ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指导原则（1993年10月27日 ICH 指导委员会通过）前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。
它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。
如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。
本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。
对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。
本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。
目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。
范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。
本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。
世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。
(Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985，28:196—202 和1986，29:39—47)。
原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。
强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。
批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。
在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。
试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。
ICH Q1A中文版
-一般情况
3术语-“中间试验”
2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：
3.对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。在下面章节中包含了由此产生的失水比率的相关情况：
日期
新编码
2005年11月
Q1
指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1992年9月16日
Q1
Q1A
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
Q1被重新定名为Q1A。
1993年10月27日
Q1A
Q1A(R)
第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。
如果在加速储存条件下的前3个月出现显着改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月就出现显着改变，通常没有必要将检测持续到6个月。
研究
储存条件
申报数据覆盖的最低时长
长期
-20℃±5℃
对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将p值大于0.25作为无显着性差异的标准）。如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量合格保持时间最短的批次。
本指导文件中的试验基于对欧洲、日本、美国这三个地区的气候条件影响分析制定的。世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，而世界可分为四个气候带Ⅰ～Ⅳ，本指导文件针对的是Ⅰ和Ⅱ气候带。稳定性资料建立的原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/地区的要求相一致。
Q1A新原料药和制剂的
30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH
12个月 6个月
40℃±2℃/75℃RH±5﹪RH
6个月
注意
❖ ★长期试验在25℃±2℃/60﹪ RH±5﹪RH还是在 30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH条件下进行，由申请者决定
❖ ★★ 如果把30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH作为长期试验条件， 则无中间试验条件。
❖ 当加速试验结果发生了显著变化，则应进行中间放置条件试 验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次 的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。
2.1.7 放置条件
❖ 一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进 行评价，以检验其热稳定性，必要时也检验其对湿度的敏感 性。选择放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、 运输及其使用的整个过程。
Q1A(R2) 新原料药和制剂的稳定性试验
1 介绍Βιβλιοθήκη 1.1 指导原则的目的❖ 下述的指导原则是ICH Q I A 指导原则的修订版，它 规定了在欧盟 日本和美国三个地区注册申请新原料 药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包 括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验 内容。
❖ 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验 主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术 和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足 够的科学依据是，也可使用其他方法。
