核苷类抗病毒药
2015执业药师《药学专业知识一》第十一章药品质量与药品标准(十四)
第八节抗病毒药（一）核苷类抗病毒药物（词干“夫定”）核苷=碱基+糖天然碱基：尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤糖：核糖或脱氧核糖由上述两部分所形成的核苷称天然核苷。
若通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成核苷称为人工合成核苷。
核苷类抗病毒机制：基于代谢拮抗的原理，设计而成的主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物抗病毒药物。
核苷类药物通常需要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制。
代表药：齐多夫定、司他夫定、拉米夫定。
齐多夫定结构特征：胸腺嘧啶和去氧核糖的苷，糖的3位叠氮基；；机制：抗逆转录酶（抑制剂），掺入DNA中后，阻止3，，5，一双磷酸酯键的形成，引起DNA键断裂；作用：对能引起艾滋病病毒和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用。
司他夫定司他夫定结构特征：齐多夫定中除去3’叠氮基，2’。
3’引入双键，因此对酸稳定，口服吸收良好；作用：适用于对齐多夫定等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。
拉米夫定结构特征：3，．S硫代双脱氧核糖与胞嘧啶形成的苷，有p-D一(+)和f-L（一）两种异构体，两种异构体都具有较强的抗I-nv-i的作用。
2．开环核苷类抗病毒药物（无糖环）对糖基进行修饰得到开环核苷，有较好的抗病毒活性，代表药阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦。
阿昔洛韦第一个开环核苷药物阿昔洛韦结构特征：鸟嘌呤的开环核苷（去掉糖的2，3位碳）；作用：结构中不含有相当的羟基，是链中止剂，从而使病毒的DNA合成中断。
更昔洛韦结构特征：更昔洛韦的生物电子等排衍生物，（氧被亚甲基取代）；作用：与阿昔洛韦有相同的抗病毒谱。
泛昔洛韦结构特征：喷昔洛韦6．脱氧衍生物的二乙酯，前体药物（考点）：作用：泛昔洛韦口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生喷昔洛韦，生物利用度高。
开环核苷类小结、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠、奥司他韦。
利巴韦林结构特征：呋喃核糖和三氮唑形成的苷；作用：竞争抑制RNA聚合酶。
抗乙肝病毒核苷类药物比较
TAF
TAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)的前药。 TAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶1 (CESl)水解，转换成TFv，而起到抑制病毒复制的作用，由于CESl 在肝脏中是高表达的，所以TAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的 靶向作用1。
1 Murakami E，et a1．Antimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：3563—3569．
尿
2014 一线 长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生
当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降， 尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏， 骨密度下降
1. Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2018 Mar;47(6)730-737.
餐前餐后 餐前餐后
均可
均可
餐前餐后 均可
空腹服用 （餐前或 餐后至少
2h）
进食导致 吸收延缓
Cmax AUC
与食物同 服
生物利用 度可增大
约40%
与食物同 服
随高脂肪 餐给与， 暴露量增
加65%
三、疗效比较
短期治 疗（4852周）
HBeAg阳性
HBV DNA 转阴率
LAM
36-44
LdT
60
ETV
二、药代动力学比较
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
体内活 拉米夫定 替比夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替诺福韦 二磷酸替 性成分 三磷酸盐 三磷酸盐 二磷酸 三磷酸盐 双磷酸盐 诺福韦
达峰时间 （h）
1
核苷类抗病毒药物你选哪一种？
核苷类抗病毒药物你选哪一种？让我们先来回顾一下核苷类药物的历史，拉米夫定于1998年上市，阿德福韦酯于2002年上市，恩替卡韦于2005年上市，替比夫定于2006年上市，替诺福韦于2008年上市，当然，前面4种都己在中国广泛临床应用，替诺福韦目前在中国还没上市，但是通过外购的途径，也有相当一部分的病人己在应用中。
在这十几年的临床应用过程中，切切实实地让非常多的乙肝病人获益，大部分的临床肝病科医生也积累了非常多的经验，但是存在的问题仍然非常的多。
用核苷类药能得到什么效果?这类药物能直接抑制病毒复制，故预期你能得到：能很快控制病情发展：极大多数慢性乙型肝炎病人只要几个月血清转氨酶就能正常，失代偿的肝硬化控制病情较慢，一般需要6个月以上，如果已用核苷类药6个月，极大多数病人可以逃过这一次的劫难了。
