手性药物的拆分技术课件
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手性拆分
CDR法优缺点
♦ 优点： ♦ 衍生化后可用通用的非手性柱分离，而且
可选择衍生化试剂引人发色团提高检测灵 敏度。 ♦ 缺点： ♦ 操作复杂、易消旋化，对衍生化试剂要求 高（应具有较高的光学纯度），衍生化反 应速率重现性较差。
Thank you!
♦ 4、电荷转移型固定相 ♦ 是指分子中具有吸电子基团（如硝基）或斥电子
基团（如氨基、烷基、烷氧基、萘环）并且能够 与对映体发生电荷转移作用而达到拆分目的的一 类手性固定相。Pirkle 型手性固定相是目前使用 量大、适用面广一类CSP。 ♦ π-碱型（有斥电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分大量π-酸的胺、氨基酸、亚砜类等对映体。 ♦ π-酸型（有吸电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分多种带烷基、醚基、氨基取代的芳香环类对 映体。
♦ 1、环糊精(CD) ♦ C D分子呈笼型结构，向内的a-1,4一糖苷键使得
腔内的电子云密度高，具有疏水性，而腔外具有 亲水性。此外，CD分子上的2,3,6位经基由于具有 不同的反应活性，可对其进行选择性修饰，制备 成不同性能的手性选择剂。 ♦ CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 链的包容作用及环外壳上的羟基与药物对映体发 生氢键作用。 生氢键作用。
♦ 2、冠醚 ♦ 冠醚属大环聚醚类物质，分子结构为中间是空穴
的平面结构，因此分离对映体的机制与CD相似。 ♦ 这类化合物中18-冠-6-四羧酸(18C6H4)含有6个通 过乙烯桥结合的氧原子，手性识别是通过4个垂直 于平面的碳基实现的，18C6H4的环型空腔通过氢 键等作用，能够与铵离子及伯胺离子形成包合物 因此可分离氨基酸、多巴胺、二肽和三肽等多种 含氨基的对映体
三、CDR
手性药物拆分技术及分析
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
脲、硫脲和磺酰胺 。 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
手性试剂衍生化法（CDR）
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
分子印迹技术(molecular imprinting)
优点： 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： 手性试剂需有高的光学纯度 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
手性固定相法（CSP）
原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿
分子印迹技术(molecular imprinting)其他手性Fra bibliotek物拆分技术例举
结晶法 动力学拆分法 酶拆分法
THE END
百年大计质量先、安全生产记心间。20.9.1420.9.14Monday, September 14, 2020
优质建设，以质为根。14:17:3314:17: 3314:179/14/ 2020 2:17:33 PM
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
原理：将手性试剂加到LC流动相中，与 手性药物生成可逆的非对映体复合物， 根据复合物的稳定性，在流动相中的溶 解性和与固定相的键合力差异，于非手 性固定相上分离对映体。
手性流动相添加法 （CMPA）
三种应用形式： 配合交换
性选择试剂直接加入载体电解质中； 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
手性药物拆分及分析技术
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
手性药物分析PPT课件
单向抑制作用：如果一个对映体是另一个对映体的代谢抑制剂，则 会发生单向抑制作用。
排泄
肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢 过程，导致对映体间发生相互作用。
第7页/共50页
随着对手性药物药理活性研究的不断深入，人们已经认识并开始重视手性 药物对映体生理作用和代谢过程的差别。特别是1992年美国食品与药品监督 管理局（FDA）提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规定 后，如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医药界关注的重大课题。
对衍生化反应的要求
➢手性衍生化试剂具有高的化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变 ➢手性衍生化试剂和反应产物具有高的稳定性 ➢ 衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象 ➢ 待测手性药物具有易于衍生的集团，如氨基、羟基、羧基等 ➢ 反应条件温和、快速、简便 ➢ 衍生化反应生成的非对映体在色谱分离时应能显示高柱效
手性配体交换固定相
通过手性金属配合物与对映异构体作用形成非对映异构体金属 配合物而进行手性拆分。主要用于α-氨基酸及其类似药物的手性拆 分。
用于形成金属配合物的离子均为过渡金属离子Cu(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)、 Cd(Ⅱ）、Zn（Ⅱ）和Hg（Ⅱ）。
商品配体交换柱有Chiralpak WH和WM等。
第24页/共50页
人α-酸性糖蛋白（ α-AGP）：多种类型药物 人血清白蛋白（HSA）：多种类型药物 牛血清白蛋白（BSA）：适于阴离子型手性化合物，如氨基酸及 其衍生物、芳香亚砜和香豆素类等 卵黏蛋白（OVM）：用于胺类和羧酸化合物的手性拆分 纤维素二糖水解酶（CBH）：适于分离多种类型的碱性药物。
第23页/共50页
生化测定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度
第11页/共50页
排泄
肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢 过程，导致对映体间发生相互作用。
第7页/共50页
随着对手性药物药理活性研究的不断深入，人们已经认识并开始重视手性 药物对映体生理作用和代谢过程的差别。特别是1992年美国食品与药品监督 管理局（FDA）提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规定 后，如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医药界关注的重大课题。
对衍生化反应的要求
➢手性衍生化试剂具有高的化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变 ➢手性衍生化试剂和反应产物具有高的稳定性 ➢ 衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象 ➢ 待测手性药物具有易于衍生的集团，如氨基、羟基、羧基等 ➢ 反应条件温和、快速、简便 ➢ 衍生化反应生成的非对映体在色谱分离时应能显示高柱效
手性配体交换固定相
通过手性金属配合物与对映异构体作用形成非对映异构体金属 配合物而进行手性拆分。主要用于α-氨基酸及其类似药物的手性拆 分。
用于形成金属配合物的离子均为过渡金属离子Cu(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)、 Cd(Ⅱ）、Zn（Ⅱ）和Hg（Ⅱ）。
商品配体交换柱有Chiralpak WH和WM等。
第24页/共50页
人α-酸性糖蛋白（ α-AGP）：多种类型药物 人血清白蛋白（HSA）：多种类型药物 牛血清白蛋白（BSA）：适于阴离子型手性化合物，如氨基酸及 其衍生物、芳香亚砜和香豆素类等 卵黏蛋白（OVM）：用于胺类和羧酸化合物的手性拆分 纤维素二糖水解酶（CBH）：适于分离多种类型的碱性药物。
第23页/共50页
生化测定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度
第11页/共50页
手性药物的制备技术PPT课件
均以外消旋体给药