ICH Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试中文版
Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试1．概述ICH三方协调指导原则中包含了新原料和新制剂药物的稳定性测试，其中光稳定性测试应该是强力破坏试验的一个组成部分。
该文件是总指导原则的一个补充文件，对光稳定性试验的建议A．前言新原料药和新制剂药物的光稳定性应当被评估和考察，以证明适当的光照不会使药品产生不可接受的改变。
正常情况下，按照总指导原则文件中批次选择的原则，选择一批物料，进行光稳定性测试。
在某些情况下，当产品发生了改变或变化（比如，组成或者包装）时，应该重复进行此研究。
此研究是否要重复进行，取决于初期文件中所测定的光稳定性和发生改变的类型该文件主要描述了新化合物及相关制剂药物注册申报时，所需要报送的光稳定性测试的试验资料。
该指南不包括给药后的光稳定性，也不包括在总指导原则文件中没有包含的使用。
如果提供了确实可信的证据，可以选择使用其他的方式代替稳定性测试的系统的方法要进行的研究内容如下：I.原料药光稳定性测试II.未进行内部包装的药物光稳定性测试III.进行了内部包装，但是未进行外部包装的药物光稳定性测试IV.包装已经完毕，上市药物的光稳定性测试药物测试的程度应该根据在药物光稳定性测试的曲线示意图中表述的，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。
光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区相关管理部门来定。
B．光源以下描述的光源可以用于光稳定性测试。
申报者应该对温度进行适当的控制，以降低温度对该检测的影响或者是在相同的环境下进行暗度控制（避光对照）。
对于选择1还是2，药剂生产者或者申报者都需要以光源的光谱分布规格为准选择1：采用任何输出相似于D65／ID65发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。
D65 是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。
ICH Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试中文版
Q1B新原料药和新制剂药物的光稳定性测试1．概述ICH三方协调指导原则中包含了新原料和新制剂药物的稳定性测试，其中光稳定性测试应该是强力破坏试验的一个组成部分。
该文件是总指导原则的一个补充文件，对光稳定性试验的建议A．前言新原料药和新制剂药物的光稳定性应当被评估和考察，以证明适当的光照不会使药品产生不可接受的改变。
正常情况下，按照总指导原则文件中批次选择的原则，选择一批物料，进行光稳定性测试。
在某些情况下，当产品发生了改变或变化（比如，组成或者包装）时，应该重复进行此研究。
此研究是否要重复进行，取决于初期文件中所测定的光稳定性和发生改变的类型该文件主要描述了新化合物及相关制剂药物注册申报时，所需要报送的光稳定性测试的试验资料。
该指南不包括给药后的光稳定性，也不包括在总指导原则文件中没有包含的使用。
如果提供了确实可信的证据，可以选择使用其他的方式代替稳定性测试的系统的方法要进行的研究内容如下：I.原料药光稳定性测试II.未进行内部包装的药物光稳定性测试III.进行了内部包装，但是未进行外部包装的药物光稳定性测试IV.包装已经完毕，上市药物的光稳定性测试药物测试的程度应该根据在药物光稳定性测试的曲线示意图中表述的，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。
光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区相关管理部门来定。
B．光源以下描述的光源可以用于光稳定性测试。
申报者应该对温度进行适当的控制，以降低温度对该检测的影响或者是在相同的环境下进行暗度控制（避光对照）。
对于选择1还是2，药剂生产者或者申报者都需要以光源的光谱分布规格为准选择1：采用任何输出相似于D65／ID65发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。
D65是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICH Q1F,即“在气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内容，内容包括：1在下列章节中,中间放置条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH改变为30℃±2℃/65%RH±5%RH：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况·2.2.7.3 储藏在半渗透包装容器中的制剂·3 术语-“中间试验”2在下列章节中,30℃±2℃/65%RH±5%RH可作为长期试验放置条件25℃±2℃/60%RH±5%RH的合适替代条件：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况3在下列章节中,30℃±2℃/35%RH±5%RH已作为长期试验放置条件25℃±2℃/40%RH±5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中:·2.2.7.3 包装在半渗透包装容器中的制剂中间放置条件可从30℃±2℃/60%RH±5%RH切换为30℃±2℃/65%RH±5%RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。
在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中间放置条件30℃±2℃/65%RH±5%RH试验的全部数据。