能较快降低血清HBV DNA水平，但不同药物有较大差异，也因病人治疗前的病毒水平而异。
然而，核苷类药不直接抑制病毒抗原的合成，1年治疗只有20%左右的病人“大三阳”消失。
用核苷类药治疗的病人，常常肝功能试验正常了，血清HBV DNA检不到了，但还是“大三阳”。
病情控制了，但如果不转换为“小三阳”，病情很不稳定，一停药多半早晚要复发。
能稳当的控制病情发展：因这类药物能直接抑制病毒复制，与病人的免疫状态关系较小，有免疫虚损的病人同样有效。
除了很少数不适应的病人，极大多数病人都能稳稳当当的控制病情发展：肝内炎症逐渐消散，肝纤维化停止发展，甚至已有一些结节的早期肝硬化也能逆转，据临床试验的数据，认为是最好的抗纤维化治疗。
用核苷类药要有什么思想准备?核苷类药对人体免疫几乎没有作用，最终能达到的一般也只是“小三阳”。
此时血清中检不出病毒，而肝内仍有少数病毒存在，因缺少免疫控制，停药后病毒又可能开始复制，病情会复发，甚至出现反弹而发生灾难性的后果。
所以一般都需要长期服用，在较长时期中维持治疗才能维持效果，但也并不是说需要终生治疗，可能五六年、也可能十年八年后才能停药，你能接受吗?老年纪的人不少慢性病都需要长期用药，年轻人长期用药怕会影响生育，即使已经有孩子了，长期不断药有的病友在思想上也不大好接受。
核苷类药物知识
核苷类药物知识核苷类药物的综述,免费下载的，大家给好评吧！O(∩_∩)O~1. 前言核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA）的基本元件，是遗传基因的基础。
核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质,可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起到极其重要的作用，国外已经研究开发出系列化药物并商品化,国内研究与开发较晚，发展前景非常广阔.1。
1 核苷类药物的合成与生产从20世纪40年代末期，国外就开始核苷及其系列药物的合成与开发。
目前世界排名前25位制药大公司都有自己的核苷衍生物生产或加工厂,并且均有持有专利的核苷类药物上市，并且从20世纪90年代起投入巨资用于基因药物的研究。
据国外有关资料预计，2003年基因药物的市场价值将超过30亿美元.在亚洲，日本是最早开发核苷类药物和基因药物的国家，如武田、住友、味之素等公司均有相关的中间体开发机构和生产基地。
另外韩国、印度在20世纪90年代初开始投入这类产品的开发与生产.中国在核苷及其衍生物方面的开发研究与生产始于20世纪90年代末期，但是核苷及其中间体品种少,部分原料依赖进口,与目前快速发展的生命科学及相关药物研究不相适应。
1。
2 核苷类药物的应用核苷与脱氧核苷系列化合物主要用于医药领域，用途广泛，而且新产品层出不穷，应用范围不断扩大.（一）抗病毒药物。
核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样，主要以破坏病毒转录,干扰或终止病毒核酸的合成为目的，用于抗疱疹病毒、HIV、HBV、以及流感和呼吸系统病毒等DNA和RNA病毒。
目前在这方面应用最多，而且新出现的药物主要集中于治疗上述疾病。
(二）抗肿瘤药物。
目前用于临床和正在研究的核苷类抗肿瘤药物有数十种，它们的主要作用是干扰肿瘤的DNA合成，或者影响核酸的转录过程，抑制蛋白质的合成,从而达到治疗肿瘤的效果。
（三）抗真菌类药物.具有这方面作用的核苷类化合物已经有多种用于临床应用,其中有部分产品对多种真菌具有抑制作用,而且对哺乳动物几乎无毒性。
抗病毒药物的现状与研究进展
抗病毒药物的现状与研究进展随着现代医学的发展和生物科技的进步，抗病毒药物在控制和治疗病毒感染上扮演着至关重要的角色。
病毒是一种非常复杂的病原体，其生命活动方式很不同于细菌，因此才需要专门的抗病毒药物来攻击和控制感染。
本文将对抗病毒药物的现状和研究进展进行综述，并讨论一些解决当前研究中存在的问题和挑战的策略。
一、抗病毒药物的分类在现代医学中，抗病毒药物根据其不同的作用机制和目标分为几类：1. 核苷类药物：如乙酰胆碱，环鸟苷等，通过模拟病毒基因组的核酸结构来抑制病毒复制。
2. 非核苷类药物：如拉米夫定和奥司他韦等，不依赖病毒核酸结构而直接抑制病毒酶的活性。
3. 免疫类药物：如干扰素等，通过调整人体免疫系统的反应来增强免疫力。
4. 整合酶抑制剂：如洛匹那韦等，直接抑制病毒将其基因结构整合到人体细胞基因组中的酶的活性。
二、抗病毒药物的应用抗病毒药物广泛应用于治疗包括流行性感冒、淋巴细胞病毒等在内的不同类型的病毒感染，其应用方法也因病毒类型和严重程度的不同而有所变化。
一些严重病毒感染，如埃博拉、西尼罗河病毒等需要在早期给予高剂量的抗病毒药物来阻止病毒的进一步传播和复制。
对于普通感冒等较为轻微的病毒感染，则可以通过少量或口服抗病毒药物的形式来减轻疼痛和缩短病程。
此外，还有一些可以预防病毒感染的疫苗，如麻疹、流感、腮腺炎等，这些疫苗可以大幅度降低感染率，并且对大量生产有利。
在临床实践中，抗病毒药物的使用也存在一些局限性。
一些病毒对抗病毒药物的敏感性较低，例如乙肝病毒就很难治愈，因为其基因结构比较稳定，可以通过转录和翻译来抵抗药物的抑制作用，这就增加了治愈国家。
此外，抗病毒药物的长期使用还容易导致耐药问题，使药物的治疗效果降低甚至失效。
三、抗病毒药物的研究进展随着时间的推移，抗病毒药物的研究也在不断发展和进步。
以下是一些值得介绍的研究进展：1. 基因编辑技术基因编辑技术的开发和应用为抗病毒药物的研究和发展提供了新方法和思路。
常用抗病毒药物的机制及特征作用
常用抗病毒药物的机制及特征作用常用抗病毒药物的机制及特征作用抗病毒药物是防治病毒感染的重要手段之一。
