生化药物制造工艺

T
体外聚乙二醇修饰（PEG化）
CH3(-O-CH-CH)n-OH
+
聚乙二醇
蛋白或多肽
偶联物
(1)增大药物分子量，避免被肾小球过滤 (2)阻碍蛋白酶的降解作用
(3)屏蔽药物的免疫位点
(4)增加药物在体液中的溶解度
(5)与药物间的化学键在体内随时间水解，缓慢释放药物
我国在PEG修饰蛋白质方面的一些工作
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齐考诺肽（ziconotide）
齐考诺肽（ ziconotide ） 最初由僧袍芋螺中提取，现 已人工合成，是一种神经细 胞钙通道阻断剂。作为一种 僧袍芋螺
非阿片类镇痛药物，用于治
疗严重的慢性神经性疼痛， 其 鞘 内 注 射 剂 经 FDA 批 准 于 2005年上市。
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海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B DidemninB是一种由7个氨 基酸和 2 个羧酸组成的带有分 枝的环缩肽，既能抑制蛋白质 的合成 , 也能抑制 DNA 、 RNA 的合成，对黑色素瘤 B16 细胞 周期作用的研究表明，它可杀 伤各期细胞，尤以 G1 至 S 期细 胞敏感，它可快速完全介导 HL-60 细 胞 凋 亡 。 目 前 Didemin B 已能够人工全合成。
微生物
海洋生物
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微生物 利用微生物作为工具
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微生物的代谢物
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微生物菌体
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生物药物的资源
植 物 动 物
动物脏器血液、分泌物及其它代谢物
微生物
海洋生物
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海洋生物
海藻类：已知的海藻有1万多种 海洋动物类：腔肠动物类、节肢 动物类、软体动物类、鱼类、爬 行动 物类、海洋哺乳动物类 海洋微生物：
（二）生物技术药物（新生物制品） 1.DNA重组药物（DNA recombinant medicine）——基因工程与蛋白质工程药物 2. 基因药物
（三）合成或半合成生物药物
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蛋白质药物在使用中出现的问题
C
理想浓度 实际浓度
1.迅速被体内酶降解
2.肾小球过滤清除 3.抗原－抗体反应
4.溶解度差导致沉淀
第 三 篇
重要生物药物制造工艺
发酵工程教研室 郭伟云
E-mail：xinmigwy@163.com Tel：3831677
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本门课程由以下三大部分内容组成
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基础篇：生物制药工艺基础 技术篇： 生物分离工程技术 品种篇：重要生物药物制造工艺
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2
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生物药物的类别
（一）天然生物药物 1.微生物药物 microbial medicine 2.天然生化药物 Biochemical medicine 3. 海洋生物药物 marine medicine
提高半衰期
克服免疫原性 提高半衰期 提高半衰期 血液代用品 提高半衰期
第 十 三 章
生化药物制 造工艺
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生化药物的定义、分类、特点
重点
定义： 具体运用生物化学研究方法，从
生物体中经提取、分离、纯化等手段获得 的天然存在的生化活性物质或将上述这些 物质加以结构改造或人工合成创造出的自 然界没有的新的活性物质，通称生化药物 （Biochemical medicine）。
离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术
--------提高了产品的纯度和收率
多种层析技术、超速离心等 --------高纯度的生化药物
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生化药物的资源
植 物 动 物
动物脏器血液、分泌物及其它代谢物
微生物
海洋生物
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主要从以下脏器中制取生化药物
脑磷脂、卵磷脂、胆固醇、神经节苷酯等 细胞色素 C、辅酶 Q10、CoA、CoI、VD3 等 抑肽酶、纤溶酶原激活剂、肺表面活性剂 RNA、iRNA、SOD、肝抑素、抑肽酶等 DNA、RNA、脾转移因子、脾铁蛋白等 胃蛋白酶、胃膜素、内在因子、凝乳酶、肝素、硫酸糖糖 苷肽（Sulglycotide） 、舒血管肽等，另外还有一类胃肠肠 道激素 促皮质素（ACTH） 、催乳素、促甲状腺素、生长激素、 促性激素、中叶素、神经垂体素、缩宫素、加压素等 “酶库” 。Ins、胰高血糖素、胰酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、 酶、胰脂酶、胶原酶、弹性蛋白酶、胆碱酯酶、血管舒 缓素 血液、胆汁、肾、胸腺、肾上腺、松果体、扁桃体、甲状腺、 睾 丸、羊精囊、骨、气管软骨、眼球、鸡冠等均为生化制药原料。 此外小动物的分泌物（如蜂皇浆、蜂毒、蛇毒等）
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脑 心 肺 肝 脾 胃肠 及黏 膜 脑下 垂体 胰 脱氧核糖核
Exenatide
Exendin-4 是自毒蜥唾液中提 取的一种多肽，研究发现该多肽与 人体内的 GLP-1 在序列上有 53 ％的 同源性，同 GLP-1 一样具有促进胰 岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及 保护胰岛β细胞等作用。2005年经 FDA 批准用于二型糖尿病的治疗。 Exenatide是Exendin-4的人工合成 品。
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分 类
氨基酸类药物 多肽类药物 蛋白质类药物 酶类药物 辅酶类药物 核苷酸与核酸类药物 多糖类药物 脂类药物 维生素类药物
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生化药物的特性 1．药理学特性：
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药理活性高，针对性强
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毒副作用少，营养价值高
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生理副作用常有发生
免疫原反应，过敏反应
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生化药物的特性
2．理化特性：
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有效物质含量低，杂质多，工艺 复杂，收率低，技术要求高
毒蜥
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蝎毒肽
麻省Transmolecular公司的
科学家将放射性 I131附着于自蝎
子毒液中提取的一种多肽制成
药物，研究发现该药物具有靶 向性，对晚期神经胶质瘤有较
好疗效，患者只需要从外部注
射这种化合物，而无需再进行 化疗或放射治疗。
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生物药物的资源
植 物 动 物
动物脏器血液、分泌物及其它代谢物
结构复杂，生物活性受空间结构 严格限制，稳定性差
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生物材料易染菌，腐败
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生化药物的特性
3．天然生物药wenku.baidu.com是新型药物的先导物
通过合理的药物设计，可以创造出疗
效更高，作用更专一，更易为机体接受，副 作用与不良反应更小的新药。
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生化药物发展概况
有机溶剂分级分离、等电点沉淀等 --------粗提物。
修饰粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF） 修饰人肿瘤坏死因子 修饰白介素I受体拮抗剂（rhIL-1Ra） 修饰牛胰核糖核酸酶（RNase） 延长半衰期 消除副作用 延长半衰期 提高抗肿瘤活性
修饰超氧化物歧化酶（SOD）
修饰天冬酰氨酶（Aspartase） 修饰人干扰素（IFN） 修饰血红蛋白（Hb） 修饰胰岛素