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICH Q1F,即“在气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内容，内容包括：1在下列章节中,中间放置条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH改变为30℃±2℃/65%RH±5%RH：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况·2.2.7.3 储藏在半渗透包装容器中的制剂·3 术语-“中间试验”2在下列章节中,30℃±2℃/65%RH±5%RH可作为长期试验放置条件25℃±2℃/60%RH±5%RH的合适替代条件：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况3在下列章节中,30℃±2℃/35%RH±5%RH已作为长期试验放置条件25℃±2℃/40%RH±5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中:·2.2.7.3 包装在半渗透包装容器中的制剂中间放置条件可从30℃±2℃/60%RH±5%RH切换为30℃±2℃/65%RH±5%RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。
在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中间放置条件30℃±2℃/65%RH±5%RH试验的全部数据。
ICH Q1B 稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验
A、序言新原料药和制剂的光稳定特性应经过考察并评估，适当的光照应不会引起不可接受的变化。
通常，光稳定性试验批次按照总指导原则中“批次选择”采用一批样品。
在某些情况下，如产品发生变更或变化（如处方、包装）时，应重新进行光稳定性试验。
是否需要重新进行光稳定性试验，则应依据申报时测定的光稳定特性及产品变更和/或变化的类型确定。
本指导原则主要阐述注册申报新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料，不包括已使用的药物（如在使用中的）的光稳定性试验及总指导原则中未涵盖的申请内容。
如果有已经证明其科学合理性的替代方法也可采用。
光稳定性试验研究包括：Ⅰ)原料药试验；Ⅱ)除去内包装的制剂试验；如需要，再进行Ⅲ)除去外包装（带内包装）的制剂试验；如需要，再进行Ⅳ) 上市包装的制剂试验。
制剂的试验是依据“制剂光稳定性决策流程图”，通过对其光暴露试验是否产生了不可接受的变化的结果判断进行设计。
“可接受的变化”是指该变化在申请者论证的合理的限度内。
国家/地区应对光敏性原料药和制剂的标签制定相应的要求。
B、光源以下所述的光源可用于光稳定性试验。
除非采用其他合理的方法，申请者应对温度进行适当的控制，以减少局部环境温度变化对试验的影响，或在相同环境中增加暗度控制样品（避光对照）。
药品生产商/申请者可根据光源制造商提供的光谱分布说明书选择1和2中介绍的光源。
选项1：采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。
D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]。
ID65相当于室内间接日光标准。
若光源发射光低于320n m，应滤光除去。
选项 2：相同的样品应同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。
1.冷白荧光灯应具有ISO10977(1993)所规定的类似输出功率。
2.近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～4 00nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。
ICH Q1a_R2_新原料药及新制剂稳定性研究_中英文_
1.1. Objectives of the Guideline 目的 ................................................................................... 6 1.2. Scope of the Guideline 范围 ......................................................................................... 6 1.3. General Principles 通则 ................................................................................................ 7 2. GUIDELINES 指导原则............................................................................................. 7
第 4 页 共 20 页
Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药及新制剂稳定性研究 Q1a(R2)
TABLE OF CONTENTS 目 录
1. INTRODUCTION 引言 ............................................................................................... 6
ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE
STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS
ICHQ1A（R2）新原料药和制剂的稳定性实验（原料药部分）
ICHQ1A（R2）新原料药和制剂的稳定性实验（原料药部分）适用范围本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
对于特殊剂型，其实验样品及实验的特定要求不包括在本指导原则中。
指导原则强制破坏实验目的：有助于确定可能的降解产物，从而进一步了解降解途径和分子内在的稳定性，并对现有的分析方法进行验证。
批次：强制破坏实验通常仅需对一批原料药进行实验。
类型：温度：通常高于加速实验温度10℃，如50℃、60℃等；湿度：如 RH 75%或更大；氧化、光照及较宽pH值范围内对水解的敏感程度。
结果：对于强制破坏条件下出现的降解产物，如果在加速或长期放置条件下并不形成，则可不必再做专门检查。
相关研究的结果应整理成文并报告给相关部门。
稳定性研究的批次至少3个批次（中试规模），且其合成路线和生产工艺应与最终生产时相同。
其质量应能代表规模化生产时的产品的质量。
还可提供其他支持性资料。
包装容器进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。
质量标准质量标准详见 ICH Q6A 及 Q6B 中；此外，原料药降解产物的控制要求详见 ICH Q3A。
