冻干机在线灭菌新工艺
冻干机CIP系统的验证
冻干机CIP系统的验证、锁门机构以及外置系统方案blueski推荐 [2010-12-28]出处：中国制药装备作者：王洪跃摘要：从冻干机CIP系统的组成入手，叙述了CIP效果验证的方案，从CIP时的锁门机构角度分析了带SIP安全锁门机构的冻干机与普通型冻干机锁门机构的区别，同时探讨了冻干机外置CIP系统方案。
关键词：冻干机；CIP系统；效果验证；锁门机构；外置CIP系统冷冻干燥作为一种很好的保持物质性的干燥方法，已经越来越广泛地运用于医药、食品、化工等领域，随着人民生活的提高和国家对食品药品监管力度的加大，对冻干机的要求会越来越高，特别是对冻干机的验证和无菌技术，将会面临更多的挑战。
冷冻干燥是将含水的物质先冻结成固态，然后使其中的水从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。
冻干机的发明使得冷冻干燥的方法得以成为现实。
冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、气动系统、CIP在位清洗系统、SIP在位灭菌系统、液压系统、控制系统以及箱体、冷阱等组成。
CIP系统作为冻干机的一个重要系统，主要用于在线清洗冻干机箱体和冷阱，以确保在冻干产品前箱体和冷阱内部是干净的，没有产品残留物，这对防止产品交叉污染有着很大的作用。
1 冻干机CIP系统的组成冻干机CIP系统主要有水环泵、相关阀门、管道、喷淋管、喷嘴和喷球等组成。
(1)水环泵主要用于清洗完后对箱体和冷阱抽真空，其是要在箱体或冷阱内形成一定真空，并将水沸腾蒸发，抽到箱体外排出，确保清洗后箱体和冷阱是干燥的；(2)阀门一般采用卫生级的隔膜阀，用来控制箱体的进水和排水，管道采用316L卫生级管道，管道用自动氩气保护焊，单面焊双面成型。
(3)喷淋管在箱内和冷阱内布置，确保箱内和冷阱内无死角。
(4)喷嘴和喷球作为关键部件，直接将注射用水喷出，确保箱体内部和冷阱内部要全覆盖。
喷嘴有广角式，也有支线水柱式，喷球有固定喷球，也有旋转喷球，根据不同的喷射要求，选择不同的喷嘴和喷球。
(完整版)冻干机在线灭菌新工艺
冻干机在线灭菌新工艺GMP（2010版）于2011年3月1日颁布实施，国家食品药品监督管理局要求所有注射剂企业必须于2013年12月31日通过GMP认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临新一轮的考验。
最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。
在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。
因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。
世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。
本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正。
1. 冻干机一定要在线灭菌吗？生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。
最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。
中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP （2010版）认证的最基本条件。
中国药典（2010版）附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。
冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。
2. 为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。
GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
冷冻干燥
冷冻干燥技术1、实验目的：制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，冻干即将药物制剂中95-99%以上的水分排出，以便使药物能长期保存。
2、仪器设备：符合GMP标准的洁净实验室，可达低温百级；大型冷冻干燥机，型号：GENESIS SQ 25ES，产地：美国V irtis公司；微电脑（西林瓶）液体灌扎盖机，型号：DGK-1，产地：上海智敏公司。
3、实验对象：一般用于中药提取物的冻干粉针剂的制备，应选择无毒、无腐蚀、无污染的样品作为选择标准。
4、实验环境：温度：冻干机操作室一般设置18℃（制冷系统需要散热），样品室则设在低温百级间（可达4℃），湿度：30~50%。
5、操作方法：（1）准备材料：①在瓶中或盘子中加入所需体积的样品；②将探针插入样品中，探针在移动的过程中每一针应该在相似的位置，以确保探针在所有的瓶中接触的典型性，保持探针在瓶中具有相同的样品深度，并使其居中，这样可以提供最好的温度传感性；③将样品放置在冻干机的架子上，如果样品的辐射热被释放，盘子就会撞击门闩，所以盘子只能相对松散的放置，使热量从架子之间转移；④关闭冷凝器和样品室，并按V ACUUM键使其密封，等待大约10秒再按V ACUUM 键使其停止；⑤按FREEZE键使样品冷却到所需的温度，定时的检查架子的温度和时间以决定产品是否准备就绪；⑥继续之前要先等到样品被冻成固体，可以考虑一个充分的欲冻干和冷冻循环。
检查样品探针的温度以决定样品什么时候已经充分的冻干。
（2）冷凝器冷却：①按CONDENSER键开始冷却冷凝器；②架子上的传感器能够帮助设定温度，这将会延长降温时间。
如果要快速降温，按FREEZE键；③在冻干进行之前，等待冷凝器达到最低温度（-40℃一下）。
（3）真空：①检查样品室的门，确保是密封状态；②按下V ACUUM键来开启真空泵将样品室抽成真空。
（4）设定程序操控：人工设定或程序本身设定实验需要的温度和循环次数。
冷冻干燥机简介
冻干成套生产线加工工艺说明一、冻干应用简述一三六一六一一二九八八真空干燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。
主要部件为干燥箱、捕水器（冷阱）、制冷机组、真空泵、加热/冷却装置等。
