随机对照试验和随机化方法
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随机化原则
• 随机化的目的：
– 随机化是统计分析的基础 – 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试 验组和对照组具有可比性，控制试验误 差 – 避免主观安排带来的偏性；
14
随机化原则
• 随机≠ 随机≠随便
–病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 –医生的选择性：对病人分组 –其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 –后果 ： 影响疗效的判断 ； 由于不随机 ， 各 后果： 后果 影响疗效的判断； 由于不随机， 组差异不符合概率论和统计学原理， 组差异不符合概率论和统计学原理，使统计 学检验结果无效
30
盲法的实施--盲法的实施---揭盲 ---揭盲
10. 双盲试验的揭盲 – 打开随机数字表信封 – 输入随机数字并完成分析 – 得知试验组和对照组疗效的差别 – 完成统计分析
31
实验设计的基本内容
• 建立研究假设---研究目的 • 确定研究对象：纳入和排除标准 • 确定处理因素：试验组和对照组的处理和非处理 因素 • 明确观察指标及其测量方法：客观、灵敏、精确 • 计算样本含量 • 随机化安排 • 实验进度及具体安排 • 统计分析方法 • 医德问题 • 经费预算 • 实验管理
• 社区干预实验 • 临床疗效实验：临床试验
2
医学研究的特点
• 最终对象是人 • 人的个体变异大，一致性差 • 先要进行动物实验பைடு நூலகம்不允许直接在人 体进行试验 如何控制好误差?
3
医学研究中的误差
• 随机误差random error：
–由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的 实测值与真实值之间的差异 –随机的，呈现一定的规律性 –同一个人同一时间多次测定同一对象的血压
2．编制随机数字表：第三方统计师 3．根据随机数字表进行药物编码和包装：不参 加实验的第三方
29
盲法的实施
4. 随机数字表的保存：密封，由制作者、 sponsor或SDA（协作员）保存 5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价 6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物 7. 开始临床观察… … 8. 临床观察完成… … 9. 数据整理和分析
25
临床试验中的特殊问题--临床试验中的特殊问题---盲法 ---盲法
• 盲法的必要性
– 病人：心理、配合程度、病情影响 – 治疗医师：处置态度和暗示 – 反应评定者：客观评价 偏 性
– 一个辐照食品的试验
26
盲法的优点
• 减少偏性 • 客观评价不良事件：安慰剂组的病人 也会报告不良事件 关于减少偏性 • 设计阶段：
15
感冒的例子
随 200名感 冒患者 机 不服用药物A 服药 100 症状 不服药 100 1W后体温下降，症状缓解 1 后体温降 1 3 后体温降
16
服用药物A
1W后体温下降，症状缓解
体温
随机化方法
• 随机化分组
–抽签 –随机数字
• 产生随机数
–手工方法 –利用随机数字表 –统计软件利用数学方法在计算机中随机 生成---伪随机数
23
重复的原则
• 重复：在相同的试验条件下进行试验 全程的重复
–样本含量的大小 –重复次数的多少
• 目的：减少非处理因素的影响
24
重复的原则
• 受试对象的重复：要有足够的样本含 量（sample size） • 样本含量的估计
–第一类错误概率的大小 α –第二类错误概率β 或检验效能1- β –处理组间的差别 δ –总体标准差 σ ，常用s估计
• 系统误差，偏倚bias
–非实验因素造成的实测值与真实值之差 –呈现一定的方向性 –选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入 阶段 –测量偏倚：正式研究的全过程中 4
实验设计的要素
• 实验设计三要素
试 对 象 – 受试对象subject – 处理因素treatment – 实验效应effect 受 处理因素 效 应 验 实
5
实验设计三要素
• 受试对象：根据研究目的确定的研究总体，同 质性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定 • 处理因素：欲施加或观察的、能引起受试对象 直接或间接效应的因素
– 分清处理因素和非处理(混杂)因素 – 保持处理因素恒定不变，标准化
• 实验效应：处理因素作用与对象的反应和结局
– – – – – 主观和客观 有效 精确 灵敏和特异 稳定
18
常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
• 区组（block）：由若干特征相似的 试验对象组成 • 区组随机：每个区组内的处理顺序要 随机 • 受试对象按区组因素排序、编号：动 物体重由轻到重，时间由前到后
19
常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
17
常用的随机化方法---简单随机化( 常用的随机化方法---简单随机化(完 ---简单随机化 全随机分组) 全随机分组)
• 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分
组
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 排序 组别 1 1 2 9 3 7 4 10 5 4 6 2 7 5 8 6 9 8 10 3 随机数字 13 92 66 99 47 24 49 57 74 32 甲 乙 乙 乙 甲 甲 甲 乙 乙 甲
区组 对象编号 随机数字 随机数顺序 组别 1 22 2 B 1 2 17 1 A 3 68 3 C 4 65 1 A 2 5 81 3 C 6 68 2 B 7 95 3 C 3 8 23 1 A 9 92 2 B 10 35 2 B 4 11 87 3 C 12 22 1 A
21
常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1周后观察：体温 服用感冒药A 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
对照的意义: 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚, 消除和减少实验误差：
10
常用的对照
• 按对照形式:
–组间平行对照 –配对对照
• 对照内容
–空白对照 –标准对照 –阳性对照等
6
实验设计的原则
• 实验设计三原则
– 随机 randomization – 对照 control – 重复 replication
7
对照的原则
• 例: 云雾法治疗青少年假性近视
–100名小学生, 配150度的老化镜, 课间 戴上远眺20-25分钟，视力恢复 –？ –？？