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃 余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次 同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色 谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作 连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并 未移动。
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔 (ER:130)
美托洛尔 （ER:270）
（二）两个异构体有完全相反的药理作用
N
HO
新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 右旋异构体：阿片受体的激动剂； 左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。
（三）一个异构体有毒或有严重的副作用
N
.HCl
NS
盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。 副作用：呕吐，由其右旋体产生
这时可实现连续生产，与普通的色谱操作 相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产 品浓度高，产率提高。
但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相 亦易破碎。
模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)
色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃 余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次 同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色 谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作 连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并 未移动。
手性流动相添加剂法 手性固定相法
P118~119
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed
Chiral Stationary Phase Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
目前已开发和应用的CSPs
1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构 型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差 异，据此实现手性溶质的分离。
手性药物的制备技术PPT课件
a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发 的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随 跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑 带。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
TS M M’R来自外消旋化合物SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
β受体拮抗剂
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
移动床色谱(Moving bed chromatography)
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动 床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动， 而流动相从下向上移动。从而强保留组分 随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流 动相逐渐上移。
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
TS M M’R来自外消旋化合物SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用 力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。
非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。
1850
六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体
2、手性药物与生物活性之间的关系 （一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很弱
HO
O
O
S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍
β受体拮抗剂
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分及分析技术
医学ppt
1
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
医学ppt
2
常用手性色谱学的三类方法
医学ppt
11
手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
医学ppt
12
手性固定相法（CSP）
共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
非共价型分子印记：非共价型分子印记方
法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如
氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、
疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
医学ppt
9
手性流动相添加法 （CMPA）
配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
医学ppt
10
手性流动相添加法 （CMPA）
离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
医学ppt
1
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
医学ppt
2
常用手性色谱学的三类方法
医学ppt
11
手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
医学ppt
12
手性固定相法（CSP）
共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
非共价型分子印记：非共价型分子印记方
法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如
氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、
疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
医学ppt
9
手性流动相添加法 （CMPA）
配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
医学ppt
10
手性流动相添加法 （CMPA）
离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
手性药物的拆分技术PPT课件
手性药物的拆分技术
手性药物的拆分技术
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
RSRS SRSR RSRS
RSSR SSRR RSRS
聚集体(conglomerate)
消旋体
光学异构体和消旋体晶体间区别
OH
氨基酸及其衍生物不对称转化和结晶拆分
消旋体 Racemates
手性源 Chiral pool
前手性底物 Prochiral Substrates
结晶拆分 Crystallization
合成 Synthesis
不对称合成 Asymmetric Syn.
