生甲苯，在生产工艺中，用于 前段的结晶，研发数据证明后续的精制工艺中，可以降低甲苯到检测 限下，可以不用在放行标准中检测甲苯；但是如果用于最后的精制， 那么在制订放行标准中，需要规定甲苯的检测。
IPC的设置需要考虑的因素： Ø必要性，IPC一定是对下面的工序特别重要的。 Ø实用性，IPC的方法应尽量快速、简单
问题：IPC是必须的么？
产品和工艺控制策略的研究和开发 • 基于对工艺的理解和研究后确定关键质量属性和关键工艺
参数 建立产品、工艺和设备之间的关联。例如：需要控制什么 参数，指标？哪些是通过购买合适的设备来控制；哪些是 通过进行IPC来进行控制；
建立工艺控制的策略
y 相对于建立和捕获工艺知识与理解是找到影响工艺的内因， 那么建立工艺控制的策略，就是找到影响工艺的外因。
y 影响工艺的外因是指所开发工艺在商业化生产时，所要求 的外部因素，例如：设备、厂房、公用工程系统等。
y 在该阶段，需要结合找到的内外部因素，制定出合理的监 控指标。
y 控制策略 基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的 一系列控制。这些控制可包括与相关的参数和属性，设施和设备运行条件， 过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
中间体关键属性的考虑因素
y 中间体关键质量属性的考虑因素同样是基于中间体在合成工艺中的作 用和工艺需要来制订。例如：在工艺中，某个杂质是在某个步骤中去 除的，在后续的步骤中，是无法减低该杂质的量，那么就需要考虑， 在中间体的检测时，控制中间体中该杂质的量；如果在后续工艺中， 可以降低该杂质的量，那么在中间体的控制中，就可以不用设置杂质 检测项。
原料药工艺验证
验证方案构成要素：
6.厂房 a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录 b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号 c.厂房验证的文件参考号 7.关键工序参数 a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据 b.列出关键工序参数的控制系统
验证方案构成要素：
8.在线过程试验 列出所有在线过程试验，应包括：工序段、试验地点、使用方法。如 试验用于放行判断，应注明。 9.取样计划 a.应制定一取样计划以描述工艺中取样时机。 b.计划中应包括取样地点、取样量、取样方式（或参考程序)、标识、 怎样送给化验室。 10.接受标准 应列出所有接受标准，包括：所有在线工序试验、工序参数及最终 结果
前提要素：
7.分析方法： 除了药典方法或其它被认可的方法，所有的分析方法应该经过验证， 以确证其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应该在分析方法的 确认之前进行。
工艺验证方法学：
1.为了展示工艺的可靠与持续稳定最少连续三批，依据工艺的复杂程度可能需 要更多的批次，此时可采用矩阵设计。
2.必须对关键工序参数进行监控，控制范围可依据历史数据、扩批生产报告和 研发报告而定，控制措施必须在验证开始之前明确。
、溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通常 用于辨别关键工序。
验证方案构成要素：
4.物料 应给出一份工序中所用物料清单(包括所用滤纸、助滤物)。清单 上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来 自合格供应商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步使用。 5.设备 a.每一主要设备鉴别号、设备确认方案及报告参考号 b.相关操作SOP名称、参考号 c.相关清洁SOP名称、参考号、清洁验证档案 d.设备需要的特殊运行条件,如致冷剂、压力等
原料药技术转移与工艺验证培训课件
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控 制
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规 定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准 的产品，且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
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11.人员培训情况和体检情况 a.应列出所有参加工艺验证的人员的 文件培训情况和体检情况。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
12.偏差和调查 这部分描述影响验证的偏差怎样被 调查、评估和记录
原料药工艺验证
6－工艺验证报告构成要素 1.验证介绍 对验证工作本身及相关的VMP、验证 草案和背景信息进行简单的介绍