实验频率长期稳定性实验：建议复测期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的实验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的复测期。
加速稳定性实验：在加速实验放置条件下为期6个月的研究中，至少进行包括初次和末次在内的3个时间点（如0、3、6个月）的实验。
注：（1）预计加速实验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第 4 个时间点。
（2）当加速实验结果发生显著变化，则应进行中间放置条件实验。
建议进行为期 12 个月的研究，其中至少包括初次和末次在内的四个时间点（如0、 6、 9、 12 个月）的实验。
放置条件原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察，以考察其热稳定性，必要时也考察其对湿度的敏感性。
2016年最新ICH Q1A(R2)《新原料药及其制剂的稳定性试验》指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导文件ICH Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验2003年2月6日发布，现行第4版根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
Q1A (R2)文件历程原编码历程日期新编码2005年11月Q1 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1992年9月16日Q1Q1A 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
Q1被重新定名为Q1A。
1993年10月27日Q1AQ1A(R) 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。
1999年10月7日Q1A(R1)Q1A(R) 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
2000年11月8日Q1A(R1)现行第4版本Q1A(R2) 第二次修订文本得到指导委员会的批准，直接进入第四阶段而无需对外征求意见。
此文本包含了因采纳Q1F（Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包）所引起的改变，并推荐给ICH三方的法规机构采纳。
2003年2月6日Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验修订说明本说明的目的是概括由于采用了ICH Q1F“Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包”而使Q1A(R)产生的变更。
这些变更如下：1．在下面的章节中将中间的储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%改变为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%：● 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况● 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况● 2.2.7.3 在半透性容器中包装的制剂● 3. 术语-“中间试验”2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：● 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况● 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况3. 对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。
ICH Q1a 、Q3a、Q3b
ICH Q1a新原料药与制剂的稳定性试验前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。
它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。
如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。
本指导原则对稳定性试验要求提供了-一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。
对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。
本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。
目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。
范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。
本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。
世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。
(Grim, w. Drugs Made in Germany,1985，28:196- 202 和1986，29:39- 47)。
原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。
强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究:主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。
批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。
在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12个月。
试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。
用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。
新原料药和制剂的稳定性试验
