7-多肽类抗生素29

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二,分类
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三,重要的肽类抗生素介绍
1,线状 a.短杆菌肽(Gramicidin):包括A,B,C等由15个氨基酸组成. a.短杆菌肽(Gramicidin):包括A 等由15个氨基酸组成. b.博来霉素(Bleomycin):抗肿瘤抗生素.1966年日本梅泽等从轮枝链霉菌发酵液里提取出的 b.博来霉素(Bleomycin):抗肿瘤抗生素.1966年日本梅泽等从轮枝链霉菌发酵液里提取出的 碱性水溶性糖,肽复合物.我国70年代试制成功.71年投产,当时定名为争光霉素.78年 碱性水溶性糖,肽复合物.我国70年代试制成功.71年投产,当时定名为争光霉素.78年 通过技术鉴定,改名为盐酸平阳霉素(分A 通过技术鉴定,改名为盐酸平阳霉素(分A,B两组共13个组分). 两组共13个组分). 2,短杆菌酪肽 (环状).有三种组分,分为A,B,C.环状多肽类抗生素主要为抗G+菌,若游 环状).有三种组分,分为A .环状多肽类抗生素主要为抗G 离—NH2增加时,抗G - 效力增强.杆菌肽作为饲料添加剂,世界年产量超过1000吨. 增加时,抗G 效力增强.杆菌肽作为饲料添加剂,世界年产量超过1000吨. 3,放线菌素(actinomycins)属仅由氨基酸组成的抗生素,分子中除酰胺键外,还有内酯键 ,放线菌素(actinomycins actinomycins)属仅由氨基酸组成的抗生素,分子中除酰胺键外,还有内酯键 (有20多种).由2个多肽链+ (有20多种).由2个多肽链+发色团(吩嗪),具抗癌作用,又称更生霉素 4,缬氨霉素(valinomycin)属酯肽化合物,由α—氨基酸和α—羟基酸交替组成.是生化研究 ,缬氨霉素(valinomycin)属酯肽化合物,由α 氨基酸和α 用的产品,成为生化研究工具. 5,环孢菌素(Cyclosporin A)由11个氨基酸残基组成的抗生素.有抗霉菌作用,但主要是作 ,环孢菌素(Cyclosporin A)由11个氨基酸残基组成的抗生素.有抗霉菌作用,但主要是作 为机体免疫抑制剂,是目前器官移植的首选药物. 总之,多肽类抗生素毒性一般较大,主要会引起神经毒性和肾毒性.比较典型的要算多粘菌 素.在生产技术上具有代表性.因此列为工艺介绍的代表.
NHR HO HO Cl OH O HO HO H3C O HN O O HO HO OH HO O O OH OH OH
14
O HO O
O O
Cl
H O NH O H N H O H O H N H O N H H H N H O N H O NH2
6
wenku.baidu.com
多粘菌素和粘杆菌素的化学结构 多粘菌素和粘杆菌素的化学结构
7
卷曲霉素的化学结构 卷曲霉素的化学结构
O H2N NH O NH H O O H HN NH NH
8
R O HN HN NH H O NH O
NH2 NH2
NH2
卷曲霉素IA (R=OH) 和卷曲霉素IB (R=H)
恩维霉素的化学结构 恩维霉素的化学结构
替考拉宁A 系列:A 替考拉宁A2系列:A2-1,R=(Z)-4-癸酸; A2-2,R=8-甲基壬酸; R=(Z)R=8A2-3,R=正癸酸;A2-4,R=8-甲基癸酸;A2-5,R=9-甲基癸酸 R=正癸酸;A R=8-甲基癸酸;A R=9(由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsis coloradensis发酵生产) 由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsis coloradensis发酵生产)
R H2N NH2 NH O NH H NH O O H HN NH NH O O HN O HN O NH NH2 OH NH OH
R = OH(恩维霉素N)或 H(恩维霉素O)
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第三节 糖肽类抗生素——概述(一) 糖肽类抗生素——概述(一)
糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖 以糖苷键相连接的一类抗生素的总称.环肽N端的第2个和第4 个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以CO-C O-C键相连接,第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或 5 7 C-C C-O-C键相连接. 这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体——N-乙 酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂类中的D-丙氨酰D-丙氨酸结合,从而抑制肽聚糖转糖基反应(聚合反应)和转 肽反应(交联或架桥反应).
