头孢噻肟钠成盐工艺的研究

头孢噻肟钠成盐方法的研究

摘要目的：对比四种成盐剂对头孢噻肟钠成品质量的影响。方法：通过头孢噻肟酸与成盐剂反应制得头孢噻肟钠溶液，再滴加丙酮析出头孢噻肟钠固体。结果：由碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠质量优于其他方法。结论：使用碳酸氢钠作成盐剂，滴加丙酮结晶，简化了工艺路线，并能有效地降低生产成本，减少环境污染，适合工业化生产。

关键词：头孢噻肟钠；碳酸氢钠；丙酮；成盐

Research on salifying methods of Cefotaxime Sodium Abstract Objective:To compare four kinds of salifying reagent’s effect on quality of Cefotaxime Sodium product. Methods: Make solution of Cefotaxime Sodium by salifying reaction of Cefotaxime acid, and then dropping acetone to make Cefotaxime Sodium precipitated. Results: The quality of Cefotaxime Sodium obtained from the sodium bicarbonate is better than other methods. Conclusion: The use of sodium bicarbonate and dropping acetone to crystallize simplifies the process. This method can effectively reduce production costs, reduce environmental pollution, and it’s more suitable for industrial production than others.

Key words: Cefotaxime Sodium; sodium bicarbonate; acetone; salifying

头孢噻肟钠化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]- 7-[（2-氨基-4-噻唑基) -（甲氧亚氨基）乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗生素，该药具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小，对β-内酰胺酶稳定等特点，对溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及脑膜炎球菌等有极高的抗菌活力，对G-活性高于“第一代”、“第二代”头孢菌素。尤其是对肠杆菌作用强（包裹大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌）；并且，对大多数厌氧菌有强抑制作用。临床广泛应用对治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病。

在已报道的文献中介绍了头孢噻肟钠的合成路线，主要以7-氨基头孢烷酸原料，与2-（2-氨基-4-噻唑基) -2-（甲氧亚氨基）乙酰硫代苯并噻唑酯缩合反应制得头孢噻肟酸，再在溶媒相与成盐剂反应，经过混合溶媒结晶，制得头孢噻肟钠。

本文采用四种成盐剂进行成盐反应，对比所得头孢噻肟钠成品的色级、澄清度、pH、相关物质等性质。

1实验部分

1.1 试剂与仪器

头孢噻肟酸（哈药集团制药总厂）、氢氧化钠（分析纯）、乙酸钠（分析纯）、碳酸氢钠（分析纯）、异辛酸钠（分析纯）、丙酮（工业级）、注射用水。

LC-20A T岛津高效液相色谱仪。

1.2 实验部分

于50ml注射用水中加入20g头孢噻肟酸，水浴控制温度在15—30℃下，边搅拌边缓慢滴加成盐剂调节pH至5.7—6.5，待pH稳定后开始滴加丙酮至溶液浑浊，养晶30分钟，继续滴加丙酮至1000ml，缓慢降温至0—10℃养晶60分钟。

抽滤，用150ml丙酮分两次洗涤滤饼，抽干，50℃真空干燥约5小时，得白色干燥粉末状固体约18g。

本实验分别使用10%氢氧化钠的水溶液、10%乙酸钠的水溶液、8%碳酸氢钠的溶液、10%异辛酸钠的丙酮溶液进行成盐反应，然后按照上述实验方法进行溶媒结晶。

从上表可以看出氢氧化钠制得的头孢噻肟钠质量最差，可能是由于氢氧化钠碱性过强，滴加时造成局部过碱，导致7-ACA母核3-位酯基水解，从而导致质量降低；而乙酸钠和碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠质量相差不多，但是碳酸氢钠要比乙酸钠容易获得，且成本更低。

本文采用水相反应，纯丙酮结晶，该工艺路线简单、环保，反应条件温和，母液易于回收，可有效降低成本，适合工业生产，头孢噻肟钠质量收率可达到90%。

在头孢噻肟钠成盐过程中，尝试四种成盐剂与头孢噻肟酸反应，发现使用碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠含量最高，杂质含量最低；虽然其他三种成盐剂制得的头孢噻肟钠也符合2010版药典标准，但是其质量均不如碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠，且三种成盐剂的单价高于碳酸氢钠。

在头孢噻肟钠结晶过程中，尝试不同的搅拌速度与丙酮滴加速度，发现搅拌速度对晶体粒度大小有很大影响，丙酮滴加速度对杂质包裹有很大影响。实验证明，在晶体析出前滴加丙酮速度可稍快并伴以快速搅拌，而晶体析出后丙酮滴加速度和搅拌速度均不可过快，搅拌速度以能搅起晶体即可，过快会导致晶体过细，丙酮滴加速度以每100ml滴加15-20分钟即可，速度过快会导致结块及出现凝胶，最终导致过滤速度慢，干燥困难。

碳酸氢钠及丙酮的使用，简化了工艺路线，并能有效地降低生产成本，减少环境污染，适合工业化生产。

参考文献

[1] 张海涛.头孢噻肟钠结晶技术研究[D]. 天津大学,2008

[2]2010版《中国药典》化药（二部）