} }
} } } } }
原料药：不符合质量标准 制剂：
1. 含量：与初始值差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合标准 2. 降解产物：超过认可标准 3. 外观、物理常数、功能性试验：不符合认可标准 4. pH：不符合认可标准 5. 溶出度：12个剂量单位不符合认可标准
如运输过程
} }
}
}
}
中间试验：在25℃的原料药或制剂，在30℃/65%RH条件下
试验，适当加速其化学降解或物理变化速率。
}
}
长期试验：在推荐的储存条件下进行稳定性研究，以确定
申请人提出的(或批准的)复检期或有效期。
}
生产批次：使用制造厂房中的生产设备按规模化生产
}
储存条件
申报数 据最低 时长
12个月 6个月
检测频率
推荐研 究期限
25℃± 2℃/60%RH±5%RH 或30℃± 2℃/65%RH±5%RH 30℃± 2℃/65%RH ±5%RH
第1年每3个月1次 第2年每6个月1次 此后每年1次 至少4个时间点， 包括起点和终点 (如0、6、9、12) 至少3个时间点， 包括起点和终点 (如0、3、6)
} } } }
}
}
避免使用”环境条件”或”室温” 标签：如适合，复检日或失效日应显示
}
}
}
} } }
光源
方法1：采用任何输出相似D65/ID65发射标准的光源 如：具有可见－紫外输出的人造日光荧光灯、金属卤化物灯 D65：国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)] 方法2：相同样品同时暴露在冷白色荧光灯和近紫外灯下
答：递交失败的分析(如讨论观察到的失败现象)，建议递交3批中间条件 的数据。
ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计
2.完全设计方案和简化设计方案
◆ 简化设计的适用性
➢ 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。 ➢ 括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法。 ➢ 对原料药而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。
3.括号法
◆ 范围 阐述了括号法与矩阵法研究设计的指导原则。在可以应用括号法和矩阵法
时本指导原则给出了专门的规则。
2.完全设计方案和简化设计方案
◆ 完全的设计方案 在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试验。
◆ 简化的设计方案 在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进行试验。
➢ 当涉及多种因子时，简化的设计方案可替代完整设计方案。 ➢ 任何一种简化设计方案必须具备足够的预测复验期或货架期的能力。 ➢ 在考虑一种简化设计方案以前，需要评估和验证相关的假设。还需要考虑由于
T
T
T
T
T
批次3 T
T
T
T
T
T
T
S2 批次1 T
T
T
T
T
T
T
批次2 T
T
T
T
T
T
批次3 T
T
T
T
T
T
注：T=进行测试的样品
4.矩阵法
某产品三个规格、三种容器尺寸的对时间点的矩阵设计实例
规格
S1
S2
S3
容器尺寸 A
B
C
A
B
C
A
B
C
批次1 T1 T2 T3 T2 T3 T1 T3 T1 T2
批次2 T2 T3 T1 T3 T1 T2 T1 T2 T3
Q1B(中文稿)原料药和制剂的光稳定性试验ICH的
稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验通则新原料药和新药制剂的ICH稳定性试验指导原则（以下称总指导原则）指出光照试验是强力破坏试验中的重要组成部分。
本文是总指导原则的附加说明，提出了光稳定性试验的一些建议。
序言新原料药和新药制剂应经过适当的光稳定特征考察，证明其本身的光稳定性，即光照不能引起不可接受的变化。
按照总指导原则中“批号选择”，光稳定性试验只须选做一批样品。
在某些情况下如当这个产品发生变更或变化时（如处方、包装），这些研究应再重复进行。
这些研究是否必须重复进行取决于起始文件中所测定的该物质的光稳定特征及变更或变化的类型。
本指导原则主要阐述注册申报新化合物及其制剂时所需报送的光稳定性试验资料，不包括已发放的药物（如在使用中的）的光稳定性试验和总指导原则中未包括其用法的药物的申报内容。
如果有科学合理的其他替代方法也可采用。
光稳定性试验研究包括：I 对原料药试验；II对除去内包装的制剂试验（如需要）；III 对除去外包装的制剂试验（如需要）；IV 上市包装的制剂试验。
按判断图指示进行药物光稳定性试验，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。
光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家! 地区来定。
B 光源以下所述的光源可用于光稳定性试验。
申报者可控制合适的温度以减少局部温度变化效应，也可在相同环境中作一暗度控制（避光对照）（除另有规定外）。
对方法1和2，药物生产者! 申报者可根据光源的光谱分布来选择。
方法1采用任何输出相似于D65/ID65( 发射标准的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。
D65( 是国际上认可的室外日光标准［ISO10977(1993)］。
ID65 相当于室内间接日光际准。
若光源发射光低于320nm，应滤光除去。
方法2对于选择方法2，相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。
ICH+Q1A新原料药的稳定性试验
ICH+Q1A新原料药的稳定性试验ICH+Q1A新原料药的稳定性试验陨悦匀匝员粤新原料药的稳定性试验王摇艳（安徽省食品药品监督管理局，安徽合肥摇圆猿园园圆猿）摘要：陨悦匀的第一个指导原则即匝员粤新药原料药及其制剂的稳定性试验，其目的是提供原料药或制剂在各种环境如温度、湿度和光等条件下，其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药的再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的贮存条件。
本文摘编陨悦匀对新原料药稳定性试验的指导原则，以供读者在做新原料药稳定性研究时参考。
员摇强制破坏试验原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，帮助了解降解途径和分子内在的稳定性，认证所使用的分析方法的有效性。