第7章 多肽类抗生素
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简介:自1939年发现第一个多肽类抗生素:短杆菌素以来,本类抗生素已经超过了 简介:自1939年发现第一个多肽类抗生素:短杆菌素以来,本类抗生素已经超过了 1000种.但投入临床上应用的仅几十种.产量有从100公斤至1000吨(如杆菌肽) 1000种.但投入临床上应用的仅几十种.产量有从100公斤至1000吨(如杆菌肽) 以上. 肽类抗生素包括所有的氨基酸型的,肽型的,蛋白质型的,以及它们的杂环化合物 (即含杂环结构的,或含衍生氨基酸的,经简单环化反应而得环状结构的化合物). 事实上,随着抗生素研究的深化和发展,作为简单氨基酸衍生物的β 内酰胺类和多 事实上,随着抗生素研究的深化和发展,作为简单氨基酸衍生物的β—内酰胺类和多 肽内酯类的放线菌素等,都因各自拥有了众多的成员,且具有了自己的化学结构和生 肽内酯类的放线菌素等,都因各自拥有了众多的成员,且具有了自己的化学结构和生 物学性质(包括相似性和特征),习惯上已被单独归成大类. 绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生,少数由真菌产生.特别重要的是芽孢杆菌 绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生,少数由真菌产生.特别重要的是芽孢杆菌 (Bacillus),能极为专一地产生肽类抗生素.而在真菌中,常常产生被修饰了的氨 Bacillus),能极为专一地产生肽类抗生素.而在真菌中,常常产生被修饰了的氨 基酸(如β 内酰胺等).每株产生菌往往都能同时产生(合成) 基酸(如β—内酰胺等).每株产生菌往往都能同时产生(合成)出一系列紧密相关的 肽抗生素. 天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸.如D 氨基酸,β 天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸.如D—氨基酸,β—氨 基酸,新型氨基酸和鸟氨酸等. 在化学结构上,仅一小部分肽抗生素呈线状的.其余大多是环状化合物(环肽),具 在化学结构上,仅一小部分肽抗生素呈线状的.其余大多是环状化合物(环肽),具 有抗G 有抗G+,G-和肿瘤作用.
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第二节 环肽类抗生素
通用名 杆菌肽 (Bacitracin) 产生菌 Bacillus licheniformis 抗菌谱 作用机制 给药途径 副作用 发现年 1945 G(+)细菌, G(+)细菌, 与焦磷酰脂结 含片,外用 G(G(-)球菌, 合,抑制脱磷 软膏或散剂 钩端螺旋体 酸反应 G(+)和G(G(+)和G(-) 表面活性剂作 复方外用软 细菌 用,破坏细胞 膏 膜功能
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OH HO OH
OH NH2 CH3 HO H3C O OH O O O O HO O
万古霉素
6
HO H O
H Cl O N H H H N
a Cl
OH H H N H NH
O N H
H3C O H
CH3
5
O O
H
3
O NH2 O
H
1
NH2 R
+
HN H
7
O
-
4
2
OH HO OH
糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称. 环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相 13 连接,第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接.