它的工作原理是将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份（冰）直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品干燥。
物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷阱和干燥室提供所需的冷量。
设备采用高效辐射加热，物料受热均匀；采用高效捕水冷阱，并可实现快速化霜；采用高效真空机组，并可实现油水分离；采用并联集中制冷系统，多路按需供冷，工况稳定，有利节能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。
对冻干制品的质量要求是：生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低。
要获得高质量的制品，对冻干的理论和工艺应有一个比较全面的了解。
冻干真空干燥工艺包括预冻、升华和再冻干三个分阶段。
合理而有效地缩短冻干的周期在工业生产上具有明显的经济价值。
真空干燥机在密封的夹层中通入热能源(如热水、低压蒸汽或导热油)，热量以内壳传给被干燥物料。
在动力驱动下，罐体作缓慢旋转，罐内物料不断地混合，从而达到强化干燥的目的。
物料处于真空状态，大气压下降使物料表面的水份(溶剂)达到饱和状态而蒸发，并由真空泵及时排出。
物料内部的水份(溶剂)不断地向表面渗透、蒸发、排出，三个过程不断进行，物料在很短时间达到干燥目的。
设备主要由筒体和框架、大小空心加热盘、主轴、十字臂及耙叶、圆盘加料器、下料盘及成品出口、尾气出口、热载体进出口管、检视门、蜗轮减速器、无级变速器及电机等所组成。
设备主要构件是空心加热盘，中空部焊有折流隔板加强，既增加刚度和强度，又提高传热效果，发挥了传导干燥热能利用率高的优点。
真空冷冻干燥技术的应用范围是非常广泛的，只要是含水、无毒、无腐蚀性的物质都可以运用冻干技术将其制成冻干品。
冻干机灭菌URS
类别：URS文件编号：URS-E/Z1-001 部门：设备动力部页码：第1页共9页冻干机VHPURS版本：00目录制定：年月日审核：年月日年月日年月日批准：年月日1.0概述 (3)2.0目的 (3)3.0范围 (3)4.0职责 (3)4.1质量保证部经理： (3)4.2生产副总经理 (3)4.3设备动力部主管 (3)4.4岗位主操员： (4)4.5QA： (4)5.0内容 (4)5.1法规标准 (4)5.2项目介绍 (4)5.3技术要求 (4)5.3.1设备安装及灭菌要求 (5)5.3.2系统设计 (5)5.3.3设备性能及安全要求 (6)5.3.4总体要求 (7)5.3.5健康、安全和环境 (7)5.3.6文件 (7)5.3.7验证要求 (8)6.0服务与维修要求 (8)7.0总结 (10)8.0附件 (10)8.1冻干机前室材质确认表 (10)8.2冻干机后室材质确认表 (10)8.3真空泵材质确认表 (10)1.0概述根据生产与法规的需求，公司需要对冻干粉针车间（Z1）进行认证，因原有冻干机不能进行在线灭菌，所以对现有20㎡与9㎡冻干机进行在线VHP灭菌升级改造，使其经改造验证后，能满足在线灭菌的要求。
本文件是药业股份有限公司为采购冻干机灭菌设备而编写的用户需求标准，采购汽化过氧化氢灭菌器，针对冻干机前室进行灭菌，同时不会产生H2O2冷凝物残留在物品表面，灭菌后能把H2O2蒸汽降解到安全接受水平，便于操作人员安全操作。
2.0目的本文件的执行将记录和证明药业股份有限公司向供应商提出的关于冻干机灭菌的用户需求的具体内容，供应商确认后以药业股份有限公司提出的控制标准为依据进行冻干机VHP灭菌的初步规格选型、功能设计并最终完成详细设计，这份文件是构建起项目和系统的文件体系的基础，同时也是系统设计和验证的可接受标准的依据。
本文件将会做为采购合同的一部分，供应商应遵守本文件规定并作为长期备件采购的标准和条件。
冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究
1、引言无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品，对整个无菌生产工艺进行评估验证的技术，通常也被称为“培养基灌装试验”。
需要把培养基灌装于无菌容器中，并在无菌生产环境中进行转运，通过模拟此无菌工艺的过程，最后将灌封有培养基的容器在适当温度下进行培养，检查容器内微生物的生长状况，来对无菌工艺模拟试验的结果进行评价，评价该试验是否在操作过程中产生了污染。
通常将此试验应用于非最终灭菌的无菌产品中，而对最终灭菌产品没有强制的要求。
根据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）以及附录1的“无菌要求”，无菌产品的生产应当进行培养基灌装试验。
在无菌生产过程当中，对于直接接触药物的设备、部件、灌装容器以及原料，虽然已经过灭菌，但是当采用这些要素进行无菌生产时，仍然会由于各种因素导致产品发生污染，从而影响了无菌产品的质量。
因此，无菌工艺的评估应当采用一种更合适的方式进行。
无菌工艺模拟试验，是对无菌工艺进行评估的一种验证技术，采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后，可以对结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。
Part 2、无菌工艺模拟试验方案技术要求广西梧州制药（集团）股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂，故以冻干产品的无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和轧盖等整个过程。
而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中，工艺条件的选择应当选取合理的“最差条件”，即整个工艺流程，应采用最差条件来进行试验。
最差条件即在工艺规程允许范围内，正常生产会遇到的最差情况，其并不包括由偏差引起的超出工艺要求的特殊情形。
如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的结果，那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中，无菌保证水平会更有保证。