在科技的进步和研究的不断深入下，研发出了许多常用的抗病毒药物。
这些药物通过不同的机制发挥作用，具有各自独特的特征。
本文将介绍常用抗病毒药物的机制及特征作用。
一、核苷类类似物抗病毒药物核苷类类似物抗病毒药物是模拟细胞内天然核苷酸的药物，通过与病毒RNA或DNA的合成酶结合，阻断其复制过程，从而达到抑制病毒复制的作用。
这类药物常见的代表是阿昔洛韦和拉米夫定。
阿昔洛韦是一种广谱抗病毒药物，特别适用于治疗单纯疱疹病毒感染和带状疱疹病毒感染。
其作用机制是通过抑制病毒DNA聚合酶，阻断病毒DNA的链延伸，从而阻止病毒复制。
拉米夫定是一种具有抗逆转录病毒活性的药物，广泛用于治疗艾滋病毒感染。
它通过与逆转录酶结合，抑制病毒RNA和DNA的合成，从而阻断病毒复制。
二、蛋白酶抑制剂类抗病毒药物蛋白酶抑制剂类抗病毒药物主要作用于病毒复制过程中的蛋白酶，阻断病毒的蛋白质合成，从而抑制病毒的复制和传播。
其中，常用的药物有司坦治和利巴韦林。
司坦治是一种广谱抗病毒药物，特别有效地治疗肝炎病毒感染。
它主要通过抑制肝炎病毒的蛋白酶活性，阻断病毒的蛋白质合成，从而抑制病毒的复制。
利巴韦林是一种用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物，其作用机制是通过抑制乙肝病毒的逆转录酶和DNA聚合酶，阻断病毒的复制。
三、免疫增强剂类抗病毒药物免疫增强剂类抗病毒药物通过调节宿主免疫系统的功能，增强机体的抵抗力，从而抑制病毒复制和传播。
这类药物主要包括干扰素和干扰素诱导剂。
干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质，可直接抑制病毒的复制和传播，同时激活宿主免疫系统，增强机体的防御能力。
干扰素诱导剂是通过模拟干扰素的作用，诱导机体产生干扰素样物质，从而达到增强免疫功能的目的。
这些药物广泛用于治疗乙型肝炎、皮肤疱疹等病毒感染。
综上所述，常用的抗病毒药物根据其机制和特征作用可分为核苷类类似物抗病毒药物、蛋白酶抑制剂类抗病毒药物和免疫增强剂类抗病毒药物等。
我院2006年至2010年核苷类抗病毒药利用分析
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２ 年 月０ ２ 第０ ０ ５２ １ ２ 日第Ｉ １ 卷 期
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我院 ２ ０ ０ ６年至 ２ ０ １ ０年核苷 类抗病毒 药利 用分析
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奥司他韦与其他抗病毒药物的比较
奥司他韦与其他抗病毒药物的比较近年来，随着病毒性疾病的流行，抗病毒药物的研发与应用备受关注。
在众多抗病毒药物中，奥司他韦作为一种新型病毒抑制剂备受关注。
那么，奥司他韦与其他抗病毒药物相比有何优劣之处呢？本文将就该问题进行探究。
在比较奥司他韦与其他抗病毒药物之前，我们首先需要了解不同药物的机制与特点。
奥司他韦是一种核苷类逆转录酶抑制剂，其通过抑制病毒复制过程中的逆转录酶活性，从而有效抑制病毒复制。
其他常见的抗病毒药物主要有利巴韦林、阿奇霉素等。
首先，我们来比较奥司他韦与利巴韦林。
利巴韦林是一种常用的干扰素类抗病毒药物，通过激活机体免疫系统增强抗病毒能力。
相比之下，奥司他韦是一种直接抑制病毒复制的药物，具有更为针对性和直接的作用。
因此，在抑制病毒复制方面，奥司他韦可能更为有效。
然而，利巴韦林也有其独特的优势。
由于其通过激活免疫系统的方式抵抗病毒，可以增强机体的整体免疫能力，对于一些免疫功能较弱的患者可能更为适用。
此外，利巴韦林在一些特定的病毒感染中也展现出了一定的优势，如乙肝病毒感染的治疗中。
除了利巴韦林，阿奇霉素也是一种常用的抗病毒药物，特别适用于呼吸道感染等病毒性疾病。
相比之下，奥司他韦的适应症相对较广泛，除了呼吸道感染外，还包括流感、HIV等多种疾病。
这也使得奥司他韦成为了目前研究和应用最为广泛的抗病毒药物之一。
然而，其他抗病毒药物中也存在着各自的优势，如抗病毒谱更宽、副作用更小等。
因此，在选择抗病毒药物时，我们需要根据病毒类型、患者病情、耐药性等因素进行综合考量。
同时，还需要注意药物的使用方法、剂量等，以确保治疗效果的最大化。
总结而言，奥司他韦作为一种新型的病毒抑制剂，在抑制病毒复制方面具有明显优势。
与干扰素类抗病毒药物相比，奥司他韦具有更为直接和针对性的作用；而与其他抗病毒药物相比，奥司他韦的适应症更为广泛，应用范围更广。
然而，在选择抗病毒药物时，我们仍需综合考虑各种因素，以达到最佳的治疗效果。
抗病毒药资料
• 2、作用机制：主要作用病毒复制早期，通过防止 病毒进入宿主细胞，干扰宿主细胞中病毒RNA脱壳 和病毒核酸到细胞胞浆的转移而其作用。
• 3、用法：口服（75%、90%），体内不代谢，肾 脏原型排出。
• 4、副作用：肝肾神经系统、骨髓损害。
干扰素
1、抗病毒谱：广谱，急性病毒性疾病。 • 2、作用机制：在病毒感染的各个阶段都发
抗病毒药
一、病毒复制过程
•
病毒吸附（肝素、阴电核多糖类）
•
|
•
穿入
•
| （金刚烷胺、金刚乙胺）
•
脱壳
•
|
•
增殖 （病毒灵、利巴韦林、阿昔洛韦、干扰素）
•
|
•
装配
•
| （干扰素、聚肌胞）
•释放ຫໍສະໝຸດ 二、抗病毒药分类• 根据不同用途分为
• 1、抗HIV药
•
1）、齐多夫定
•
2）、扎西他宾
•
3）、司他夫定
•
4）、去羟肌苷
挥作用，在防止再感染和持续性病毒感染 中也有作用。激活宿主细胞的某些酶，降 解病毒的mRNA抑制蛋白的合成、翻译及装 配。 • 3、用法：肌注、口服。 • 4、副作用：一过性发热。
细胞因子
一、干扰素：
•
二、转移因子：
•
三、白介素：
•
四、肿瘤坏死因子