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第一节 多肽类抗生素的特征和分类
一,特征: 多肽类抗生素与高等动植物中具有激素功能的多肽和蛋白质不同,具有以下特征: 1,分子量比一般蛋白质小得多.平均在1000左右,一般在300~3000之间. 分子量比一般蛋白质小得多.平均在1000左右,一般在300~3000之间. 2,动植物中常见的组,蛋氨酸,在本抗生素中很少见.而常常出现一些在结构和立体化 动植物中常见的组,蛋氨酸,在本抗生素中很少见.而常常出现一些在结构和立体化 学上不寻常的氨基酸(如含S的复杂杂环的不饱和的N 甲基化的亚胺或β 学上不寻常的氨基酸(如含S的复杂杂环的不饱和的N—甲基化的亚胺或β—氨基酸.特 别是脯氨酸衍生物.其最大特点是含有D 氨基酸. 别是脯氨酸衍生物.其最大特点是含有D—氨基酸.有时在同一分子中,含有同一氨基酸 的D—和L—两种构型). 两种构型). 3,常含类脂化合物.通常是脂肪酸,脂肪胺等. 常含类脂化合物.通常是脂肪酸,脂肪胺等. 4,含有一般肽类里罕见的结构(如由4~16个氨基酸构成大环结构,环孢菌素),异乎 ,含有一般肽类里罕见的结构(如由4~16个氨基酸构成大环结构,环孢菌素),异乎 寻常的是却没有游离的氨基和羧基. 寻常的是却没有游离的氨基和羧基.在合适的氨基酸的残基之间有很大的成环倾向.从而 会出现大环中还有小环. 5,以一组紧密相关的化合物的复合物所构成.并已成为一个规律.差别仅一个或若干个 以一组紧密相关的化合物的复合物所构成.并已成为一个规律.差别仅一个或若干个 氨基酸不同,或仅非氨基酸组成部分有微小差异. 6,正是由于以上这些特点,肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解. ,正是由于以上这些特点,肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解. 7,在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素,分离相当困难. 在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素,分离相当困难.
B. brevis 短杆菌肽S 短杆菌肽S (Gramicidin S) B. polymixa 多粘菌素B 多粘菌素B (Polymixin B) 粘杆菌素* 粘杆菌素* (Colistin) B. colistinus
1939
含铜绿假单 与磷脂酰乙醇 口服,外用, 肾功能 1947 胞菌的G(胞菌的G(-) 结合,促进细 点眼,局部 障碍 细菌 胞膜磷脂分解 注入 同上 结核菌 同上 口服 肾功能 1950 障碍 肾功能 1961 障碍
11
万古霉素 (R= CH3)与去甲万古霉素(R=H) 由东方拟无枝酸菌(Amycola-topsis orientalis)发酵生产
OH NH2 CH3 HO H3C O OH O O H HO H O N H HN H O
-
HO O
O O
Cl O H H N H O O N H
Cl O H H N H
Streptomyces 卷曲霉素 (Capreomycin) capreolus
抑制细菌蛋白 肌肉注射 质合成
Streptoverticillium G(+)和G(-) 与细菌核蛋白 肌注或静脉 肾和第 1968 恩维霉素** 恩维霉素** G(+)和G((Enviomycin) griseoverticillatus 细菌,结核 体50S和30S亚 点滴 50S和30S亚 8脑神 菌 基结合 经障碍 *又称多粘菌素E,**以前称作"结核放线菌素(Tuberactinomycin)"
OH
H3C O H
CH3
H O NH2 O
NH NH2 R
+
糖肽类抗生素 是由7个氨基 酸组成的环肽 母核与2~7个 糖以糖苷键相 连接的一类抗 生素的总称. 环肽N端的第2 个和第4个芳 香族氨基酸以 及第4个和第6 个芳香族氨基 酸的芳基以CO-C键相连接, 第5个和第7个 芳香族氨基酸 的芳基以C-C 键或C-O-C键 相连接.
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糖肽类抗生素呈杀菌作用,但抗菌谱较窄,仅对金黄色葡萄球 菌,链球菌等G+细菌和梭菌一类厌氧菌有效,重点用于MRSA 感染,一般为三线用药. 这类抗生素口服不吸收,静脉点滴用于由MRSA引起的败血症, 但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌,MRSA引起的肠炎 和艰难梭菌(Clostridium difficile)引起的伪膜性大肠炎. 糖肽类抗生素可发生红颈综合征,肾和第8对脑神经障碍,过 敏样症状等副作用. 目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品,主要有万古霉 素(vancomycin),去甲万古霉素(N-demethylvancomycin),替考 拉宁(teicoplanin)和拉莫拉宁(ramoplanin).