2.1无菌工艺模拟试验最差条件设计冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计，可以包括在准备阶段将物料、灌装器具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间；灌装时可以在关键区域保留最多的人员；模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间；控制无菌工艺模拟试验灌装速度等。
冻干机组成以及工作原理
冻干机的作用与原理（常用名词定义）
4.产品的崩解现象
当产品干燥到一定时候，将形成干燥产品和冻结 产品两个部分，干燥产品是溶质的结晶，冻结产品 是溶质和水的结晶。某些产品当温度升高到一定温 度时，溶质的结晶会失去刚性，变得发粘，发生崩 塌，这叫做崩解现象，发生崩解时的温度叫做崩解 温度。
冻干机的作用与原理：药品冻干
冻干机的原理简介
LYOTK15 –真空冷冻干燥机
冻干机的作用与原理 冻干机结构 冻干系统的组成 冻干的工艺流程
• 冻干测试服务部 2017年04月
冻干机的作用与原理（常用名词定义）
冻干机的作用与原理（常用名词定义）
1.什么是冻干？
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降 温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从 固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中， 从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物 料原有的形态,且制品复水性极好。
冻干机的作用与原理
5.药品的冷冻干燥目的
冻干的主要目的是保持其活性，而药品采用 冻干技术的好处更多。①药品不变质，适合于长 期存放；②容易实现定量准确；③容易实现无菌 化操作；④药品损失浪费少；⑤复水性能好，尤 其是针剂，冻干的针剂医护人员和患者再也不用 手摇晃融化，而是见水即溶。
冻干制剂产品线组成及示意图
冻干机的结构
冻干机系统图
冻干系统的组成
冻干箱
冻干箱是方形或圆筒形容器，内装有板层组件。箱体内部采用不 锈钢进行制造，对焊缝采用全焊透焊接,并进行研磨和抛光，以保证箱 体能得到彻底清洁。冻干箱上装有一个或多个带灯视镜作为冻干产品 观察窗。 冻干箱门内侧材质为不锈钢。方形箱门采用旋转式门锁，密封条安装 在箱门上，以方便清洁、防止箱内锐物对密封条的伤害，采用摇臂式 铰链，靠近铰链一侧设置了硅胶补偿垫片，更换密封条时请勿遗失或 改变方位。 冻干箱有真空探头接口、产品温度探头连接口和验证孔等。当箱体超 压时，自动安全阀将对冻干箱提供保护。 当冻干箱压力上升到一个预设定值时，安全阀将自动开启，将气体排 泄到安全的区域。 板层安装在冻干箱内。每块板层都是由上下两块板加上中间的隔条组 成。 板层温差控制在 1.0℃，制冷极限温度为 -55°C ，加热极限温度 达 +80°C 。 在–40 ~40°C 的温度范围内，板层表面温度的偏差 将控制在 2.0 °C 的范围之内。
冻干工艺培训教材(东富龙)-第三章、冻干机的结构和配置
第三章 冻干机的结构与配置第一节 冻干机在冻干药品生产过程中的关系冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：主要灭菌。
将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。
用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm 的过滤器除菌过滤。
将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。
在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进行预冻结。
通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大部分的水分。
然后加热蒸发解吸附去除残余水分。
通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。
对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加内塞（托盘冻干）。
由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。
制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。
后 处 理药液配置第二节冻干设备的系统组成产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。
冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP 系统及箱体等组成。
一、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏”。
制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。
冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用两级压缩进行制冷。
主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。
根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。
制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。
在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》原文为《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下：红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。
sip在线灭菌系统各步骤
在线灭菌系统（SIP）用于冻干箱及冷阱冻干前（后）的灭菌，即利用饱和蒸汽在较短时间内有效杀死微生物及芽胞体，该功能可由自动程序来完成。