•
五、细胞趋化因子、炎性多肽、集落
因子等：
免疫佐剂
• 一、聚肌胞、植物血凝素：为干扰素诱导 剂，因为大分子物质，易引起过敏、应激。
• 二、氢氧化铝：疫苗中添加。 • 三、核糖核酸、胸腺肽：增加非特异性和
特异性免疫力
抗体
• 一、多克隆抗体：卵黄抗体IgY、胎盘丙种 球蛋白、静脉用丙种球蛋白。
核苷类药物抗病毒耐药分析
核苷类药物抗病毒耐药分析目的分析核苷类药物抗病毒的耐药性。
方法选取2008年1月～2013年12月在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者为研究对象，所有患者均采用核苷类药物治疗，观察患者核苷类药物的耐药性。
结果在我国用于治疗慢性乙型肝炎的4种核苷类药物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治疗1年耐药24.0%，5年耐药70.0%；阿德福韦酯（ADV）治疗5年耐药14.6%；替比夫定（LdT）治疗1年耐药11.0%，2年耐药25.0%；恩替卡韦（ETV）治疗3年耐药1.7%。
结论核苷类药物治疗慢性乙型肝炎具有耐药性，产生耐药性的因素较多。
临床应针对核苷类药物耐药的特点和差异，及时调整用药方案，提高治疗效果。
标签：核苷类药物；慢性乙型肝炎；耐药性核苷类药物（nucleoside and nucleotide analogs，NAs）主要用于慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）的治疗，目前，中国国家食品药品监督管理局已批准4类核苷类药物治疗慢性乙型肝炎[1]。
核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者疗效确切，但常产生耐药性。
NAs耐药不仅可导致治疗失败，还可使疾病进一步进展，引起患者发生肝功能失代偿和肝细胞癌，危及患者生命安全，加大后续治疗的难度[2]。
因此，医学界一直在致力于研究核苷类药物的耐药性的预防和管理，以提高临床治疗疗效、减少耐药性。
本文以本院收治的436例慢性乙型肝炎为研究对象，分析核苷类药物治疗抗病毒的效果及耐药性。
现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2008年1月～2013年12月，在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者的临床资料，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版》[3]诊断标准，所有患者均给予核苷类药物治疗。
436例患者中，男279例，女157例；年龄28～66岁，平均年龄（35.7±1.46）岁；病程2～10年，平均病程（4.06±1.53）年；使用核苷类药物治疗时间1～7年，平均使用时间（3.14±0.28）年。
抗病毒药作用机制及应用范围
抗病毒药作用机制及应用范围当前全世界ＳＡＲＳ累计病例数超过７０００例,我国ＳＡＲＳ病例数超过５０００例;各地医疗机构的ＳＡＲＳ治疗方案中都考虑到了抗病毒疗法;国内外的研究已表明,ＳＡＲＳ的病原体主要是一种新型冠状病毒,而冠状病毒是ＲＮＡ病毒;但是我们注意到有的医院在ＳＡＲＳ治疗方案中,列入了像更昔洛韦和膦甲酸钠这样只对ＤＮＡ病毒有效的药物;这样不但会影响疗效,还可能出现不应有的毒性或副作用,而且也会造成药品资源的浪费;本文旨在简要介绍部分抗病毒药的作用机制及应用范围,供选择ＳＡＲＳ抗病毒治疗药物时参考;1、核苷类似物抗病毒药利巴韦林利巴韦林病毒唑是一种合成的核苷类似物,它可抑制多种ＲＮＡ和ＤＮＡ病毒;其作用机制尚未完全确定,并且对不同的病毒作用机制相异;利巴韦林－５＇－单磷酸酯能阻断肌苷－５＇－单磷酸酯向黄嘌呤核苷－５＇－单磷酸酯的转化,并干扰鸟嘌呤核苷酸以及ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成;利巴韦林－５＇－单磷酸酯在某些病毒,也抑制病毒特异性信息ＲＮＡ的加帽ｃａｐｐｉｎｇ过程;此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病毒ＲＳＶ肺炎和毛细支气管炎,用雾化吸入法给药;利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染;口服利巴韦林治疗流感无效;但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率,特别是在发病６天以内用药时;另外,用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热,有临床益处;而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果－克里米亚出血热;用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人,疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效;上述这些病毒都是ＲＮＡ病毒;香港和加拿大的研究者已将利巴韦林用于治疗ＳＡＲＳ病人,并取得一定疗效,但加拿大研究者报告在一定比例病人引起溶血;用大剂量口服利巴韦林治疗时,可出现对造血系统的毒性,包括溶血性贫血;利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性,所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区,如医务人员中有妊娠者,有对胚胎发生毒性的危险;阿糖腺苷主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