强制破坏试验的类型取决于各种原料药的性质。
强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度砸匀苑缘豫（高于加速试验温度估原料药在溶液或混悬液状态时，或更大）、氧化、光解对原料药的影响。
该试验也应评员园益，如缘园益、远园益等）、湿度（如在一较宽责匀值范围内对圆摇水解的敏感程度。
批的选择进行正式的稳定性研究，应提供至少猿批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。
用于正式稳定性研猿摇究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。
包装容器进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。
源摇试验频率对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。
对建议的再试验期至少为员圆个月的原料药，在长期放猿置条件下的试验频率一般为：第一年每猿个月一次，第二年每验放置条件下为期六个月的研究中，个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。
在加速试至少进行包括初次和未次的猿个时间点（如园、猿、远个月）的试验。
根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第源个时间点。
当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试验，建议进行为期员圆个月的研究，其中至少包括初次和未次缘摇的四个时间点放置条件（如园、远、怨、员圆个月）的试验。
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ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指南1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。
本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。
1．序言1．1 指南的目的本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需要的稳定性资料。
它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。
本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。
在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。
1．2 指南的使用范围本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。
本指南通常不寻求包括简略申请、变更申请或临床试验申请等所递交的信息。
本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。
有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。
1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。
本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。
世界上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。
本指南描述了I 和II 气候带。
下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。
2．指南2．1 原料药2．1．1 通则原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。
2．1．2 强制降解试验强制降解试验有助于鉴别可能的降解产物，它能帮助建立降解途径和分子内在的稳定性，并验证所用分析方法的稳定性指示能力。
强制降解试验的特性依据具体原料药和有关制剂的类型。
强制降解试验可用单批原料药完成。
试验应包括在温度（以10℃为单位增加到加速试验温度之上，如50℃、60℃等）、适当的湿度（如75%的相对湿度或更高）、氧化和光照作用下对原料药的影响。
试验还应通过在溶液或悬浮液情况下，在较宽的pH 值范围，评估原料药对水解的变化情况。
光稳定性应该是强制降解试验主要的组成部分。
光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有描述。
在强制降解试验条件下，检测降解产物对建立降解路径和开发、验证适当的分析方法是有用的。
但是，如果已经证明降解产物不会在加速或长期贮存条件下形成，那么对它的鉴别检查可能是没必要的。
来源于这些研究的结果构成了提交给药政管理机构信息的主要组成部分。
2．1．3 批号的选择正式的稳定性研究数据至少包括最初的三批原料药。
这些批至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产批相同，生产方法和流程与生产批最终使用的工艺相似。
放入正式稳定性研究的原料药批号的全部质量应能代表按照生产规模制造的产品质量。
其它支持性的数据也可以提供。
2．1．4 容器密闭系统稳定性研究应在原料药按照相同的或模拟的拟提交贮存和销售的包装形式下进行。
2．1．5 质量规格质量规格已在ICH Q6A 和Q6B 中规定，是参考分析方法，由一系列检测和递交的可接受标准组成。
此外，原料药中降解产物的规格在ICH Q3A 中讨论。
稳定性研究包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的测试项目。
如适当，稳定性试验应当包括物理、化学、生物和微生物特性。
应使用已验证的、有稳定性指示性的分析方法。
是否重复和重复的程度取决于方法验证研究的结果。
2．1．6 检测频次对于长期研究，检测频次应当足够，以建立原料药的稳定性档案。
对于至少有12 个月提议复验期的原料药，长期贮存条件下的检测频次通常应当是，第一年每三个月，第二年每六个月，此后在提议的复验期内每年一次。
在加速贮存条件下，建议进行6 个月的试验，其中至少在三个时间点，包括起点和终点（如0、3、6 月）。
当加速研究的结果表明很可能接近显著的标准改变时（根据开发经验），应增加检测，包括要么在终点增加样品，或在研究设计中增加第四个时间点。
