医学分子生物学-21-nov- 肿瘤及其他细胞增生性疾病的修.110)---精品资料

如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生 恶变的细胞
– 基因突变会引起肿瘤
–
P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)最高的基因
36


RB基因
第一个被发现的抑癌基因 它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有
关

控制细胞在G1----S期之间 基因突变-----引发肿瘤
37
看家基因
– 维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生 – 编码的蛋白产物
生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、
细胞周期蛋白等
26
–
是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞
的生长和分化
– 基因突变后导致肿瘤的发生——癌基因的激活
27
细胞增生过程

生长因子与受体结合


结合复合物活化细胞内信号转导蛋白
–
DNA重排/染色体易位----基因序列交换-----产物功能改
变
–
病毒基因启动子插入及增强子的插入
多种活化机制的协同
30
抑癌基因

其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调 节细胞周期，抑制细胞增殖的作用

与癌基因是相互制约，相互协调 抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生
31


具备条件 在癌的相应正常组织中必须有正常的表达
原癌基因
----
细胞中的癌基因
17

病毒癌基因
– 在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的
基因-----癌基因（v-src)
– 它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生
命周期）也没有作用
18
病毒基因组结构
长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因
LTR gag
pol
env
src
LTR
调节和 产生病毒 产生反转录 产生病毒 产生酪氨酸 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶
–
肿瘤
11
12
13
肿瘤细胞增生性的分子机制

基因突变
– 原癌基因活化或抑癌基因失活 – 促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加 – DNA修复基因失活-----
引起细胞增生及凋亡
平衡失调
14
正常细胞
DNA损伤 DNA修复 DNA损伤
DNA修复基因失活 DNA修复失败
体细胞基因突变
原癌基因活化
DNA修复缺陷 抑癌基因失活
病毒RNA
RNA
逆转录酶
DNA前病毒
DNA
c-onc
DNA
V-onc
24
–
真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因 无内含子
–
表达的蛋白质功能有差别
病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有
很强的对细胞进行转化的活性
细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用
25

细胞癌基因的功能
– 基因序列的高度保守、功能相同----
5
–
诱因
细胞凋亡的时相与形态变化
不可逆转位点
凋亡信号
隐性时相
审判阶段 定型阶段
执行时相
形态改变
核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体
6
7
– 细胞凋亡的关键分子-----胱天蛋白酶
酶原形式 级联活化激活
酶原 酶原激活
8
9
细胞凋亡 细胞增殖
10
细胞增生性疾病

成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引 起的疾病
抑癌基因失活
凋亡基因失调
细胞增生>细胞死亡 肿瘤细胞
15
细胞增殖调控失衡——肿瘤

癌基因——基因编码产物能够促进肿瘤的 发生与发展

抑癌基因——基因编码产物能够抑制肿瘤 的发生与发展
16
癌基因

存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常 细胞恶性转化---- 发生恶性突变的基因

病毒癌基因 ---- 存在于反转录病毒基因

DNA修复基因 抑癌基因中的一种


被动的调节细胞增殖
调节细胞凋亡的基因 – 基因的过度表达 细胞死亡减少
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癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用
(一)细胞癌变的多基因协同

正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉 及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间 的协同作用 单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的 发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种 搭配才能致癌
pRb的磷酸化状态与细胞周期
38
视网膜母细胞瘤基因的作用机制

pRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子 E2F-1的结合而实现的 G1期 Rb蛋白
阻止细胞进入S期
E2F-1 DNA
S期
Rb蛋白 E2F-1
P
Rb蛋白磷酸化后，与E2F-1 分离，细胞自由进入S期。
DNA
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mRNA
其它基因

至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重 要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因
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抑癌基因的功能

诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细 胞凋亡

对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长
如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活 性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤

产物功能多样化 P144

恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突 变、片段缺失或表达缺陷
在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型 (正 常)基因将部分或全部抑制恶性表型

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抑癌基因存在的依据

肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常 细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞， 提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。
肿瘤及其他细胞增生性疾病 的分子机制
1
细胞的增殖与细胞凋亡

正常
–
细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态 平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病

异常
–
2
正常细胞周期： 静止期（G0） 间期（G1、S、G2）
分裂期（M）
3
4

细胞凋亡
–
细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介
导的细胞死亡
–
正常生物个体发育过程中一个程序性的环节， 以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平 衡
34

p53基因
– 染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链 – 其产物是同源四聚体的活性形式 – 表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因
转录，使细胞周期停滞。
（靶基因编码产物
p21是特异的细胞周期抑制物）
P53蛋白可促进细胞凋亡----抑制抗凋亡信号、抑制
抗凋亡作用
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终效应 阻止DNA受损的细胞停留在G1，有足够的时间进 行DNA修复
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细胞癌基因
– 存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的
基因-----原癌基因(c-src)
– 促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育
20
病毒癌基因与细胞癌基因的差别
21
原癌基因与病毒癌基因的关系
22
RNA 病毒感染宿主 逆转录
表达蛋白质 包装成病毒颗粒 再次感染宿主 肿瘤
23
RNA病毒粒子
抗凋亡
43
抑癌基因 癌基因 细胞凋亡
细胞增殖
44
本章节要点

细胞凋亡 病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因、细胞癌
基因的活化

细胞癌基因与病毒癌基因的差别
细胞癌基因活化的机制
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(二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡
癌基因 细胞增殖 抑癌基因 癌基因 抗凋亡基因 抑癌基因 促凋亡基因
组织中 细胞数量
促凋亡基因 细胞死亡 抗凋亡基因
42
癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作 用
细胞增殖
肿瘤的发生是一个多步骤的过程
癌基因 抑癌基因
细胞数量的稳定
细胞死亡
凋亡 正常向恶性细胞转化
产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应


活化核内转录因子或诱导转录因子表达
细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生
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细胞癌基因的活化
–
正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的
癌基因的过程
–
– –
活化的分子机制
基因的自身突变---缺失、插入、替换等 基因扩增---增加基因拷贝数----表达产量增加
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