等ＤＮＡ病毒的感染；它通过抑制病毒ＤＮＡ聚合酶发挥抗病毒作用;其三磷酸酯水溶性差,需在大量液体中静滴,其单磷酸酯水溶性强,可作肌注;但其疗效有限、毒性作用相对大;阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦无环鸟苷对若干疱疹病毒均为ＤＮＡ病毒,包括单纯疱疹病毒１和２型ＨＳＶ－１和－２、水痘－带状疱疹病毒ＺＶ和ＥＢ病毒的复制有强烈的选择性抑制作用,但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差;伐昔洛韦ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ是阿昔洛韦的左旋缬氨酸酯,在口服后几乎完全转变为阿昔洛韦;阿昔洛韦的高度选择性与其作用机制相关,它首先被磷酸化为阿昔洛韦单磷酸酯;这种磷酸化在受ＨＳＶ感染的细胞中,通过病毒基因编码的胸腺嘧啶核苷激酶的作用而高效率地进行;而在未受感染的细胞中阿昔洛韦几乎不发生磷酸化;因此,该药被集中在受ＨＳＶ感染细胞内;阿昔洛韦单磷酸酯其后受细胞内激酶的作用而变为三磷酸酯,它对病毒ＤＮＡ聚合酶有很强的抑制作用,但对宿主细胞的ＤＮＡ聚合酶的作用相对小;阿昔洛韦三磷酸酯也可结合到病毒ＤＮＡ中,使病毒ＤＮＡ链过早终止;更昔洛韦更昔洛韦ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ是阿昔洛韦的类似物,对ＨＳＶ和ＶＺＶ感染有效,但对ＣＭＶ感染显著地比阿昔洛韦更有效;更昔洛韦进入体内后经磷酸化,成为其单磷酸酯、二磷酸酯,最终成为三磷酸酯才能发挥抗病毒作用;更昔洛韦三磷酸酯通过以下两种机制抑制ＣＭＶＤＮＡ的合成：１竞争性抑制病毒ＤＮＡ聚合酶；２结合到ＣＭＶＤＮＡ中,最终使其延伸终止;该药被广泛用于其他ＣＭＶ相关的综合征,包括肺炎、食管胃肠感染、肝炎和“消耗性”疾病;但尚未见用于ＲＮＡ病毒感染治疗的报告;泛昔洛韦和Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ泛昔洛韦口服吸收良好,生物利用度为７７％,通过去乙酰和氧化作用,被迅速转化为ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ;此药的抗病毒谱和作用机制与阿昔洛韦的相似;ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ被病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶及其后被细胞的一种激酶磷酸化为其三磷酸酯,后者能抑制ＨＳＶ－１和２、ＶＺＶ以及乙肝病毒ＨＢＶ的ＤＮＡ聚合酶;泛昔洛韦在美国获准用于免疫健全成人的带状疱疹和复发性生殖器疱疹;两项临床试验表明,泛昔洛韦治疗带状疱疹,在皮肤损害的消退、排病毒时间以及缩短带状疱疹后神经痛时间等方面,均优于安慰剂;曲氟尿苷曲氟尿苷５－三氟甲基－２＇－脱氧尿嘧啶核苷是一种嘧啶核苷类核苷,对ＨＳＶ－１和－２以及ＣＭＶ有效;曲氟尿苷单磷酸酯不可逆地抑制胸苷酸合成酶,而曲氟尿苷三磷酸酯抑制病毒的和在较小程度上抑制细胞的ＤＮＡ聚合酶;由于有全身性毒性,此药限于局部使用,如用于ＨＳＶ引起的角膜炎;对此适应证,其作用优于碘苷;索立夫定ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ此药对ＶＺＶ有强的抑制作用,对ＨＳＶ－１和ＥＢＶ有效,但对ＨＳＶ－２或ＣＭＶ无效;索立夫定的三磷酸酯抑制ＤＮＡ合成,并且集中于受病毒感染的细胞内;ＣｉｄｏｆｏｖｉｒＣｉｄｏｆｏｖｉｒ是一种胞嘧啶核苷的膦酰基甲醚衍生物,它对ＣＭＶ有高度的活性,包括对某些对更昔洛韦或膦甲酸耐药的病毒株;此药须经静脉给药,主要经肾排泄,血清半衰期为２．６小时;此药与丙磺舒同用时其半衰期被显著延长,并且减轻其主要毒性：肾毒性;拉米夫定ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ通过结合到病毒ＤＮＡ链中来抑制病毒的逆转录酶;主要用于艾滋病和乙型肝炎的治疗;艾滋病病毒,即人类免疫缺陷病毒ＨＩＶ是ＲＮＡ病毒,但该病毒在复制过程中有经逆转录形成ＤＮＡ的过程;乙型肝炎病毒也有逆转录过程;尚未见到将拉米夫定用于ＨＩＶ以外的ＲＮＡ病毒的报告;２、非核苷类似物抗病毒药膦甲酸ｆｏｓｃａｒｎｅｔｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍｉｃａｃｉｄ和膦甲酸钠ｆｏｓｃａｒｎｅｔｓｏｄｉｕｍ是一种含磷酸的化合物,它强有力地抑制疱疹病毒,包括ＣＭＶ;该药在对细胞ＤＮＡ聚合酶几乎没有作用的浓度下,在焦磷酸结合位点抑制病毒ＤＮＡ聚合酶;膦甲酸发挥其抗病毒活性时,不需要磷酸化,因此对由于胸腺嘧啶核苷激酶缺乏而对阿昔洛韦耐药的ＨＳＶ和ＶＺＶ分离株以及对大多数对更昔洛韦耐药的ＣＭＶ株都有活性;膦甲酸也抑制ＨＩＶ的逆转录酶,并且在体内对ＨＩＶ治疗有效;膦甲酸被批准用于艾滋病病人的ＣＭＶ视网膜炎;该药对ＨＩＶ也有效;虽然用膦甲酸治疗ＣＭＶ感染期间可出现耐药的病毒株,但它对耐阿昔洛韦的ＨＳＶ和ＶＺＶ以及耐更昔洛韦的ＣＭＶ都有一定疗效;膦甲酸的主要毒性为肾损害;因此在治疗期间,特别是在初始治疗时,要密切监测肾功能;因为膦甲酸与两价金属离子结合,可能引起低钙血症、低镁血症、低钾血症、和低或高磷酸血症;补充盐水和缓慢输入看来可以保护病人、避免出现肾毒性和电解质紊乱;膦甲酸一般对骨髓地抑制作用,因此可以同有骨髓抑制作用的药物如齐多夫定合用;膦甲酸尚可用于人类疱疹病毒６型感染的治疗;国内研究初步表明膦甲酸对慢性乙型肝炎也有一定疗效;抗流感病毒药扎那米韦ｚａｎａｍｉｖｉｒＲｅｌｅｎｚａ和奥