在加速贮存条件下，当检测结果有显著变化时，而需要中间贮存条件的试验时，建议在为期12 个月的试验中至少包括4 个时间点，包括起点和终点（如0、6、9、12 月）。
2．1．7 贮存条件通常，原料药的评估应当在贮存条件（有适当的误差）下进行，测试其热稳定性和对湿度的敏感性。
贮存条件和研究时间的长度应足以包括贮存、运输和以后的使用。
在递交文件时长期试验至少应包括三个起始批号、为期至少12 个月的数据，此后应继续试验一段时间，足以包括提议的复验期。
如果需要，在注册申请期间所积累的数据也应向主管当局提交。
加速贮存条件下的数据，有时是中间贮存条件下的数据，可以用来评估短期内超过标签贮存条件的影响（如运输过程中可能发生的）。
原料药的长期、加速和适当情况下的中间贮存条件，都在下面章节中详细描述。
如果原料药在后续的章节中没有特殊提到，应该遵守一般条件。
如有充足正当的理由，可以用其它贮存条件。
2．1．7．1 一般条件**如果长期稳定性试验在30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行，则不再需要中间条件。
如果长期稳定性试验在25℃±2℃/60%RH±5%RH 进行，并且在加速条件下的6 个月的试验过程中任何时间有“显著变化”时，应当在中间条件下增加试验，并与显著变化的数据比较。
在中间贮存条件下的试验应包括所有检验，除非有其它正当理由。
初次申请至少应包括中间贮存条件下12 个月研究中的6 个月的数据。
一般，原料药的“显著变化”是指不能满足它的规格。
2．1．7．2 拟订在冰箱中贮存的原料药冰箱贮存条件下的数据应当按照本指南评价部分进行评估，除非有以下明确注意的情况。
如果在加速贮存条件下，3 个月和6 个月之间出现显著变化，拟订的复验期应当根据在长期贮存条件真实时间数据而定。
如果在加速条件下，头3 个月发生显著变化，应当提供对短期内超过标签规定的贮存条件（如在运输或处理过程中）产生的影响说明的讨论。
如果适合，应通过单批原料药在短于3 个月周期，但比正常情况更频繁的检测以支持该项讨论。
当在头3 个月内已发生显著变化时，原料药通常没必须继续检测到6 个月。
2．1．7．3 拟订在冰柜贮存的原料药原料药没有加速贮存条件的情况下，在适当的时间阶段内应当通过单批原料药提高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）进行试验，以对短期内超过标签规定的贮存条件（如运输或处理过程中）而产生的影响进行说明。
2，1，7，4 拟订在-20℃以下贮存的原料药拟订在-20℃以下贮存的原料药应具体情况具体处理。
2．1．8 稳定性承诺如果在获得批准时起始批号的长期稳定性数据还没有覆盖拟订的复验期，应当做出继续在批准后进行稳定性试验的承诺，以稳固地建立复验期。
在递交申请时已包括覆盖拟订复验期的三批生产批号的长期稳定性数据时，批准后的承诺被认为是不必的。
然而，应做出如下承诺之一：●如果递交申请时包含至少三批生产批号的稳定性数据时，应承诺继续进行试验直到拟订的复验期。
●如果递交申请时包含少于三批生产批号的稳定性数据，应承诺继续进行试验直到拟订的复验期，并放入增加的生产批号，至总数至少三个批号到长期稳定性研究中，直到拟订的复验期。
●如果递交申请时没有包含生产批号的稳定性数据，应承诺将头三个生产批号放入长期稳定性研究，直到拟订的复验期。
稳定性承诺的长期稳定性试验所用的稳定性方案，除非有科学正当的理由，应与初始批号的相同。
2．1．9 评估稳定性试验的目的就是根据至少三批原料药的检测结果和对稳定性信息（适当时包括物理、化学、生物学和微生物检测）的评估，以确定在相同条件下生产的所有未来原料药批号的复验期。
单个批号的变化幅度影响着这样的信心，即未来生产批号在设定的复验期内将保持合格。
有时数据表明降解和变化非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的复验期是合理的。
在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，需提供充足的不做的正当理由。
对随时间而变化的定量项目数据的分析，一个确定时间的方法是以平均降解曲线在 95%单侧置信限和可接受标准相交的时间来确定。
如果分析表明批与批间的变化较小，最好将数据合并进行全面的评估。
具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P 值>0.25 表示拒绝的显著性水平）。
如果几个批号的数据合并是不适当的，整体的复验期可以根据其中某批样品预期保持在可接受的合格标准内的最短时间来定。
任何降解关系的性质，将决定数据在进行线性回归分析时是否需要进行转换。
通常这种关系可用算术或对数的线性、二次或三次函数关系来表示。
统计方法应用于测试各批号及合并批号（如适合）的数据与假设的降解直线或曲线的拟合程度。
为了延长复验期，从长期贮存条件下得到的实时数据有限度外推超过已观测到的数据，如果有正当理由，在批准时可能被采用。
正当的理由应基于对降解机理的了解程度、在加速条件下的测试结果、数学模型的似合程度、批量大小、支持性稳定性数据的存在等。
但是，这种外推是假定相同的降解关系延伸应用到已观测到的数据之外。
所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的水平和其它有关的项目。
2．1．10 声明/标签应当按照相关国家或地区的要求，在标签上建立贮存声明。
该声明应当基于原料药的稳定性评估。
如可能，应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。
诸如“自然条件”或“室温”之类的术语应避免使用。
复验期应从稳定性信息中得到，如可能，复验日期应在容器标签上显示。
2．2 制剂2．2．1 通则制剂正式的稳定性试验设计应以对原料药的性质和行为的了解、以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及在正式稳定性研究中检测项目选择的基本理由。
2．2．2 光稳定性试验如可能，光稳定性试验至少应以一个起始制剂产品批号开展。
光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B 中有规定。
2．2．3 批号的选择稳定性研究应提供至少三个制剂起始批号的数据。
起始批号应与拟市场上销售的批号有相同的处方和相同的包装。
起始批号使用的生产工艺应模拟生产批号的工艺，应能提供相同质量的产品，并能满足与拟上市销售相同的质量规格。
三批中的两批至少应是试生产放大的批号，如有理由，第三个批号可以小一些。