灭菌时必须使用洁净蒸汽，即必须使用纯蒸汽发生器产生的饱和纯蒸汽来对冻干机进行灭菌操作。
该系统由灭菌腔室（冻干箱、冷阱）、水环泵、阀门、管路、温度控制及压力控制系统组成。
SIP工艺流程：准备阶段→箱门锁定→升温（预热）阶段→保温（灭菌）阶段→排气阶段→抽空干燥阶段→冷却阶段→ 箱门解锁→ 结束程序。
准备阶段：将冻干箱内板层升至正常位置，按要求放置好温度探头，确定冷阱化霜完毕，箱阱阀开启后，关闭箱门，开启控制柜上的记录仪表，将“灭菌F0控制”仪表设定为选定的F0值（F0值应根据工艺要求进行设定，一般为8～30）及计时启始温度值（100～110℃左右），将“灭菌压力控制” 仪表设定好相应的数值（1.1～1.4 bar）,进入SIP自动程序。
箱门接近开关动作，箱、阱进气阀关闭，总排出阀关闭，箱、阱排出阀开启，水环泵进水阀开启，水环泵阀开启，水环泵启动，运行约10分钟后，水环泵阀关闭，水环泵运行停止，水环泵进水阀关闭，准备阶段完成。
箱门锁定：气动门锁系统启动，箱门被自动锁定，气密封组件动作，门条移出，密封箱门。
操作人员检查门的锁定状况并确认后，给出锁定信号。
升温（预热）阶段：自控系统得到锁定信号后，无菌气阀、无菌氮气阀关闭，蒸汽阀开启，蒸汽旁通阀开启，纯蒸汽进入冻干箱及冷阱内。
当箱内压力达到0.02 MPa时，箱排出阀、阱排出阀开启，疏水器阀开启，冷凝水通过疏水器排出。
设置于箱排出管道上测温点处的温度不断上升，同时蒸汽旁通阀关闭，纯蒸汽通过无菌滤器进入箱阱内，对无菌滤芯进行灭菌操作。
随着蒸汽压力的上升，箱内温度也逐渐上升。
保温（灭菌）阶段：当箱排出口（最冷点）处的温度上升至“灭菌F0值控制”仪表的计时启始温度时，保温计时开始。
纯蒸汽阀会根据“灭菌压力控制”仪表的设定值（一般在1.1～1.4bar范围内）自动开启或关闭，箱内温度逐渐上升至121℃左右。
LYO-20(SIP,CIP)真空冷冻干燥机设备再验证
LYO-20(SIP,CIP)真空冷冻干燥机设备再验证【摘要】目的确认东富龙冷冻干燥机各项性能达到对应产品的工艺要求，通过对东富龙冻干机的冷却能力、升温速度、板层温度分布、波纹管完整性、真空系统性能、冷凝器捕水能力、CIP性能、SIP性能这几大模块分别进行试验得出相关数据，用试验数据与生产工艺要求进行对比，以确定东富龙冻干机符合产品要求结果通过验证测试，东富龙冻干机各项性能符合工艺要求【关键词】冷冻干燥机升温降温板层真空冷凝器捕水 CIP SIP 波纹管【引言】再验证是指一项工艺、过程、系统、设备或材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证[1]。
关键设备及关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
LYO-20(SIP,CIP)真空冷冻干燥机由上海东富龙科技股份有限公司制造，该设备主要包括以下系统部件：干燥箱、冷凝器、制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、气动系统、SIP/CIP系统、WIT复压系统、箱体快速冷却系统、电气控制系统，以及其它相关的阀门和仪表。
其主要用于因子类产品的冻干,设备预先将产品降温冻结成固体,然后在真空的状态下,使水分从固体直接升华成水蒸汽而获得干燥的产品[2]1.仪器和材料KayeValidator温度探头、50ml模制瓶、50ml模制瓶规格制品、嗜热脂肪芽孢杆菌生物指示剂、不锈钢盘、注射用水2.过程及方法2.1.升温降温试验此试验涉及三个部分，分别是板层的升温、板层的降温、冷凝器的降温2.1.1.板层的升温2.1.1.1.方法启动加热控制，使板层从-40℃升温至20℃，期间记录开始及结束时间，当板层升温至20℃后，继续升温。
2.1.2.板层的降温2.1.2.1.方法启动降温控制，使板层从20℃降温至-40℃，期间记录开始及结束时间，当板层降温至-40℃后，继续降温。
2.1.3.冷凝器的降温2.1.3.1.方法启动冷凝器降温，使冷凝器从20℃降至-40℃，期间记录开始及结束时间，当冷凝器降温至-40后，继续降温2.2.真空试验此试验涉及两个部分，分别是抽空效率试验、真空泄露率试验2.2.1.抽空效率试验2.2.1.1.方法启动真空泵，将箱体压力从大气压（101325pa）抽至10pa，期间记录开始及结束时间，当箱体真空抽至10pa时，继续对箱体抽空2.2.2.真空泄露率试验2.2.2.1.方法开启真空泵对箱体进行抽真空，当达到极限真空度时，关闭抽空阀并停止真空泵，记录冻干箱真空度和时间作为开始时间；30分钟后，再记录冻干箱真空度和时间作为结束时间，然后根据以下公式计算真空泄漏率公式：压差△P＝30min后箱内压力P30min－起始压力P0。
冷冻干燥工艺
冷冻干燥工艺本工艺适用于细菌、酵母等菌体的冷冻干燥。
冻干后物品为固态、干燥、结块，保存应低温避湿。
1．工艺流程图保护剂配制→菌体与保护剂混合→分装入柜→冷冻干燥→出柜→保存2．操作过程及要点：2.1保护剂配制：按照保护剂配方（见附录），根据菌体重量计算和称取试剂，加入适量的水搅拌溶解（水的体积以能溶解保护剂为准）。
2.2菌体与保护剂混合：保护剂溶液完全溶解后，加入菌体，搅拌混匀。
2.3 分装入柜：用量杯量取一定体积（通常为1L）的菌液到托盘上，轻微晃动托盘，使物料均匀分布在托盘上。
将托盘置于隔板上，放置温度探头，每层放一个探头，探头需接触到菌液。
2.4冷冻干燥：2.4.1物料冷却：物料降温后，温度在-40℃～-50℃间冷却3-4小时后开始抽真空。
2.4.2升华：分三阶段第一阶段，快速升温阶段，物料温度由-50℃降至-30℃，升温速度控制在10℃～5℃/小时（通过间隙开循环泵来实现）。
第二阶段，温度维持阶段，物料温度维持在-30℃～-25℃间（通过间隙开循环泵来实现），维持时间为10小时，第三阶段，快速升温阶段，物料温度由-25℃升至20℃，升温速度控制在5℃/小时（开自动加热）。
2.5出柜：收集冻干菌体，取样，并贴上标签。
2.6保存：菌体置于-20℃冰箱保存，填写物品保存记录。
3．生产过程的质量控制●配制保护剂的水体积不能太多，以能溶解保护剂为宜。
●保护剂必须完全溶解后方可加入菌体混匀。
●每个托盘的装液量不要大于1L。
●物料冷却时间控制在3-4小时，时间不宜过长。
●升华过程的温度维持阶段，间断开循环泵，频率控制在每小时两次以上。
●出柜物品必须贴上标签。
4．物料、中间产品、成品的质量标准。