8
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
– 随机化---评价：均衡性
• 实施阶段
– 盲法 – 实验条件的统一
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常用的盲法
• 双盲
–病人 –临床观察者和评定者
• 三盲
–病人 –临床观察者和评定者 –统计分析师
28
盲法的实施
1．安慰剂的制备：
– 要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用 试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少 保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做， 液体制剂较难 – 制备：资格单位，需要经过检验 –安慰剂使用的一些问题：伦理问题
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素 在各组分布尽可能相同（均衡） • 基本思想：对各层分别制作随机安排表 • 一般用于各层样本量比较大 • 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等
22
常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
• 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则 组合太多且病人收集有一定困难 • 分层随机化方法：各层分别随机，可用简 单随机或区组随机 • 分层随机化安排：病人入选时首先确定属 于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
• 同一区组（block）中各组病人数相 等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测； 过大---中期分析时造成区组断裂
20
常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
以三种处理为例：
对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应 ABC组
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随机化
• Fisher在1935年首先提出随机化概念 并应用在农业实验中。 • 含义
– 样本是随机抽取，总体的每一个观察单 位都有同等的机会被选入样本中来，使 样本具有较好的代表性，使其误差大小 可以估计（这里的总体是符合根据假设 规定的入选标准的有限总体） – 受试对象被随机分配，各处理组间均衡 – 受试对象有同等的机会进行分组，接受 不同的试验顺序/处理。
11
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何 药物或处理，易导致心理差异 • 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰 剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） • 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的 有效药物或疗法（标准治疗） • 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素， 试验组在施加实验因素的同时给予处理 • 其它：自身对照(前后：时间问题)；历史对照、文献 对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
实验设计
1
研究分类
• 观察性研究 ---不施加任何干预---调查设计
–以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。
• 实验性研究---人为给予干预措施---实验设计
–实验室研究：以动物或标本为研究对象，实验条件可以 严格控制 –临床试验：以人为研究对象，试验条件较难控制，必须 经过周密设计以控制误差和偏倚
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 –5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床 试验：有效率8%-85%——病例选择：病 情发展程度、好转标准
• 疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
9
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
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随机化原则
• 随机化的目的：
– 随机化是统计分析的基础 – 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试 验组和对照组具有可比性，控制试验误 差 – 避免主观安排带来的偏性；
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随机化原则
• 随机≠ 随机≠随便
–病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 –医生的选择性：对病人分组 –其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 –后果 ： 影响疗效的判断 ； 由于不随机 ， 各 后果： 后果 影响疗效的判断； 由于不随机， 组差异不符合概率论和统计学原理， 组差异不符合概率论和统计学原理，使统计 学检验结果无效
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盲法的实施--盲法的实施---揭盲 ---揭盲
10. 双盲试验的揭盲 – 打开随机数字表信封 – 输入随机数字并完成分析 – 得知试验组和对照组疗效的差别 – 完成统计分析
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实验设计的基本内容
• 建立研究假设---研究目的 • 确定研究对象：纳入和排除标准 • 确定处理因素：试验组和对照组的处理和非处理 因素 • 明确观察指标及其测量方法：客观、灵敏、精确 • 计算样本含量 • 随机化安排 • 实验进度及具体安排 • 统计分析方法 • 医德问题 • 经费预算 • 实验管理
• 社区干预实验 • 临床疗效实验：临床试验
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医学研究的特点
• 最终对象是人 • 人的个体变异大，一致性差 • 先要进行动物实验பைடு நூலகம்不允许直接在人 体进行试验 如何控制好误差?