动力学拆分 Kinetic Resolution
化学催化 Chemocatalysis
– 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 – 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) – 氨基酸的拆分
OH
O2N
OH NHR
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
HO2C
NH2 CO2H
L-glutamic acid
循环优先结晶法
• 操作：
– 拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶液 – 加入其中任何一种较纯的旋光体(如右
methyldopa
优先结晶法拆分指数及其影响因素
• 拆分指数(resolution index, RI)
– RI =［ W产物×ep – W晶种］/ E过量 • RI≥1时，有效 RI＝1时，无效
• 采用优先结晶拆分法拆分规律
– 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
手性药物的拆分技术
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
RSRS SRSR RSRS
RSSR SSRR RSRS
聚集体(conglomerate)
消旋体
光学异构体和消旋体晶体间区别
OH
氨基酸及其衍生物不对称转化和结晶拆分
消旋体 Racemates
手性源 Chiral pool
前手性底物 Prochiral Substrates
结晶拆分 Crystallization
合成 Synthesis
不对称合成 Asymmetric Syn.
动力学拆分 Kinetic Resolution
化学催化 Chemocatalysis
– 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 – 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) – 氨基酸的拆分
OH
O2N
OH NHR
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
HO2C
NH2 CO2H
L-glutamic acid
循环优先结晶法
• 操作：
– 拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶液 – 加入其中任何一种较纯的旋光体(如右
methyldopa
优先结晶法拆分指数及其影响因素
• 拆分指数(resolution index, RI)
– RI =［ W产物×ep – W晶种］/ E过量 • RI≥1时，有效 RI＝1时，无效
• 采用优先结晶拆分法拆分规律
– 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
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旋体在结晶的过程中， 自发的形成聚集体,利用 所生成的结晶体之间互 为镜像的关系而将其拆 分
• 应用条件：聚集体特
性(5~10%)，有晶体形状
•对非聚集物(如液体)的化合物进行衍 生化转变成具有聚集物的特性
C H3 * NH2
H2SO4
（液 ）
C6H5C H=C H C O O H
C H3 +
H
S
O
-
4
N H3
(固 )
C H3 +
C6H5C H=C HC O O
N H3
(固 )
O
C H3 HO
N O2
* OH
N O2
（液 ）
C H3 O O (固 )
NO2 NO2
• 应用较少
手性药物的拆分技术
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
手性药物的拆分技术
手性药物的拆分技术
蔡ห้องสมุดไป่ตู้艳
2011-2-22
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
RSRS SRSR RSRS
RSSR SSRR RSRS
聚集体(conglomerate)
手性药物的拆分技术
消旋体
光学异构体和消旋体晶体间区别
手性药物的拆分技术
一 手性药物的结晶拆分法(最常用)
• 直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体 (conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、 自发地以纯结晶形式析出 • 分类：
1. 自发结晶拆分法 2. 优先结晶拆分法 3. 逆向结晶拆分法 4. 外消旋体的不对称转化和结晶拆分法 5. 在光学活性溶剂中的结晶拆分法
L-glutamic acid
手性药物的拆分技术
循环优先结晶法
• 操作：
• 拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶 液
• 加入其中任何一种较纯的旋光体(如右 旋体)作晶种
• 冷却析出右旋体的晶体后，迅速分离 • 因右旋体的大量析出，使溶液中左旋
体的量多于右旋体，再往溶液中加入 外消旋体使其成为过饱和溶液 • 重复如前的操作，则可得大量的左旋 体 • 如此可交叉循环拆分多次
• 间接结晶法：将外消旋体与光学纯的化合物形成非 对映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使 其中一个异构体结晶析出
手性药物的拆分技术
1 自发结晶拆分法(spontaneous resolution)
• 巴士德(Pasture) 结晶酒 石酸 左旋体半面结晶向 左，右旋体半面结晶向 右
• 自发结晶拆分:指外消
• 对偏振光 的折射不 同
• 填充方式 不同(固体)
OH COOH
F
光学异构体 填充方式：P21
Mp 108oC d=1.417
外消旋体 填充方式：Pna21