保护剂和菌体混匀后取样；出柜物品取样。
5．卫生●使用前清洗隔板；●每批冻干完后，用水泡洗托盘（若下批次冻干物品与上批冻干物品相同，可不用清洗），冲洗隔层板，清洗温度探头。
●每次使用完搅拌机后应立即清洗。
6．冻干失败物品处理：若冻干失败的物品数量多（10盘以上），应重新进行冷冻干燥。
冻干机验证方案最新
一．验证概述1.验证对象1.1.本次验证的对象为冻干粉针车间冻干机，主要用于用于对灌装半压塞后的西林瓶分装药液进行冷冻干燥；1.2.本设备在洁净区操作采用可编程控制器控制，主系统可对灭菌过程进行自动控制，具有控制准确、操作简便等特点。
操作设计采用手动、半自动及全自动，并设有相关的板层温度监控，设备配臵的温度记录仪可即时显示并记录灭菌温度。
设备主要参数如下： 设备名称 设备型号出厂编号设备编号安装地点冻干机2.验证原因2.1.本冻干机在2005年购入安装，并于2006年1月通过验证投入使用。
冻干机验证周期为两年，周期为两年，已于已于2009年3月进行了再验证，月进行了再验证，目前设备将进行大修保养，目前设备将进行大修保养，故需对故需对此设备进行再验证。
3.验证目的3.1.通过再验证，确认该设备能够稳定、连续生产出合格的产品；3.2.通过再验证，确定操作方法有效及操作参数未发生变化，以保证能够按照验证时的操作方法、操作状态进行生产，并确认操作及维护SOP 是否予以优化。
4.验证合格标准4.1.对于在验证过程中出现的任何偏差都需进行记录，以便检查属哪次出现差错。
如有任何意见和改正应在记录上签上姓名和日期。
4.2.如果不能按照方案中的执行方法执行，若要对方作适当的调整或变更，必须先填写变更控制表，并获得批准后才能变更。
4.3.方案中规定的所有项目均需完成，对于不合格的项目，应根据评价内容执行下一项工作。
5.验证过程概述 5.1.安装检查 5.1.1.电气检查 步骤 描述测试结果（通过/失败） 执行者（日期 / 签名）IQE1 电气组成部分的检查IQE2 PLC 运行检查5.1.2.机械检查 步骤 描述测试结果（通过/失败） 执行者（日期 / 签名）IQM1 检查排水能力 IQM2 冻干机的安装检查 IQM3 管道连接的检查5.1.3.质量检查步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）IQQ1 搁板的平整度检查IQQ2 管道焊接工艺的检查IQQ3 程序有关的感应器的校正状态的检查5.1.4.仪表检查步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）IQI1 检查压力表校验情况IQI2 检查压力表外观及泄漏情况5.1.5.安装确认概要测试结果是否达标(是/ 否) 执行者（日期/ 签名）安装确认成功通过，运行确认才可以开始安装确认没有成功通过，运行确认不可以开始，被列出的没有完成的问题必须在OQ开始前被解决列出IQ没有解决的问题和涉及到OQ测试项目情况描述责任人完成日期涉及到的OQ 5.1.6.安装确认的批准部门姓名职位签名日期冻干粉针车间设备班长冻干粉针车间车间主任质管部质检员5.2.运行再确认5.2.1.电气测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQE1 密码保护功能测试OQE2 蒸汽除霜功能测试OQE3 在位灭菌功能测试OQE4 在位清洁功能测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQE5 介质灌装功能测试OQE6 设备性能测试OQE7 急停功能检测OQE8 工艺功能测试和故障信息OQE9 门系统的检测OQE10 三种操作模式测试OQE11 PC与PLC参数传输验证OQE12 系统错误操作的检测OQE13 压塞系统测试的冻干工艺功能测试OQE14 数据存储和备份功能验证5.2.2.质量测试步骤描述测试结果（通过/失败）执行者（日期/ 签名）OQQ1 冻干机泄漏测试OQQ2 基础指标验证OQQ3 板层温度分布测试OQQ4 冷凝器容量测试OQQ6 在位清洗效果测试5.2.3.运行再确认概要测试结果是否达标(是/ 否) 执行者（日期/ 签名）运行再确认成功通过，性能再确认才可以开始运行再确认没有成功通过，，性能再确认不可以开始，被列出的没有完成的问题必须在PQ开始前被解决列出OQ没有解决的问题和涉及到PQ测试项目情况描述责任人完成日期涉及到的PQ 5.2.4.运行再确认的批准部门姓名职位签名日期冻干粉针车间设备班长冻干粉针车间车间主任质管部质检员5.3.性能再确认6.验证记录填写说明6.1.记录过程中如需修改记录，请用黑色笔在原纪录上划一条横线，然后填写正确内容，并署名和注明日期。
冻干机操作手册
冻干机操作手册一、设备介绍冻干机是一种用于冷冻干燥生物样品、药品、食品等物质的设备。
它通过将样品在低温下快速冷冻，然后将其置于真空环境中，使水分从样品中升华，从而达到干燥的目的。
冻干机操作手册是为了帮助用户正确、安全地使用设备，提高干燥效果和保护样品质量而编写的。
二、操作步骤1、准备阶段在开始操作冻干机之前，请确保您已经仔细阅读了本操作手册，并具备足够的技能和知识来操作该设备。
同时，请确保您已经了解了所干燥的样品特性，并知道如何处理可能的风险。
2、样品准备将需要干燥的样品进行适当处理，以避免在冻干过程中产生样品污染或损失。
根据样品的性质和大小，可以选择使用不同的容器或托盘来放置样品。
3、设备准备在操作冻干机之前，请检查设备的电源线是否连接良好，设备是否处于安全状态。
然后，打开设备的电源，启动设备，并等待设备达到所需的工作温度。
4、冻干过程将准备好的样品放入设备的冻干腔室中，然后开始进行冻干操作。
在冻干过程中，设备会不断监测温度和真空度等参数，并自动调整工作状态以保持稳定。
5、结束冻干当样品干燥完成后，设备会自动停止工作，并发出提示音。
此时，可以打开设备的门，取出已经干燥好的样品。
6、清理和维护在每次使用完冻干机后，请对设备进行清理和维护，以确保设备的良好状态和延长设备的使用寿命。
具体清理和维护事项可以参考设备的维护手册。
三、安全提示1、在操作冻干机时，请务必遵守本操作手册中的规定和指导，以确保您的安全和设备的正常运行。
2、请勿在冻干机的工作区域内放置任何与工作无关的物品，以保证设备的正常运行和防止火灾等意外事故的发生。
3、在使用设备前，请务必检查设备的电源线是否破损或松动，以避免触电或火灾等危险情况的发生。