司他韦ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒＴａｍｉｆｌｕ都于１９９９年被美国ＦＤＡ批准用于治疗而不是预防无并发症的甲型和乙型流感;这两种药都是流感病毒神经氨酸酶的抑制剂;前者是吸入用的干粉制剂,其减轻症状的作用是适中的；后者是口服制剂,有强有力的神经氨酸酶抑制作用;从理论上讲,这些药对无神经氨酸酶的病毒如ＳＡＲＳ冠状病毒,无论在预防还是治疗方面都是无效的;干扰素干扰素是具有广谱抗病毒活性以及免疫调节和抗增殖作用的的一类细胞因子;对人类白细胞干扰素进行的早期研究证实了干扰素在预防人类实验性诱发的鼻病毒感染预防中以及在免疫受抑制的病人中的水痘－带状疱疹病毒ＶＺＶ感染的治疗中有效;应用ＤＮＡ重组技术已经可以生产高度纯化的和大量的干扰素;临床试验证实,鼻内应用干扰素治疗鼻病毒感染有效,虽然造成了对鼻黏膜的刺激;研究也证实,将干扰素用于受损部位或全身用药,对生殖器疣有有益作用;全身用药的疗效主要包括损害范围的缩小；这种疗法可能对多发疣即不易通过向受累部位注射药物来治疗的情况可能有用;然而,在损害部用药或在全身用药停止后,病损常复发;干扰素对部分ＤＮＡ病毒和ＲＮＡ病毒感染都有一定疗效;干扰素治疗时常出现不良反应,包括发热、寒战、肌痛、乏力、神经毒性主要表现为嗜睡和精神错乱以及白细胞减少;接受每日５ＭＵ剂量的病人中,有大约２５％的病人因为不良反应而需要减量,不足５％的病人需要停用干扰素;近几年出现了干扰素的一些新剂型,如复合干扰素ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ和聚乙二醇ＰＥＧ结合干扰素ｐｅｇｙｌａｔｅｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ;有临床研究表明,这些制剂对乙型肝炎和丙型肝炎的疗效均较普通干扰素的疗效好;在美国,干扰素被批准用于治疗慢性乙肝病毒感染２ｂ、慢性丙型肝炎２ｂ、尖锐湿疣２ｂ、ｎ３、毛细胞性白血病２ａ、２ｂ和卡波济肉瘤２ａ、２ｂ;干扰素１ｂ获准用于慢性肉芽肿性疾病的治疗;吗啉胍ｍｏｒｏｘｉｄｉｎｅ对多种病毒包括流感病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘－带状疱疹病毒等有抑制作用,但只有在病程早期用药方有效;金刚烷胺ａｍａｎｔａｉｎｅ和金刚乙胺ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ只适用于流感的预防或早期的治疗,其作用机制是防止流感病毒吸附于宿主细胞表面,因此适合于预防和病程早期治疗甲型流感;后者副作用相对少;。
抗病毒药的分类
核苷类核苷由碱基和糖两部分组成。
由五种天然碱基（A，C，T，U，G）中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷，若通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成的核苷称为人工合成核苷，则这些人工合成核苷就有可能成为天然核苷的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，杀灭病毒。
核苷其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。
1.非开环核苷类核苷类抗病毒药物通常需要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制。
齐多夫定（Zidovudine）为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代，它可以对能引起艾滋病的HIV和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。
齐多夫定进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷：酸化，生成5′-三磷酸化齐多夫定而发挥作用。
齐多夫定对光、热敏感，所以齐多夫定应在15～25℃以下避光保管。
齐多夫定胃肠道吸收较好，口服生物利用度为60%～70%，半衰期约为1 h，在机体组织和脑脊液中较高。
齐多夫定进人体内后，经肝脏首过代谢后，快速与葡糖醛酸结合生成5′-氧葡糖醛酸苷代谢物，此代谢物血浆清除半衰期与齐多夫定相似，但没有抗HIV作用。
另一个代谢产物为3′-氨基-3′-脱氧胸苷，其血浆中浓度很低，可能与骨髓抑制毒性有关。
齐多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有30%～40%出现严重贫血和粒细胞减少，需定期进行输血。
司他夫定（Stavudine）为脱氧胸苷的脱水产物，引入2′，3′-双键，是不饱和的胸苷衍生物。
司他夫定对酸稳定，口服吸收良好，血浆半衰期比较短，为1-2h，大量的药物以原型从尿中排泄。
司他夫定作用机制和齐多夫定相似，进人细胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。
利巴韦林与更昔洛韦的副作用
7
不良反应
最主要的毒性是溶血性贫血。 ◆ 在口服治疗后最初1-2周内出现血红蛋白下 降，其中约10%病人可能伴随心肺方面副 作用。治疗前后及治疗中应频繁监测血红 蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患 者不推荐使用利巴韦林。
◆
8
◆ 有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使 用利巴韦林。 ◆ 有报道伴随有贫血的患者服用利巴韦林可 引起致命或非致命的心肌损害，故具有心 脏病史或明显心脏病症状患者不可使用利 巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病 恶化症状，应立即停药给予相应治疗
