第四章 脂质和脂蛋白代谢紊乱的生物化学检验

Medication such as thiazide diuretics and steroids
Chronic obstructive liver disedse
Excess dietary cholesterol and/or saturated fat
ApoE-4 may increase susceptibility
卫生部“十二五” 规划教材
全国高等医药教材建设研究会规划教材
武汉大学医学部 涂建成
一、概述 二、脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标 三、血脂相关检测指标的临床应用
掌握 熟悉 了解
血脂、脂蛋白、载脂蛋白相关概念
常见脂质实验室检测的临床意义及应用评价 常见脂质代谢紊乱性疾病实验室检测 脂蛋白的分类及特征 脂蛋白受体及相关受体代谢途径 脂质代谢紊乱性疾病的发病机制
➢脂蛋白代谢紊乱：
常见现象是血中TC或TG升高，或者是各种脂蛋白水平异常增高。
➢高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）是
指血浆中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一种或几种浓度过 高的现象。
血浆（血清）外观 血TC、TG浓度 血清脂蛋白含量
高脂蛋白 血症分型
➢血浆脂类及脂蛋白的水平受到多种基因及环境的影响， 脂质代谢紊乱导致脂类或脂蛋白浓度异常，临床上以脂蛋 白代谢紊乱、代谢综合征和动脉粥样硬化最常见。 ➢其中脂蛋白代谢紊乱性疾病包括高脂血症 （hyperlipidemia，HLP）、低脂血症、低HDL血症和 高HDL血症等，既可以是原发性的，也可以继发于其他 疾病。 以高脂血症最常见。
脂蛋白的分类---电泳法
➢ 乳糜微粒 ➢ β-脂蛋白 ➢ 前β-脂蛋白 ➢ α-脂蛋白
超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称和位置
Major Classes of Human Plasma Lipoproteins: Physicochemical Characteristics
载脂蛋白（apoprotein,Apo）
High triglycerides with normal total and LDL-C with or without low HDL-C
Medications such as thiazide diuretics，estrogens， corticosteroids，retinoids，ciclosporin，and betablockers(without intrinsic sympathomimetic)
从病因来看，可为原发，可为继发。
➢一、原发性脂蛋白代谢紊乱
➢1976年Fredrickson等将其以表现型为基础分为 六型，分别考虑了血清4℃过夜后的外观、血脂检测 指标以及血清脂蛋白电泳等。此种分类方法每种分 型都没有对应特定一种疾病，而是将血脂水平表现 相似的疾病归为一类，只作为了描述脂蛋白异常的 一种方法。 ➢随着研究的深入，尤其是遗传和分子诊断技术的发 展，运用分子诊断技术对载脂蛋白进行基因分型， 辅助临床对疾病的诊治。
原发性脂蛋白代谢紊乱症分类
家族性高 ch血症
ApoE异 常症
ApoB100 缺陷症
高HDL-C 血症
家族性高 TG血症
原发性脂 蛋白代谢
紊乱
ApoC-II 缺陷症
➢二、继发性高脂蛋白血症
继发性高脂 蛋白血症
原因 分类
糖尿病
Fra Baidu bibliotek甲状腺功能 减退
肾脏疾病
肥胖、酗酒 等
Lifestyle Factors and Causes of Secondary Dyslipidemia
1
CM
Very high
Normal
Low cardiac risk, hereditary
5
CM
Very high
Normal
Low cardiac risk, acquired
4
VLDL Very high
3
IDL
High
Low High
2A LDL
Low
High
Lower cardiac risk than types 2 and 3
High cardiac risk, dietary control; presence of β-VLDL; VLDLcholesterol/plasma TG ratio>0.3
High cardiac risk
2B LDL,
High
VLDL
High
High cardiac risk
二、脂蛋白代谢紊乱
Medications such as phenytoin，phenobarbital， rifampicin，griseofulvin，and estrogens
Obesity
Physical inactivity Increased body weight High-carbohydrate，low-fat diets Alcohol intake
潜在的危险因素
Lp（a）、Hcy
炎症危险因子 血栓危险因子
年龄、性别、 遗传
AS炎性细胞因子 、高敏C反应蛋白 PAI-Ⅰ、Fg 、凝血因子Ⅶ 等
引起动脉粥样硬化的脂蛋白
脂蛋白残粒 变性LDL B型LDL Lp(a)
➢四、高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能 主要机制为：
对LDL氧化抑制 中和修饰LDL配基活性 抑制内皮细胞粘附分子的表达
脂质测定方法及方法学评价
第一节 概述
一、血浆脂质和脂蛋白代谢 二、脂蛋白代谢紊乱 三、脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化
本章的难点和疑点
1.脂蛋白的代谢及受体的调节途径 2.脂质指标的临床应用价值判断 3.脂质代谢紊乱的实验室检测实际应用
➢一、血浆脂质和脂蛋白代谢
血浆脂质 （一）概念：简称血脂，包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、磷脂（PL） 和游离脂肪酸（FFA）等，总胆固醇是游离胆固醇（FC）和胆固醇酯（CE）的 总和。
Lipoprotein profile High cholesterol and high
Secondary causes Hypothyroidism and nephrotic syndrome
Lifestyle factors Obesity
LDL-C with or without low HDL-C