4、在使用设备时，请勿打开设备的门或触摸设备的内部部件，以防止受伤或设备损坏。
5、在使用设备时，请勿离开设备，以防止设备出现故障或意外情况时无法及时处理。
在生态系统中，植物和微生物之间的关系复杂且多变。
GMP对冷冻真空干燥设备的验证要求
的菌落淡黄色,中心棕色,肉汤培养液有菌膜,界面呈黄绿色。
3.3 生化特性 该菌氧化酶阳性,触酶阳性,V-P 和M-R均阴性,不还原硝酸盐,不产生吲哚,不水解淀粉和七叶苷,产生尿素酶,明胶液化。
本菌对葡萄糖、蔗糖、伯胶糖等20种糖、醇和糖苷类均不发酵。
3.4 鉴定结果 根据该菌的特性,椐文献[1],该菌为铜绿色假单胞菌。
3.5 毒力试验 以该菌16h的培养液0.1ml和0.2ml分别注射体重18g的小白鼠,均于次日死亡,从死鼠心血中分离到该菌。
3.6 药敏试验 用上海伊华临床医学科技公司的新药敏纸片对该菌作药敏试验,结果敏感药物(按顺序)有:氟哌酸、氧哌嗪青霉素、头孢哌酮、妥布霉素、头孢噻肟、头孢三嗪。
对青霉素、磺胺、卡那霉素、红霉素、四环素、头孢唑啉、链霉素等完全不敏感。
4 小 结4.1 豺因感染铜绿色假单胞菌(P seudomonas aeruginosa),使肺发生病变并发展为败血症死亡。
4.2 据资料[2]所载小白鼠不是铜绿色假单胞菌最敏感的动物,但本菌对小白鼠有较强毒力,属于强毒株。
4.3 该菌对羧苄青霉素和庆大霉素不敏感,也不同于资料[2]所载。
4.4 铜绿色假单胞菌和气单胞菌在加有氨苄青霉素的血琼脂平皿上培养后均为 -溶血的菌落,且两者的氧化酶和触酶均为阳性,主要区别是前者不发酵糖类,后者发酵某些糖类,产酸或产酸产气。
参考文献:[1] 杨本升,刘玉斌,苟仕金,等.动物微生物学[M].长春:吉林出版社,1995,524.[2] W.Ahagen主编.家畜传染病学.第七版[M].北京:农业出版社,1988,36.GM P对冷冻真空干燥设备的验证要求季树广(北京速原真空技术有限公司,北京 100081)[收稿日期]2001-01-05 [文献标识码]B [文章编号]1002-1280(2001)-01-0021-02 [中图分类号]S859.79+7[摘 要] GM P论证中对冻干机提出了新的要求,作者就GM P对冻干机验证中的运转确认作了综述性介绍。
冻干快冻与慢冻比较（5篇）
冻干快冻与慢冻比较（5篇）第一篇：冻干快冻与慢冻比较1.慢冻和快冻主要是根据制品的情况来决定的，不同的制品采用不同的降温速度，因为这样做的目的是改变制品内部的晶型结构，利于制品的快速升华，慢冻的速度一般是1℃/min,快冻的速度一般是10－50℃/min2.制品冻结速度的快慢是影响制品质量的重要因素，同一体积的药业，快速冷冻形成的冰晶体小，其冻干升华的表面积较大，可加快制品升华干燥的过程；慢速冷冻形成的冰晶体大，溶质晶核与冰之间的间隙较大，利于深层冻结体升华水分排出，也可缩短干燥时间采用速冻方法的成品粒子细腻，外观均匀，比表面积大，多孔结构好，溶解速度快；慢冻形成粗晶在升华时留下的空隙较大，可提高冻干效率，但是外观没有速冻的好快冻～隔板提前预冻～降温一般-35°下，制品再进箱冻结．慢冻～制品进箱后，开机冻干，隔板与制品一起降温冻结．冷冻速率的快慢会影响冰晶尺寸的大小，因此也会影响干燥产品的质量。
冷冻过程中，冰晶的数量和大小受二个因素影响，即成核速率和晶体生长速率，而这二者都受温度的影响。
在0℃时晶体的生长速率增加，而成核速率很低，因此在0℃保持一段的时间将产生数量少而尺寸大的晶体，在低于0℃以下的温度冻结时将得到数量多而尺寸小的晶体。
冰晶的大小也影响干燥速率和干燥后产品的溶解速度和产品质量。
大的冰晶利于升华，小的冰晶不利于升华；大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快；冰晶越小干燥后越能反映产品的原来结构。
第二篇：冻干车间岗位职责书冻干车间岗位职责书1车间主任岗位职责⑴车间工作计划制订及组织实施：根据公司下达的，月生产量，制定出、月工作计划；⑵生产技术、质量的稳定与提高：对产品质量、工艺技术的监控，督促技术员、班长定期召开技术分析会及质量分析会；指导技术员进行技术攻关活动；指导技术员工作；⑶人员培训及人才培养：负责并组织实施对车间员工工作标准、专业技能、员工心态等相关知识的培训；负责全车间人员有关制度条例及企业文化的培训；负责对对全车间人员传达公司及厂部的精神；⑷成本核算与控制：指导车间物料员的工作；定期检查车间物料、动力统计；每月就生产物资、动力、工资与物料员进行成本分析，材料上报厂部留档；⑸员工管理与协调：根据生产任务对车间人员岗位进行合理调配；2技术员岗位职责⑴质量管理与控制：对生产过程进行全面质量监督与控制，对产品请验与分析；⑵生产技术研究改进：提高车间现有产品质量，改善现有产品的工艺条件，对车间生产过程中出现的技术问题进行技术攻关；⑶发布指令：根据生产计划及工艺要求会同生产部计划小组发布生产指令；⑷生产工艺技术、技能培训：对车间员工进行生产工艺、GMP、SOP等相关知识培训及考核；⑸生产记录整理归档：审核、整理生产原始记录，并按时交到质保部归档。
冻干机组成以及工作原理
冻干机的结构-循环系统
循环系统是冻干机的重要组成部分，主要由循环是冻干箱板层的制冷和加热系统。冻干机 为了获得均匀的板层温度，都采用间接制冷和间接加热 的方式，硅油循环系统满足了这种要求。
冻干机的结构-循环系统
循环泵是一个非自吸式水泵，两台泵并连连接，循环系统里硅 油的流动就是通过循环泵来驱动。
大油缸 液压站
小油缸
冻干机的结构- 电控制系统
电气控制系统由硬件和软件组成。 冷冻干燥机的电气控制系统由电脑显示记录仪、控制台、 控制仪表、调节仪表等自动装置和电路组成。它的功能是对冷 冻干燥机进行手动或自动控制，控制设备正常运转。控制台是 温度、真空度巡检仪的记录控制仪表及各机组开关的集中集团， 控制台的仪表板装有温度，真空度巡检仪，干燥箱和真空泵的 真空计，温度指示调节仪，液温控制调节仪，计时钟等。按钮 板上装有各机组的开关等。冻干机还设有连锁保护装置，如① 前箱制冷时加热管不能工作。②真空表不到设定值，罗茨泵不 能启动。③冷却水未提供，制冷机组不启动。④真空泵、电磁 阀带放气截止阀与真空泵电源表连在一起，同时工作。⑤搁板 加热恒温，由温度指示调节仪控制。
冻干机的结构-制冷系统
膨胀阀：制冷系统的节流装置
膨胀阀
2017/9/8
冻干机的结构-制冷系统
