欧洲药典翻译一部分

5.4 残留溶剂

在活性物质、辅料和医药产品中限定残留溶剂水平

ICH采取了关于残留溶剂杂质指导原则，这个指导原则描述了在活性物质、辅料和医药产品中的溶剂浓度限定。指导原则排除了已存在的市场产品。EP采用了和这项指导原则同样的原则，不管存在的活性物质、辅料和医药产品是否是药典专论的内容。所有的物质和产品都要测定它们中可能出现的溶剂浓度。

其中限额适用遵从以下的，溶剂残留量测试在特定专论一般不提及，因为从一个制造商到另一个采用的溶剂可能会有所不同，这一总章的要求通过制药用物质（2034）适用。在产品生产过程中所采用的溶剂应告知主管，该信息也列于为EP专论的合格证而递交的卷宗，在证书中也提及。

其中只有使用第三类溶剂时，采用干燥损失测定或者进行溶剂的具体测定。如果采用了一种被确认可行的、权威的第三类溶剂，但高于限度0.5%，溶剂的具体测定是需要的。

当使用第一类或第二类溶剂（或第三类溶剂超过限度0.5%）时，用在一般方法中描述的方法，否则采用经证实的合适的方法。

当进行残留溶剂的定量测定时，在计算物质含量时，这个结果被考虑进去，除了干燥检验。

杂质：残留溶剂的指导原则

1.前言

该指导原则的目的是建议为了病人安全在药物中可允许的残留溶剂的量。该指导原则建议少使用有毒溶剂，描述了一些残留溶剂的毒性允许水平。

在这医药产品中的残留溶剂被定义为在活性物质或辅料的制造或医药产品的制剂中使用的或产生的有机挥发性物质。这些溶剂没有通过实用生产技术完全清除，在活性物质合成中合适地选择溶剂会提高产量，决定一些晶体的结构、纯度、溶解性等特征，因此有时溶剂会成为合成过程中的重要参数，该指导原则并没有指出辅料中使用的溶剂和溶剂化物，但是，这些产品中的溶剂含量应该评估并说明理由。

由于残留溶剂没有疗效，所有残留溶剂的去除都应该达到产品的标准或药品生产和管理规范或其他质量要求，医药产品不应包含比安全系数更高的水平的残留溶剂，一些溶剂会造成不允许的毒性，应该在生产中避免，除非他们的使用在风险效益评估中有强烈的理由。为了防止病人的副作用，一些低严重毒性的溶剂应该被限制。理论上，在生产中不应该使用有毒溶剂，所有在该指导原则中出现的溶剂列表在附录1中，该列表并不是详尽无漏的，其他溶剂可以使用可加到表中，其中第一类和第二类的限度或者溶剂的分类也可以随着新的安全数据而改变，含有新溶剂的新产品在市场上许可的安全数据的支持是以这个指导原则中的杂质限度概念为基础的。

2.指导原则的范围

活性物质、辅料和医药产品中的残留溶剂都在该范围内，因此当知道生产或纯化过程会导致这些溶剂的出现时，必须进行检测，只须检测在活性物质、辅料和医药产品生产纯化中的残留溶剂。虽然制造商会选择检测医药产品，但也可以从生产医药产品的组分水平用一种累积方法来计算医药产品中的残留溶剂水平。如果计算结果等于或小于该指导原则中规定的，就不需要考虑医药产品的检测了，但是如果高于这个水平，就需要检测医药产品来确定合成过程中是否要减少相关溶剂的水平到可允许的量，如果在制造中使用了一种溶剂医药产品也应检测。

该指导原则不适用于在临床研究中使用的潜在的新的活性物质、辅料和医药产品，也不适用于现有的销售医药产品。

该指导原则适用于所有处方和给药途径。在某些特定情况如短期（30天）或局部应用下，较高的残留溶剂水平可能可以允许。必须根据具体情况给出这些水平的理由。

和残留溶剂有关的背景资料见附录2

3. 一般原则

3.1 将残留溶剂根据危险评估分类

IPCS使用术语TDI来描述有毒化学物质的接触范围，WHO和其他国家、国际卫生机构则使用ADI（每日允许摄入量），在现在的指导原则中定义新术语PDE为残留溶剂的药理允许摄入量，以避免相同物质的ADI不同值间的混淆。

残留溶剂的常用名称和结构在附录1中，依据它们对人类健康的危害程度，归为以下三类：

第一类应避免的溶剂

人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的

第二类限制使用的溶剂

非遗传毒性致癌、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂

第三类低毒性溶剂

对人体的毒性较小，不需要基于健康的接触限值，第三类的PDE限度为50mg每天或更多。

3.2 建立接触限值的方法

用于建立残留溶剂每日允许吸入容许值的方法在附录3，用于建立限度的毒性数据的摘要在（）。。。。。出版。

3.3 描述第二类溶剂限度的选择

给第二类溶剂设限度有2个选择可行

选择1：可以使用表2中的浓度（ppm）限制，它们用下面的方程1计算得出，假设每天给予10g药品。

PDE mg/day dose g/day

这些限定对所有物质、辅料、产品都是被认为可允许的，因此如果不知道每天剂量或没有规定。如果所有合成中的活性物质、辅料都达到了选择1 的限定，那么就可以以任意比使用这些成分，假如每日剂量不超过10g，进一步的计算是没有必要的，给药量大于10g每天的产品需要在选择2下考虑。

选择2：没必要让医药产品中的每个产品都服从选择1中的限定，表2中的PDE可以和已知的每天最大剂量和方程1来检测药品中允许的残留溶剂的浓度，如果残留溶剂已减少到可行的最小量这些限度是可允许的，这些限度对制造过程中的分析精度、制造能力、合理变动应是现实可行的，限度应反映当时的制造剂量。

通过加上药品中出现的每个成分中的残留溶剂数量选择2试用，每天溶剂的总量应比由PDE 得出的少。

举个例子，在药品中乙腈选择1和选择2的使用，每日允许的摄入量是4.1mg每天，因此选择1的限定是410ppm。每天最大给药量是5.0g，药品含2个辅料，药品的组成和估计的最大残留乙腈含量在下面的表中。

可见辅料1达到了选择1的限定要求，但是其他的没有，然而产品达到了选择2的4.1mg每天的限制，符合这个指导原则的建议。

举另一个用乙腈做残留溶剂的例子，一个药品的每天最大给予量是5.0g，包含2个辅料。