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医学研究中的误差
• 随机误差random error：
–由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的 实测值与真实值之间的差异 –随机的，呈现一定的规律性 –同一个人同一时间多次测定同一对象的血压
2．编制随机数字表：第三方统计师 3．根据随机数字表进行药物编码和包装：不参 加实验的第三方
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盲法的实施
4. 随机数字表的保存：密封，由制作者、 sponsor或SDA（协作员）保存 5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价 6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物 7. 开始临床观察… … 8. 临床观察完成… … 9. 数据整理和分析
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临床试验中的特殊问题--临床试验中的特殊问题---盲法 ---盲法
• 盲法的必要性
– 病人：心理、配合程度、病情影响 – 治疗医师：处置态度和暗示 – 反应评定者：客观评价 偏 性
– 一个辐照食品的试验
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盲法的优点
• 减少偏性 • 客观评价不良事件：安慰剂组的病人 也会报告不良事件 关于减少偏性 • 设计阶段：
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感冒的例子
随 200名感 冒患者 机 不服用药物A 服药 100 症状 不服药 100 1W后体温下降，症状缓解 1 后体温降 1 3 后体温降
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服用药物A
1W后体温下降，症状缓解
体温
随机化方法
• 随机化分组
–抽签 –随机数字
• 产生随机数
–手工方法 –利用随机数字表 –统计软件利用数学方法在计算机中随机 生成---伪随机数
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重复的原则
• 重复：在相同的试验条件下进行试验 全程的重复
–样本含量的大小 –重复次数的多少
• 目的：减少非处理因素的影响
24
重复的原则
• 受试对象的重复：要有足够的样本含 量（sample size） • 样本含量的估计
–第一类错误概率的大小 α –第二类错误概率β 或检验效能1- β –处理组间的差别 δ –总体标准差 σ ，常用s估计
• 系统误差，偏倚bias
–非实验因素造成的实测值与真实值之差 –呈现一定的方向性 –选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入 阶段 –测量偏倚：正式研究的全过程中 4
实验设计的要素
• 实验设计三要素
试 对 象 – 受试对象subject – 处理因素treatment – 实验效应effect 受 处理因素 效 应 验 实
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实验设计三要素
• 受试对象：根据研究目的确定的研究总体，同 质性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定 • 处理因素：欲施加或观察的、能引起受试对象 直接或间接效应的因素
– 分清处理因素和非处理(混杂)因素 – 保持处理因素恒定不变，标准化
• 实验效应：处理因素作用与对象的反应和结局
– – – – – 主观和客观 有效 精确 灵敏和特异 稳定
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
• 区组（block）：由若干特征相似的 试验对象组成 • 区组随机：每个区组内的处理顺序要 随机 • 受试对象按区组因素排序、编号：动 物体重由轻到重，时间由前到后
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
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常用的随机化方法---简单随机化( 常用的随机化方法---简单随机化(完 ---简单随机化 全随机分组) 全随机分组)
• 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分
组
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中 对象编号 排序 组别 1 1 2 9 3 7 4 10 5 4 6 2 7 5 8 6 9 8 10 3 随机数字 13 92 66 99 47 24 49 57 74 32 甲 乙 乙 乙 甲 甲 甲 乙 乙 甲
区组 对象编号 随机数字 随机数顺序 组别 1 22 2 B 1 2 17 1 A 3 68 3 C 4 65 1 A 2 5 81 3 C 6 68 2 B 7 95 3 C 3 8 23 1 A 9 92 2 B 10 35 2 B 4 11 87 3 C 12 22 1 A
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1周后观察：体温 服用感冒药A 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
对照的意义: 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚, 消除和减少实验误差：
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常用的对照
• 按对照形式:
–组间平行对照 –配对对照
• 对照内容
–空白对照 –标准对照 –阳性对照等
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实验设计的原则
• 实验设计三原则
– 随机 randomization – 对照 control – 重复 replication
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对照的原则
• 例: 云雾法治疗青少年假性近视
–100名小学生, 配150度的老化镜, 课间 戴上远眺20-25分钟，视力恢复 –？ –？？
8
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
– 随机化---评价：均衡性
• 实施阶段
– 盲法 – 实验条件的统一
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常用的盲法
• 双盲
–病人 –临床观察者和评定者
• 三盲
–病人 –临床观察者和评定者 –统计分析师
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盲法的实施
1．安慰剂的制备：
– 要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用 试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少 保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做， 液体制剂较难 – 制备：资格单位，需要经过检验 –安慰剂使用的一些问题：伦理问题
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素 在各组分布尽可能相同（均衡） • 基本思想：对各层分别制作随机安排表 • 一般用于各层样本量比较大 • 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---分层随机化 ---分层随机化
• 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则 组合太多且病人收集有一定困难 • 分层随机化方法：各层分别随机，可用简 单随机或区组随机 • 分层随机化安排：病人入选时首先确定属 于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
• 同一区组（block）中各组病人数相 等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测； 过大---中期分析时造成区组断裂
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常用的随机化方法--常用的随机化方法---区组随机化 ---区组随机化
以三种处理为例：
对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应 ABC组
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随机化
• Fisher在1935年首先提出随机化概念 并应用在农业实验中。 • 含义
– 样本是随机抽取，总体的每一个观察单 位都有同等的机会被选入样本中来，使 样本具有较好的代表性，使其误差大小 可以估计（这里的总体是符合根据假设 规定的入选标准的有限总体） – 受试对象被随机分配，各处理组间均衡 – 受试对象有同等的机会进行分组，接受 不同的试验顺序/处理。
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常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何 药物或处理，易导致心理差异 • 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰 剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） • 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的 有效药物或疗法（标准治疗） • 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素， 试验组在施加实验因素的同时给予处理 • 其它：自身对照(前后：时间问题)；历史对照、文献 对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
实验设计
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研究分类
• 观察性研究 ---不施加任何干预---调查设计
–以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。
• 实验性研究---人为给予干预措施---实验设计
–实验室研究：以动物或标本为研究对象，实验条件可以 严格控制 –临床试验：以人为研究对象，试验条件较难控制，必须 经过周密设计以控制误差和偏倚
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 –5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床 试验：有效率8%-85%——病例选择：病 情发展程度、好转标准
• 疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
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对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ---没有比较就没有鉴别
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