ACE2在心血管疾病中的病理生理作用

ACE2在心血管疾病中的病理生理作用【摘要】肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的发生密切相关。

新发现的血管紧张素转换酶2(ace2)与ace是同源物，ace2可能在肾素-血管紧张素系统中有拮抗血管紧张素ⅱ(angii)介导的多种病理生理作用，与高血压、动脉粥样硬化以及心力衰竭等疾病的发生关系密切，其可能的作用机制是ace2水解angii并产生ang(1-7)，ang(1-7)可以通过其自身受体在功能上与angⅱ生物学作用相互拮抗。

本文就ace2与心血管疾病的相互作用关系做一综述。

【关键词】肾素-血管紧张素系统；血管紧张素转化酶2；ang(1-7)；心血管疾病doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.13.095肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin system，ras)是人类生理功能调节的一个重要机制，它通过对心脏、肾脏和血管等的影响，维持着机体的血压稳定与水盐的平衡。

血管紧张素ⅱ(angiotensinii，angⅱ)是ras中的重要产物，也是ras的中心调节者，其生成除经典的血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme ，ace)途径外，还有非经典的旁路途径。

近十余年间，人们又相继发现了其他血管紧张素片断，如ang(1-7)、ang(1-9)和ang(2-8)等，其中以ang (1-7)最为重要并且其生物学作用与ang ⅱ相拮抗，这一发现为ras调节开辟了新的通道。

2000年donoghue 等[3]和tipnis等[4]分别所属的研究机构几乎同时发现了血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2，ace2)，它可以将部分angii转化为ang(1-9)或者ang(1-7)。

由于ace2及其产物的发现以及对它们在心血管系统中的具体作用研究，使得ras较以前研究所报道的结果更为复杂，从此也极大地扩展了ras的范围，使人们对ras有了新的认识。

1 ace2的概述1.1 ace2基因随着分子生物学技术的发展以及对染色体基因组的认识与研究，有研究在人心力衰竭互补脱氧核糖核酸(cdna)文库中发现了一个与ace相关的羧肽酶，并且命名为血管紧张素酶2，该基因的cdna序列在基因库中的编号为af291820；同年另一个独立的研究小组从人淋巴瘤cdna文库中也发现这种酶命名为aceh[4]，亦测得相同的cdna序列，在基因库中的编号为af241254。

craekower等[6]发现ace2基因位于染色体xp22(5)，包含18个外显子，其前12个外显子与ace基因前l1个外显子的大小相同，与其功能相关的锌结合片断hexxh 序列位于ace2基因的外显子9，而在ace基因则位于外显子8。

加之两者蛋白质的氨基酸序列有42%相同，61%相似，这些特点都提示它们由同一个祖先基因演变而来。

除了上述的相似点外，ace与ace2又有许多不同之处。

首先，ace 有两个催化活性区域，而ace2仅有一个，在这一点上ace2更接近于ace的另一个同源类似物。

1.2 ace2分子结构 ace2具有膜结合型和溶解型两种存在形式。

tipnis等[4]在稳定表达ace2的中国仓鼠卵巢细胞的培养基中检测到了有活性的溶解型ace2，这提示溶解型ace2亦由膜结合型ace2经蛋白裂解反应而生成。

溶解状态的ace2分子量为120 kd，进一步去糖基化后，分子量变为85 kd。

人类的ace2蛋白质由805个氨基酸组成，其中包括一个由17个氨基酸组成的n-末端的信号肽区，一个含单一的氨基酸序列hexxh(第374~378位氨基酸残基)的锌结合区和一个锚定在细胞膜上的c-末端的膜锚定区域以及由42个氨基酸组成的细胞质短区域。

种系发生学研究证实，ace2和ace具有高度同源性。

ace2的催化区域与体细胞型ace的n-端以及c-端任一个催化区域有42%的等同性及56%的相似性，而与睾丸型ace的n-端催化区域的等同性为33%。

以上研究均提示ace2与ace起源和分子结构都具有高度相似性。

1.3 ace2的组织学分布 ace的表达广泛分布于整个循环系统以及局部组织器官中，而ace2的表达具有高度的组织特异性，在受检的23处人类组织中，仅在其中的心脏、肾脏和睾丸组织中发现ace2的表达[3-4]，而其他组织器官及血液中未发现它的存在。

进一步研究显示，ace2在心脏中主要表达于冠状动脉内皮及平滑肌细胞中；肾脏主要分布于肾血管内皮及平滑肌、肾小管上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞及近球细胞刷状缘；在睾丸中则选择性表达于睾丸间质细胞内；harmer等[9]研究发现人类胃肠系统有相对高水平的ace2表达，特别是在回肠、十二指肠、空肠、盲肠、结肠。

1.4 ace2的生物学活性 ace2的发现使传统ras代谢途径变得更为复杂。

ace2作为一种单羧基肽酶，不能被传统的ace抑制剂所抑制。

huang等[10]研究发现ace2抑制剂通过混合性竞争抑制和非竞争性抑制，dx512是第一个人工合成的ace2抑制剂，能明显抑制ace2的生物学活性。

分别给清醒的大鼠静脉注射dx512和dx510(安慰剂，对ace2无抑制作用)，结果发现，注射dx512组出现药物剂量依赖性血压下降，表明ace2抑制剂可能有抗高血压作用，但也有研究发现，ace2敲除小鼠的血压并没有发生相应的改变，其具体作用机制尚未明确[11-12]。

ace作为一种双羧基肽酶，可使无活性的十肽血管紧张素i去掉羧基末端的二肽残基形成有活性的八肽血管紧张素ii，而ace2是一种单羧基肽酶，它仅水解一个氨基酸残基，使angⅱ转变成ang(1-7)，在ace或其他肽酶水解下，ang(1-9)也可以降解形成ang(1-7)，vickers等[13]研究表明ace2催化angii的效率是angi的400倍，表明，ace2的主要作用是转化ang ⅱ为ang(1-7)，ang(1-7)在体内对心血管疾病具有调节血压、抗动脉粥样硬化的形成和改善心功能等重要作用。