18
ห้องสมุดไป่ตู้
药代动力学
◆ 口服生物利用度仅为15-20%，可分布到全 身各组织，包括皮肤、脑、胎盘、和乳汁 等。。主要经肾小球滤过和肾小管分泌排 泄，半衰期为2-4小时。局部应用可在疱疹 损伤区达到较高浓度。
19
临床应用
◆ 只用于艾滋病、器官移植、恶心肿瘤时严 重的CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等 ◆ 可用于EB病毒感染。
16
二、更昔洛韦的
本品为一种2`-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似 物，可抑制疱疹病毒的复制。
17
作用机理
◆ 更昔洛韦通过以下方式抑制病毒的DNA合成： ◆ 1）竞争性地抑制病毒的DNA聚合酶； ◆ 2）掺入病毒及宿主细胞的DNA内，从而导 致病毒DNA延长的终止。 ◆ 临床已证实，本品对CMV、EB、水痘和单纯 疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。
4
临床应用
◆ 急性甲肝和丙型肝炎有一定疗效。 ◆ 呼吸道合胞病毒肺炎和支气管肺炎效果较 好。
5
药物相互作用
◆ 利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的 磷酸齐多夫定，因此，利巴韦林与齐多夫 定同用时有拮抗作用。
恩替卡韦片原理
恩替卡韦片原理一、恩替卡韦片的概述恩替卡韦片是一种抗病毒药物，属于核苷类反转录酶抑制剂。
它主要用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。
恩替卡韦片的原理是通过抑制病毒的复制过程，减少病毒在体内的数量，从而达到治疗的效果。
二、恩替卡韦片的作用机制恩替卡韦片的作用机制主要是通过抑制乙型肝炎病毒的反转录酶活性，阻断病毒的复制过程。
具体来说，恩替卡韦片能够与病毒的DNA链合成酶结合，阻碍其活性，从而抑制病毒的DNA合成。
此外，恩替卡韦片还能够干扰病毒RNA的延伸和复制，进一步抑制病毒的复制过程。
三、恩替卡韦片的药代动力学特点恩替卡韦片在体内的代谢和排泄过程主要是经过肝脏代谢和肾脏排泄。
口服恩替卡韦片后，它会被迅速吸收到血液循环中，达到峰值浓度的时间为2-4小时。
恩替卡韦片在体内的半衰期为24-36小时，因此通常每天需要服用一次。
在肝功能正常的患者中，恩替卡韦片的剂量不需要调整。
而对于肝功能受损的患者，则需要根据肝功能调整剂量。
四、恩替卡韦片的临床应用恩替卡韦片主要用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。
它可以降低病毒复制水平，减少肝脏炎症和纤维化的程度，改善肝功能。
恩替卡韦片通常与其他抗病毒药物联合使用，以提高治疗效果。
临床研究表明，恩替卡韦片联合其他抗病毒药物的治疗方案能够显著提高乙型肝炎病毒的清除率，并减少肝硬化和肝癌的发生。
五、恩替卡韦片的不良反应恩替卡韦片的不良反应相对较少，一般而言是耐受性较好的。
常见的不良反应包括头痛、乏力、肌肉疼痛、恶心、腹泻等。
少数患者可能会出现肝功能异常、皮疹、过敏反应等严重不良反应。
在使用恩替卡韦片期间，应密切监测患者的肝功能和血液学指标，以及不良反应的发生情况。
六、恩替卡韦片的注意事项1.孕妇和哺乳期妇女禁用恩替卡韦片。
2.肝功能受损的患者在使用恩替卡韦片时，应根据肝功能调整剂量。
3.患者在使用恩替卡韦片期间，应避免饮酒和其他对肝脏有损害的因素。
4.患者在使用恩替卡韦片期间，应密切监测肝功能和血液学指标，及时发现不良反应。
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N9
CH2 O(CH2)2OH
O
65
HN1
7
N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 O(CH2)2OH
阿昔洛韦
6 1
5
N
H2N 2
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3
4
7
N
8
N9
CH2 HC CH2OH CH2OH
地昔洛韦
更昔洛韦精品课件ຫໍສະໝຸດ 开环核苷类精品课件
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典型药物介绍
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O
CH3 HN
O HOCH 2 O
N
精品课件
阿昔洛韦（Aciclovir）
O
6
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
H2C
OH
化学名
O
9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)
methyl]-6H- purin-6-one）
作用机理： 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的
• 核苷类抗病毒要要想发挥作用，首先也要 被三磷酸化，因为三磷酸化合物不稳定， 不能直接服用。三磷酸化的核苷类也能像 三磷酸核苷那样，被病毒聚合酶添加到核 酸链上。
• 然而，当病毒聚合酶试图加入下一个核苷 酸时，问题出现了。像齐多呋定，拉米夫 定由于在3‘碳原子的位置上缺乏羟基，下 一个核苷酸无法添加到上面。这导致病毒 聚合酶无法继续延长核酸链，于是反应中 止。