热力膨胀阀主要由感温包、毛细管、阀座、 阀针、弹簧、调节杆、阀体等组成，感温包里有 制冷剂或其他介质的液体，其压力由感温包的温 度决定。 在制冷系统中蒸发器的作用是让制冷剂液体 在较低温度下吸收被冷却环境介质的热量而蒸发 成蒸汽，以降低被冷却物体或空间的温度或维持 其低温。 按照被冷却介质的种类的不同，蒸发器可分 为冷却液体介质的蒸发器和冷却空气的蒸发器。 在冻干机中，板式换热器和冷阱盘管就是作为蒸 发器来使用。
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冻干机在线灭菌新工艺GMP（2010版）于2011年3月1日颁布实施，国家食品药品监督管理局要求所有注射剂企业必须于2013年12月31日通过GMP认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临新一轮的考验。
最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。
在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。
因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。
世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。
本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正。
1. 冻干机一定要在线灭菌吗？生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。
最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。
中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP （2010版）认证的最基本条件。
中国药典（2010版）附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。
冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。
2. 为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。
GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。
大幅提升要求的主要原因有三：①安全用药的需要：无菌药品的给药方式一般是透过人体自我保护屏障，采用注射或输液的方式直接进入血液或组织，作用迅速，因此药品质量的问题将迅速威胁到病人的生命。
②提高竞争的需要：中国加入世贸，参与全球竞争，需要高质量的药品，不少具备实力的企业已率先通过欧盟或FDA认证。
③人民用药的需要：国内制药企业小而散，懂药与不懂药的都扎堆于制药业，低水平重复建设，最终导致恶性竞争，产品质量受到影响。
近几年国内药害事件频发，国民反响激烈，向国际标准看齐势在必行。
抱怨“国际标准，国内价格”已没有任何实质意义。
3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企调查统计数据显示：目前国内在用冻干机只有10%配置了在线蒸汽灭菌（SIP）系统。
10%配置SIP装置的冻干机，也没有完全发挥其功用。
在生产中也没有做到批与批之间进行灭菌，有的药企一周（或一月）灭菌一次，有的药企甚至将SIP系统成了摆设，仅在GMP认证时展示给认证专家看。
主要由于SIP系统自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期长等原因，另外90%的冻干机均未配置SIP系统，在生产中只是采用消毒剂进行处理。
其中大部份使用75%酒精，也有采用臭氧甚至甲醛处理的。
也正是考虑到上述“国情”，才有了前文中“专家们的最后意见”。
4.为什么大部份药企未采用配置在线灭菌的冻干机？造成目前局面有下列原因：①国内买不到：由于技术原因，我国在1998年以前基本上生产不出具备SIP功能的冻干机，少数几家财力雄厚的生化药厂只能选择国外冻干机。
1998年以后，以东富龙公司为代表的冻干设备生产企业才能生产出具备SIP功能的冻干机。
②质量风险意识低：中国药企普遍存在基础较差，质量风险意识较低，在执行GMP时注重“符合性”，且GMP认证检查员考虑到“国情”，让未配置在线灭菌冻干机的企业均通过GMP（1998版）认证。
于是药企普遍有这样的认识：“既然只进行冻干箱消毒就能通过GMP认证，说明是“符合GMP要求”的，那又何必花大价钱去购买配置在线灭菌装置的冻干机呢？”。
③设备价格高：配置SIP系统的冻干机价格比普通冻干机贵了将近一倍，使用、维护费用也相对提高。
④灭菌周期长：一般进行在线蒸汽灭菌周期8-10小时，致使生产周期延长，对于生产量大，产品附加值低的药企，肯定不乐意。
5.配置SIP系统的冻干机与普通冻干机的差异在哪里？首先配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多，例如：干燥腔室不能使用有机玻璃或普通玻璃观察窗，箱门应使用不锈钢耐压门窗。
其次在线蒸汽灭菌装置由安全阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。
装置复杂，自动化程度高，系统制造成本高，售价也高。
相应地维修护成本也高。
另外由于是D类压力容器，应按“压力容器管理规范”在当地质量技术监督管理部门备案后才能使用，每年应检测维护，交纳相关费用，并且在使用一定期限后应报废处理。
6.消毒与灭菌有什么不同？消毒与灭菌是两个完全不同的概念。
“消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的过程。
消毒剂能使致病微生物数量下降，但不能杀灭孢子和所有的微生物。
“灭菌”即用物理或化学手段将物体中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的过程。
最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不得高于10-6。
常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。
7.冻干机的在线灭菌方法有哪些？目前冻干机的在线灭菌方法有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、气化双氧水灭菌(VHP)等方法。