综上所述，ace2通过降解angii、升高ang(1-7)水平而实现多对抗angii所介导的多种病理生理学作用，但ang(1-7)具体如何发挥对抗作用有待于进一步研究。

另有研究表明，ace2除了作用于上述2种底物以外，ace2还可以高效地催化apelin-13和apelin-36的水解，ace2也可以水解缓激肽类似物-去精氨酸9缓激肽(des-arg9-bradvkinin)、神经降压肽(neurotensin)和脑腓肽(enkephalin)等多肽[14-18]。

这些肽类物质在局部组织损伤、炎症和血管舒张等方面发挥着重要作用。

综上所述，ace2不仅可以通过经典的ras途径，而且可以通过对相关活性肽的作用而实现对心血管系统的调节。

2 ace2与心血管疾病的关系2.1 ace2对血压的影响原发性高血压的病因是多因素的，包括了环境因素和遗传因素的共同作用。

ras系统是血压动态平衡的主要参与者，并且显著地影响着高血压的病理生理。

有研究表明，ace2可能是ras系统的负向调控因子，它通过ras和其他调节肽途径共同作用从而对血压产生影响。

craekower等[6]研究发现，在高血压大鼠肾脏中，ace2 mrna与ace2蛋白水平明显下降，并与血压升高呈负关联，相关分析显示，分别与盐敏感大鼠ss-x qtl、自发性高血压大鼠bp3 qtl、自发性高血压有卒中倾向大鼠bbxs qtl相重叠，揭示了ace2基因即为x染色体上这一位点的候选基因。

同时，控制高血压易感性的几个数量性状位点(quantitative trait locus，qtl)的染色体图谱位置也已经被鉴定出来。

ace2对血压调节的可能机制，主要考虑是ace2通过降解angii并且增加ang(1-7)的生成来参与对血压的调节。

然而，近来也有人报道，原发性高血压似乎与ace2无明显关联。

因此，关于ace2对血压调节的确切分子机制仍不明确，有待进一步的探索和研究。

2.2 ace2对心功能的影响 crackower等[6]通过基因敲除等方法已从不同方面证实ace2是一个极其关键的心脏功能调节因子。

首先，他们敲除小鼠的ace2基因(ace2-/-mice)，直接观察ace2是否在心血管疾病过程中发挥重要作用，结果发现ace2的缺如能影响心脏功能，使左心室稍变薄，心肌收缩力极度减弱，并且发现大量的冬眠心肌和抑顿心肌，同时发现有缺氧基因bnip-3和pai-1的上调，推断ace2缺失可能经由冠脉收缩、微循环功能紊乱、冠脉血液的分流而引起心肌营养血供的减少，继而使心肌出现类似于冬眠/顿抑的收缩功能的下降，以上结果提示ace2缺失可能介导心肌缺血缺氧。

ishiyama等[19]报道，在冠脉结扎28 d后，心肌中ace2mrna的表达大约可增加3倍，提示ace2具有改善心肌收缩的功能，并且在ace2基因敲除的小鼠体内发现angii水平升高，提示ace2可以对抗angii的作用，从而削弱其介导的促进心肌细胞增殖及纤维化等不良作用。

loot等[20]研究也发现在心力衰竭时心脏的ace2mrna水平明显增加，同时其水解产物ang(1-7)在心力衰竭患者心室中高度聚集。

zisman等[21]发现在原发性心肌病时，心脏ace2活性也表现为升高。

以上研究均提示ace2参与了心功能的改变并且在其中发挥重要的病理生理作用。

santos等[23]进一步研究发现，g蛋白耦联受体mas是具有高度亲和力的ang(1-7)的功能受体，然而ace2在心力衰竭过程中发挥相应作用的具体分子机制还有待于进一步研究，但至少可以提示通过增加ace2活性的方法可以改善心脏功能。

2.3 ace2与动脉粥样硬化的关系动脉粥样硬化与血管内皮损伤密切相关。

研究发现在ace2缺失小鼠中，其血浆和心脏angⅱ水平增高，angⅱ刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞增生和烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸氧化酶减少，进而分解内皮细胞的no和产生氧化亚硝酸盐，从而减弱血管的舒张功能[22-26]。

higashi等[27]研究表明，血浆中ang(1-7)水平的降低以及潜在的内皮保护作用受损可能会加强angii对血管内皮的损害作用。

综上所述，由于ace2的减少会导致angii的升高和ang(1-7)的减少，从而会加剧内皮的损伤和动脉粥样斑块的形成。

2.4 ace2与心律失常的关系近年来，对于ace2的研究发现，ace2及其产物ang(1-7)具有拮抗angii介导的多种心血管病理生理作用，但有研究表明，ace2过表达后对心律失常的影响则表现为负面作用[28]。

如donoghue等[5]通过对心肌细胞中ace2高表达的转基因小鼠研究发现，随着ace2蛋白表达水平的增高，可导致心脏发生严重的传导阻滞、持续性室性心动过速和致死性的心室纤颤等致死性室性心律失常。