Mp 89oC d=1.390
手性药物的拆分技术
手性化合物的合成策略
手性化合物 Chiral Compds
消旋体 Racemates
手性源 Chiral pool
• 条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体
• 应用：
• 1934年 肾上腺素盐酸组氨酸的拆分
• 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 • 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/
年) • 氨基酸的拆分
OH
OH
NH2
O2N
NHR
HO2C
CO2H
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
的晶核影响结晶
手性药物的拆分技术
3 逆向结晶法
• 定义:
• 在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如：
(R)-异构体]，添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋体溶液中
的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结
晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结
晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
• 如：在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)苹果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R, R)-(+)-酒石酸钠铵
手性药物的拆分技术
各制备方法应用统计
实验室规模 中试规模
小规模生产 大规模生产
化学催化不 对称合成
M H-M H-M
H
生物催化不 对称合成
L M H-M M
手性源合成
H H H M-L
结晶拆分
H-M M
H-M H-M
色谱拆分 (HPLC)
H M M H
H： 使用频率高; M： 中等频率，有一些问题; L 较少使用，问题较多
• 采用优先结晶拆分法拆分规律
• 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
• 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分
• 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 • 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 • 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望
• 应用：
• 默克 拆分甲基多巴的硫酸氢盐制备抗 高血压药物L-甲基多巴
HO
COOH
H3C NH2 HO
methyldopa
手性药物的拆分技术
优先结晶法拆分指数及其影响因素
• 拆分指数(resolution index, RI)
• RI =［ W产物×ep – W晶种］/ E过量 • RI≥1时，有效 RI＝1时，无效
RSRS SRSR RSRS
RSSR SSRR RSRS
聚集体(conglomerate)
手性药物的拆分技术
消旋体
2 优先结晶法(preferential crystallization)
• 定义：在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异
构体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆 分
前手性底物 Prochiral Substrates
结晶拆分 Crystallization
合成 Synthesis
不对称合成 Asymmetric Syn.
动力学拆分 Kinetic Resolution
化学催化 Chemocatalysis
色谱拆分 Chromatography
生物催化 Biocatalysis
手性药物的拆分技术
拆分技术定义及其分类
• 拆分(resolution)技术：将外消旋体中的二个
对映异构体分开，得到光学活性产物的一种方法
• 特点：操作简便、实用性强、重现性好 • 核心：创造不对称环境
• 方法学分类：
• 结晶拆分法(物理拆分法、化学拆分法) • 动力学拆分法 (生物催化的动力学拆分) • 复合拆分和包合拆分法 • 色谱拆分法
• 应用条件：聚集体特
性(5~10%)，有晶体形状
•对非聚集物(如液体)的化合物进行衍 生化转变成具有聚集物的特性
C H3 * NH2
H2SO4
（液 ）
C6H5C H=C H C O O H
C H3 +
H
S
O
-
4
N H3
(固 )
C H3 +
C6H5C H=C HC O O
N H3
(固 )
O
C H3 HO
N O2
* OH
N O2
（液 ）
C H3 O O (固 )
NO2 NO2
• 应用较少
手性药物的拆分技术
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
手性药物的拆分技术
手性药物的拆分技术
蔡ห้องสมุดไป่ตู้艳
2011-2-22
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
RSRS SRSR RSRS
RSSR SSRR RSRS
聚集体(conglomerate)
手性药物的拆分技术
消旋体
光学异构体和消旋体晶体间区别
手性药物的拆分技术
一 手性药物的结晶拆分法(最常用)
• 直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体 (conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、 自发地以纯结晶形式析出 • 分类：