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• 核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性
抑 种制和剂底。物竞结争构性相作抑似用制的剂药机的物理原，理让就它是“设欺计骗一”
病毒的酶，代替底物和酶结合，使酶不能 和底物结合。然而，核苷（酸）类似物是 一种特殊的竞争性抑制剂，它不仅能与病 毒的聚合酶结合，还能作为反应物参与到 反应当中。
• 无论是人体的DNA聚合酶，RNA聚合酶，还 是病毒的RdRp和RT，它们核酸合成的原理 都是一样的，都是沿着核酸的5’端到 3‘端进行合成。作为原料的核苷酸，首先 被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示。除 了ATP，其它的NTP都精品是课件 细胞中的激酶合成
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•因此，一个核苷（酸）类似物要产生效果， 需要满足三个条件： ①：能被细胞的酶三磷酸化能作为反应物加。
②：入到新合成的核酸链上 ③：能阻止下一个核苷酸的加入
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说在最前面
• 在讲解核苷类似物的原理之前，让我们先 简单介绍下什么是核苷酸。核苷酸是核酸， 也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷 酸，五碳糖，碱基构成。如下图所示，这 是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构。
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13.3.1 非开环核苷类
作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合 物，上市时间为1959年，药效需要在体内转 换为三磷酸脂的形式才能发挥作用，这是此 类药物的作用机制。
齐多夫定 Zidovudine
N3
又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT。 商品名：
克度；立妥威（Retrovir）
1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市.
齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多 夫定（AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。
在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用 （粒细胞减少和贫血），会产生耐药性。
核苷类抗病毒药
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• 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷 类似物。
• 核苷类似物是最大的一类抗病毒药物，也 是最重要的抗病毒药物。
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• 治疗疱疹的阿昔洛韦，第一种治疗艾滋病 的药物齐多夫定，治疗乙肝的恩替卡韦， 以及吉利德制药的明星，丙肝药史上最贵 的药片：索菲布韦都属于这一类药物
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典型非开环核苷类
• 碘苷 （Idoxuridine ）： 在体内被磷酸化后生 成三磷酸脂，与胸腺 嘧啶核苷选竞争DNA聚 合酶，阻碍病毒DNA的 合成
• 注：由于其毒副作用 较大现仅用于0.1%的 滴眼液治疗千层单纯 疱疹病毒角膜炎
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• 阿糖胞苷
曲氟尿苷
（Cytarabine） （Trifluridine） ：对单
Acyclovir单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。
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利巴韦林（RIBAVIRIN ）
• 化学名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺 • 分子式：C8H12N4O5 • 药理作用：为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻
断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA 病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。
• ：治疗带状疱疹病 纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型均有
毒引起的感染，如 效，用于治疗眼睛疱疹感染 带 因状其毒疱性疹较性大角，膜目炎，和抗碘苷的病毒疾病
前主要用于抗肿瘤。
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13.3.2 开 环 核 苷
类 O 6 HN1
H 2N 2
N
3
HO
7
5N
8
4 N9
O HO
OH
鸟苷
6 1
5
N
H2N 2
N
3
4
7
N