High cholesterol and high triglycerides with or without low HDL-C
Medications，notably high-dose steroids or
ciclosporin Severe hypothyroidism，diabetes/insulin
Insulin resistance/diabetes Chronic renal failure and nephrotic syndrome
Obesity Physical inactivity Cigarette smoking Excess alcohol intake High carbohydrate diets
➢ 载脂蛋白的组成和特征 ➢ 载脂蛋白的基因结构特点
载脂蛋白的 基因结构
1.除ApoAⅣ，B、（a）外，均含三个内含子和 四个外显子，其内含子插入外显子的位置大致相 同； 2.几个基因相接很近，呈紧密连锁状态。
进化考虑
脂蛋白受体
➢脂类在血液中的以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存 在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。 ➢迄今为止报道的受体已有很多种，研究较详尽的是：
内源性脂质代谢---VLDL和LDL代谢
内源性脂质代谢---HDL代谢
HDL在肝脏和小肠合成，属未成形HDLn，获取PL、ApoAⅠ变成圆盘状 HDL，经一系列酶作用，形成成熟型HDL2。
HDL2在CETP介导下，与VLDL、LDL进行CE交换，同时也转运TG，以 VLDL、LDL形式经肝脏摄取最终是末梢组织的FC运送到肝脏代谢，即胆固 醇的逆向转运。
① 由肝脏合成VLDL，VLDL转变为IDL和LDL，LDL被肝脏 或其他器官代谢的过程；
② HDL的代谢过程。
外源性脂质代谢
➢从食物中摄取的脂质（主 要是TG），在肠内酯酶作 用下分解为FFA和MG，再 重新组成TG及磷脂。这些 新产生的TG与少量Ch、PL、 ApoB48、ApoAⅠ构成巨 大分子CM，经淋巴系统进 入血液循环，在肝脏内被代 谢。
（二）形态结构：脂蛋白一般以不溶 于水的TG和CE为核心，表面覆盖有 少量蛋白质和极性的PL、FFA，从而 使脂蛋白颗粒能稳定的分散在血浆中。
Lipoprotein structure
（三）脂蛋白的分类--超速离心法
➢乳糜微粒（chylomicron, CM） ➢极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL） ➢低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）：中间密度脂蛋白 （IDL或LDL1）和脂蛋白（a）（Lp（a）） ➢高密度脂蛋白（High density lipoprotein,HDL）
Lipoprotein Metabolism
上述通路中每一步上的数字代表因两种中间产 物之间的阻断导致的各种功能性高脂蛋白血症。
Functional Classification： Key Laboratory Findings
Type Particle Triglycerides Cholesterol Comments
resistance，and nephrotic syndrome
Isolated low HDL-C Isolated hihj HDL-C
Medications such as isotretinoin，probucol，and anabolic steroids，beta-blockers and certain progestogens
➢三、脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化
AS：指动脉壁内膜下发 生脂质沉积，平滑肌细胞 及胶原纤维增生，伴有坏 死及钙化，形成粥样斑块 等不同程度病变的慢性血 管炎症性疾病。
脑出血
主动 脉瘤
脑梗死
MI、心 绞痛
肾动脉 硬化症
阻塞 性AS
AS的危险因素
可转变的危险因素
不可改变的危险因素
吸烟、肥胖、 运动量小
清道夫受体（SR）
SR分为A类清道夫受体（SRA）和B类清道夫受体（SR-B）， 其配体谱广泛，对oxLDL、LDL、 HDL以及VLDL都有较强的亲和 性，并参与脂质代谢。
功能： ➢ 使巨噬细胞泡沫化，促进 粥样斑块的形成； ➢清除血管过多脂质和病菌 毒素。
参与脂类代谢的主要酶系统
➢卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT） ➢脂解酶（lipolytic enzymes） ➢脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL） ➢肝酯酶（HTGL） ➢内皮细胞脂肪酶（endothelial lipase,EL）
➢LDL受体 ➢VLDL受体（VLDL-R） ➢清道夫受体（scavenger receptor）
LDL受体
➢最先从牛肾上腺分离出来，是一种多功能蛋白，由836个氨基酸残基组 成36面体结构蛋白，分子量约115kD，有五种不同的区域构成。
➢功能： 通过摄取胆固醇进入细胞
内，用于细胞增殖和固醇类激 素及胆汁酸盐的合成等
另外，脂类代谢过程中还有几种特殊蛋白质：如 CETP
Disorders associated with Enzymes and special Proteins in Lipoprotein Metabolism
脂蛋白代谢及代谢紊乱
➢ 脂蛋白代谢可分为外源性脂质代谢和内源性脂质代谢，两种代 谢途径均以肝脏为中心。 ➢ 外源性代谢途径：从肠道摄入的食物脂质经一系列转变，生成 CM，经水解酶类作用通过相应受体被肝脏代谢的过程。 ➢ 内源性代谢途径包括：
LDL受体途径（LDL receptor pathway）
➢LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白如VLDL、βVLDL均可与LDL受体结合，内吞入细胞使其获得脂类， 主要是胆固醇，这种代谢过程称为该途径依赖于LDL受体 介导的细胞膜吞饮作用完成。
LDL受体代谢途径
VLDL受体结构及功能
➢ VLDL-R 与LDL-R结构类似， 但VLDL-R对含有ApoE的脂蛋 白VLDL和VLDL残粒有高亲和 性，对LDL则呈现低亲和性； ➢ 不受细胞内胆固醇的负反馈 抑制； ➢ 可能与肥胖成因有关。