其作用均为对干燥箱、真空冷凝器、相关管道的内表面灭菌，创造一个适于药品生产的无菌环境，避免冷冻干燥过程中对药品造成微生物污染的风险。
上述三种方法均为药典推荐的灭菌方法，其中环氧乙烷由于高压、易燃、易爆、有毒，已基本不在冻干机中应用。
蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌（VHP）都能确保最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不高于10-6。
8.冻干机采用蒸汽灭菌的优缺点是什么？目前上市的冻干机普遍配置有SIP系统，采用纯蒸汽灭菌。
其优缺点：①蒸汽灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，FDA确认过程没有任何疑义的灭菌方法。
重现性好，无污染，可用生物指示剂验证。
②蒸汽灭菌使腔室内有很大的压差变化，长期反复的受压、抽真空，缩短设备寿命，同时可能会产生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏，而影响冻干制品的质量。
③干燥腔室内部构件一般由不锈钢材料制造，应避免蒸汽灭菌对不锈钢构件的腐蚀、干燥箱内表面生锈，生锈大多数情况下由高温腐蚀所引起，其主要机理是氯离子对不锈钢材料的晶间腐蚀，特别是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热环境对不锈钢表面钝化膜的破坏非常大，而不锈钢的耐腐蚀性主要依靠这层微薄的钝化膜，因此干燥箱体不锈钢应采用316L超低碳钢，该钢具有较强抗晶间腐蚀通能力。
④蒸汽灭菌周期8-10小时，消毒周期长。
9.冻干机采用环氧乙烷灭菌的优缺点是什么？在SIP系统还不成熟时，有些冻干机采用环氧乙烷灭菌，但目前已基本淘汰不用。
其优缺点：①环氧乙烷灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，可用生物指示剂验证。
②环氧乙烷有毒，灭菌过程中，应注意残余废气中环氧乙烷的含量是否符合药品生产卫生要求。
人员应注意保护，吸入过量可引直头痛、恶心、呕吐，严重者可引起水肿。
环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可引起燃烧，同时由于气体分解还可能引起爆炸，因此使用环氧乙烷应特别注意安全。
③采用环氧乙烷灭菌时，一般在高压腔室内进行。
灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。
药典推荐的灭菌条件：温度54℃±10℃，相对湿度60%±10%，灭菌压力8*105pa，灭菌时间90min。
④灭菌效果随外界环境条件、腔体内微小水滴会出现较大的差异；较难彻底地清除冻干机内残留物。
⑤环氧乙烷会对冻干机有腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离密封条、传感器导线的绝缘层、箱体产生腐蚀作用。
⑥环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，较蒸汽灭菌周期更长。
10.冻干机采用汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么？汽化过氧化氢（VHP）灭菌方法是美国灭菌公司（American sterlizger co,简称AMS CO）研究发明的，在医疗器械、生物培养箱、生物安全柜、冻干机的灭菌已非常普遍，工艺已经非常成熟。
其优缺点：①汽化过氧化氢灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，灭菌工艺重复性好，可用生物指示剂验证。
②安全性高：该方法灭菌过程在常温、常压下运行，冻干机的干燥箱、冷肼无需按D类压力容器设计。
③运行费用低：该方法每个灭菌循环双氧水耗用量极少，以15m2冻干机为例，每批运行成本汽化过氧化氢方式是纯蒸汽方式的10%。
④配套费用低：采用汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装费用低于蒸汽灭菌冻干机30-50万。
如果采用可移动式VHP发生器，可以对多台冻干机配套灭菌，则设备费用将成倍下降。
无需纯蒸汽系统的长期配置，无需纯蒸汽的长期供应。
⑤灭菌周期短：如果纯蒸汽消毒周期为8-10hr，环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，则气化双氧水灭菌周期只有5-7hr。
⑥无害无污染：由于气化过氧化氢灭菌的最终残余物为水和氧气，没有环氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌作用，因此对环境、操作人员无害。
⑦对设备无损害：蒸汽灭菌使灭菌腔室内有很大的压差变化，经常处于受压→真空状态，湿热气体易破坏冻干机腔体内表面不锈钢的钝化膜，缩短设备寿命。
汽化过氧化氢灭菌由于压力、温度条件的改善，使冻干机的运行寿命和维修周期延长。
⑧汽化过氧化氢灭菌要求所有灭菌表面必须干燥，各区域温度保持均衡。
否则灭菌效果腔体内微小水滴或冰渣会出现较大的差异。
11.现用的冻干机未配置在线灭菌装置怎么办？建议您依据公司具体情况在下列方案中选择一种：①汰旧更新：目前国内药企有90%冻干机无SIP功能，不少厂家已迅速行动，纷纷汰旧更新，能生产SIP的药机厂生意红火。
如果您公司效益特别好，冻干机已使用多年，故障率高，不如淘汰旧机，订购新机，现在国内已有多家药机厂均可生产配置SIP的冻干机，技术已经比较成熟，10m2配SIP系统的冻干机大约300万左右。
②加装SIP：如果您出于多方面考虑不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机是按压力容器制造，可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统。
③加装VHP：如果您不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机又不是按压力容器制造，建议加装气化过氧化氢（VHP）在线灭菌装置，同样能达到对冻干机在线灭菌，无菌保证水平SAL≤10-6。