1. 自发结晶拆分法 2. 优先结晶拆分法 3. 逆向结晶拆分法 4. 外消旋体的不对称转化和结晶拆分法 5. 在光学活性溶剂中的结晶拆分法
L-glutamic acid
手性药物的拆分技术
循环优先结晶法
• 操作：
• 拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶 液
• 加入其中任何一种较纯的旋光体(如右 旋体)作晶种
• 冷却析出右旋体的晶体后，迅速分离 • 因右旋体的大量析出，使溶液中左旋
体的量多于右旋体，再往溶液中加入 外消旋体使其成为过饱和溶液 • 重复如前的操作，则可得大量的左旋 体 • 如此可交叉循环拆分多次
• 间接结晶法：将外消旋体与光学纯的化合物形成非 对映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使 其中一个异构体结晶析出
手性药物的拆分技术
1 自发结晶拆分法(spontaneous resolution)
• 巴士德(Pasture) 结晶酒 石酸 左旋体半面结晶向 左，右旋体半面结晶向 右
• 自发结晶拆分:指外消
• 对偏振光 的折射不 同
• 填充方式 不同(固体)
OH COOH
F
光学异构体 填充方式：P21
Mp 108oC d=1.417
外消旋体 填充方式：Pna21
Mp 89oC d=1.390
手性药物的拆分技术
手性化合物的合成策略
手性化合物 Chiral Compds
消旋体 Racemates
手性源 Chiral pool
• 条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体
• 应用：
• 1934年 肾上腺素盐酸组氨酸的拆分
• 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 • 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/
年) • 氨基酸的拆分
OH
OH
NH2
O2N
NHR
HO2C
CO2H
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
的晶核影响结晶
手性药物的拆分技术
3 逆向结晶法
• 定义:
• 在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如：
(R)-异构体]，添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋体溶液中
的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结
晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结
晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
• 如：在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)苹果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R, R)-(+)-酒石酸钠铵
手性药物的拆分技术
各制备方法应用统计
实验室规模 中试规模
小规模生产 大规模生产
化学催化不 对称合成
M H-M H-M
H
生物催化不 对称合成
L M H-M M
手性源合成
H H H M-L
结晶拆分
H-M M
H-M H-M
色谱拆分 (HPLC)
H M M H
H： 使用频率高; M： 中等频率，有一些问题; L 较少使用，问题较多
• 采用优先结晶拆分法拆分规律
• 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
• 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分
• 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 • 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 • 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望
• 应用：
• 默克 拆分甲基多巴的硫酸氢盐制备抗 高血压药物L-甲基多巴
HO
COOH
H3C NH2 HO
methyldopa
手性药物的拆分技术
优先结晶法拆分指数及其影响因素
• 拆分指数(resolution index, RI)
• RI =［ W产物×ep – W晶种］/ E过量 • RI≥1时，有效 RI＝1时，无效
RSRS SRSR RSRS
RSSR SSRR RSRS
聚集体(conglomerate)
手性药物的拆分技术
消旋体
2 优先结晶法(preferential crystallization)
• 定义：在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异
构体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆 分
前手性底物 Prochiral Substrates
结晶拆分 Crystallization
合成 Synthesis
不对称合成 Asymmetric Syn.
动力学拆分 Kinetic Resolution
化学催化 Chemocatalysis
色谱拆分 Chromatography
生物催化 Biocatalysis
手性药物的拆分技术
拆分技术定义及其分类
• 拆分(resolution)技术：将外消旋体中的二个
对映异构体分开，得到光学活性产物的一种方法
• 特点：操作简便、实用性强、重现性好 • 核心：创造不对称环境
• 方法学分类：
• 结晶拆分法(物理拆分法、化学拆分法) • 动力学拆分法 (生物催化的动力学拆分) • 复合拆分和包合拆分法 • 色谱拆分法