♦ 原料工艺验证的前提条件：
3.5. 6.选择合适的验证方法－选择前 瞻性？同步性？回顾性？还是再验证？ ★必须根据自己产品的特点和实际情况， 选定工艺验证的方式。 －－－以上前提条件是否落实必须在PQ 草案中有所表述，PQ批次开始之前 必须对此进行检查。 ★对于常年生产量很小的产品，不建议 进行回顾性验证，应该进行同步验证。
原料药工艺验证
♦ 3－工艺验证前提要素 ♦ 3.1研发报告(Development report)的重要
性研发报告或系列报告详细地对API或中 间体的历史进行描述，报告应包括所有 支持现行工艺的实验室试验的综述。 ★－研发报告为工艺验证提供技术参数来 源。
原料药工艺验证
3.2关键参数(Critical Parameter) 工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工 艺或产品质量有重要影响。 A processing parameter that has a critical effect on the downstream processing or quality profile of the intended product 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、 反应温度、PH、压力、搅拌速度、反应 时间等。
原料药工艺验证讲座
内训教材
原料药工艺验证讲座
♦ 原料药和中间体的定义
API（active pharmaceutical ingredients)-药物中的活性成分 中间体Intermediate-具有API部分或全部化学结构的中间 化合物 The compound has all or at least a portion of its structure that is incorporated into the structure of the final API
原料药工艺验证讲座
♦ 1－国际相关技术法规 ♦ 2－工艺验证的定义 ♦ 3－工艺验证前提要素 ♦ 4－工艺验证的方法学 ♦ 5－工艺验证草案内容 ♦ 6－工艺验证报告内容 ♦ 7－工艺验证专题讨论
原料药工艺验证讲座
1－工艺验证的国际技术法规 FDA工艺验证指南（1987年5月） 加拿大工艺验证指南（2002年2月） 欧盟GMP附录－确认和验证 欧盟工艺验证指南（2001年3月）
原料药工艺验证
♦ 原料工艺验证的前提条件(续)：
3.5. 4.辨别关键工序参数－在PQ之前 必须辨别关键工序参数，并建立相 关的控制、监视规程。整个过程的 合理性必须用文字表述。
原料药工艺验证
♦ 原料工艺验证的前提条件：
3.5. 5.校正状态－关键仪器和控制 设施必须在工艺验证之前经过校正。
原料药工艺验证
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
6.厂房 a.列出工艺所要求的生产环境， 如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录 b.如果使用自控系统给出自控 系统的IQ/OQ/PQ 文件参考号 c.厂房验证的IQ/OQ/PQ 文件参 考号
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
7.关键工序参数 a.所有关键控制参数、控制范围， 他们的设定依据 b.列出关键工序参数的控制系统
原料药工艺验证讲座
♦ 2－工艺验证:一有文件证明的，为证实一
种生产工艺能够持续稳定地生产出符合 预期设定标准的产品，而进行的一系列 活动。
A documented program that provides a high degree of assurance that a specific process,method, or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria。 注意：必须理解验证的三个要素：文件化、预先设定标准、重复性。 这是所有验证的特征。
工艺验证和工艺开发的区别
♦ 1－工艺开发是研发阶段的任务和工作，
它的主要就是确定具体工艺，关键工艺 参数必须在开发阶段确定，而且定出合 理的范围。一般数据是来自于3批试验批 产品。 ♦ 2－工艺验证是对已经确定的具体工艺进 行验证，主要证实工艺的稳定性和重复 性，而不是探索工艺参数。
工艺验证和产品验证的关系
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
10.接受标准 a.应列出所有接受标准，包括：所 有在线工序试验、工序参数及最终 结果
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
11.工艺验证期间的环境检测情况和工艺用 水检测情况 应列出所有测试日期、频率、接受标 准等。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
工艺验证和设备PQ的关系
♦ 工艺验证与设备及系统的确认在实际上
是一个不可分割的整体，尽管它更多地 与生产设备相关。例如注射剂生产用的 灭菌柜，在IQ/OQ/PQ确认之后，PQ已做 过热分布或热穿透试验，包括了灭菌的 工艺验证。许多工艺过程，如洗瓶、洗 塞、配液、灌装、灭菌、贴签等一般都 不单列，因为这类工艺过程的验证已在 设备确认的同时完成了。因此工艺验证 主要是产品的验证了。
♦ 工艺验证主要指具体的一个工艺，品验证是在设备验证、清洁验证、分析方法 验证、设备验证、公用系统验证和工艺验证都 完成基础上，都产品的全部生产工艺进行验证 的活动。 ♦ 工艺验证和产品不能截然分开，很多情况下是 一致的。 ♦ 对于无菌原料药，必须先进行无菌工艺验证， 通过后，才能进行产品验证。 ♦ 形式不是最重要的，关键是如实验证，发现和 解决问题。
原料药工艺验证
♦
原料工艺验证方法学 4. 3.接受标准必须事先明确，通常包括： I.每批的质量关键参数 II.相对于质量标准的批化验结果接受。 III.批均匀性的显示。 IV.期望收率或者收率范围。
原料药工艺验证
♦ 原料工艺验证方法学
4. 4.应制定取样计划，取样计划包括： a.取样点。b. 取样时机。c.取样量。 d.计划检测指标。e.所用检测方法。 F.取样负责人
关键工艺参数的确定
1－质量因素：当生产操作超过此参数，可 能会影响产品质量； 2－安全因素：当生产操作超过此参数，可 能会增加安全方面的风险； 3－环保因素：当生产操作超过此参数，可 能会对环保产生负面影响； 4－经济因素：当生产操作超过此参数，可 能会影响成本和收率等。
原料药工艺验证
3.3工艺验证的起点Start Pointing 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验 证，通常考虑点： a. 申报工序 b. 最终半成品工序 c.药物活性核心形成工序 d.去除API 主要杂质工序
原料药工艺验证
♦ 4.5失败情况处理
1.与工艺不相关因素－剔除此批，补 充一批即可。 2.与工艺相关－调查原因，落实纠正 措施，再重复三批才可。 3.如果由与工艺及设备能力不相关因 素导致的偏差，且偏差不导致批不 合格。经过判断可不增加验证批次。
原料药工艺验证
♦ 4.6偏差与调查
必须对偏差与失败的原因进行调查， 如必要给出纠正措施，所有这一切 作为验证原始记录的一部分给予保 存
原料药工艺验证
♦ 工艺验证报告构成要素
2.验证职责 描述最终报告的准备、审核和批准的职责
原料药工艺验证
♦ 工艺验证报告构成要素
3.验证总结 对验证工作进行简单的总结；要求汇 总趋势和结论。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证报告构成要素
4.接受标准 通过表格形式将所有验证结果(数据)与 草案中的接受标准进行比较，对每一接 受标准给出通过或失败的评估。
原料药工艺验证
♦
验证范围的进一步界定 必须进一步辨明那些单元操作会对产品质 量和工序的重现性有影响。 ♦ 验证范围的进一步界定 关键工序枚举： a.相变化发生的步骤(溶解与结晶工艺) b.项分离步骤(过滤或离心工艺) c.可导致化学变化的工序 d.可导致温度或PH值波动的工序 e.提纯工序 f.原料混合工序 g.可导致API 表面积，粒度，堆/松密度及均匀性变化的 工序
5－工艺验证方案构成要素 1.验证范围 2.验证职责 3.工艺描述 4.物料 5.设备 6.厂房 7.关键工序 8.工序试验 9.取样计划 10.接受标准 11.偏差与调查
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
1.范围 界定草案的适用范围，应与 VMP相关联。主要介绍工艺验证涉及的 具体工作内容。
原料药工艺验证
3.4 验证应该考虑的关键质量特征： a.化学纯度 b.杂质组成 c.物理特性 d. 多晶性/异构体 e.水分或溶媒组成 f.均 匀性 g.微生物
原料药工艺验证
♦ 3.5原料工艺验证的前提条件：
3.5.1.设备确认－关键设备与辅助系 统必须经过恰当的确认以展示其能 满足工艺的预期需求。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
2.职责 分部门描述草案执行、试验、 审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
3.工序描述 应给出计划验证工序的详 细工艺流程图(PFD).图中显示所有起始 物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、 付产品、废料、提纯等等。PFD 通常用 于辨别关键工序。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素
8.在线过程试验 列出所有在线过程试验，应包括： 工序段、试验地点、使用方法。如试 验用于放行判断，应注明。
原料药工艺验证
♦ 工艺验证草案构成要素(续)
9.取样计划 a.应制定一取样计划以描述工艺中取 样时机。 b.计划中应包括取样地点、取样量、 取样方式（或参考程序)、标识、怎样 送给化验室