有机合成 第八章 环化反应

易的得到，Trost发现，使用三甲撑甲烷 （TMM）与烯烃可以发生3+2环加成，
三甲撑甲烷的形成
Trost方法的应用
王鹏
四元环的建立
四元环的环张力比较大，合成较困难。主
要使用2+2的环加成。
烯烃与烯烃的反应 烯烃与累积双键的反应
烯烃与碳杂原子间重键的反应
根据轨道对称守恒，反应在光照下是允许
王鹏
利用三键偶合法合成大环
建筑块的合成
王鹏
通 过 建 筑 块 构 建 大 环 目 标 化 合 物
王鹏
8.3 双边环化与环加成
CH3 CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3
CH3 CH3
△
+
H3CO2C
CHO
△
CHO
+
CHO
CHO CH3
反应中取代基的相对构型保持一致
王鹏
8.3 双边环化与环加成

区域选择性：
双烯体HOMO系数大 ，亲双烯体LUMO系数大。 两种反应物“轨道系数”最大的位置相互作用，使加
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
其他违反Baldwin规则的例子：
形成亚
胺鎓盐 5-endo-trig
Baldwin禁止
烯醇负离子的环化规则：扩展的Baldwin
烯醇负离子的环化规则
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
额外的参数：
烯醇负离子的内式：enolendo，双键在内部 烯醇负离子的外式： enolexo ，双键在外部
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
Baldwin规则：
受空间影响，相同条件下，有的反应可以发生
而有的则相反，可用Baldwin规则预测反应能 否发生 Baldwin规则
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
Baldwin总结了立体和电子效应的影响，认为
大多数环化反应受三个因素的影响：
环的大小：目标环的大小 杂化方式：亲电碳原子属于哪种杂化类型？ 断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧
利用阳离子中间体进行合环的环化反应
该类环和的应用较广泛，萜类化合物和甾体的
合成中很多都是通过阳离子环化制备的 阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更稳 定的化合物，因此能形成稳定的叔碳正离子及 其他稳定的正离子的产物的产率较高
80%HOAc-H2O
王鹏
叔碳正离子，已经 处于稳定状态，不再重排
分子内关环反应（Dieckmann缩合等） 双边环化反应（D-A反应，电环化等）
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
单分子环化反应：
分子反应存在分子内和分子间两种竞争的反应
趋势，分子内反应成环，分子间反应成聚合物 分子内的环化反应是否较分子间反应容易发生， 受四个方面的限制：
环的张力 分子的几何结构 同时形成双反应中心的要求 竞争性的其他分子内反应
五元环是仅次于六元环的稳定环状体系，
合成时一般通过两种反应方式：
3+2环加成 3+2分步环加成
3+2环加成也称为1,
3-偶极环加成，是通过 偶极体与烯、炔、亚胺等亲偶极体反应得 到环状结构的反应。 偶极体是烯丙基负离子的等电体，反应与 D-A反应相似
王鹏
Trost的发展
由于合成六元环反应可以通过D-A反应很容
分子轨道存在正性和负性部分 在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正， 负对负），称为Woodward-Hoffman规则

王鹏
8.3 双边环化与环加成
D-A反应中的Hoffmann规则：
双烯体提供HOMO电子，而亲双烯体则提供LUMO 轨道。根据守恒规则，反应时碳链在加热时带动取 代基发生顺旋，而光照时则带动取代基对旋 由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都 是加热状态下的顺旋过程 顺旋的要求使得双烯体中只有s-顺的双烯才能发生 反应，如果构型被固定难以旋转，则s-反式的双烯 烃不能发生D-A反应


外式（exo）电子成小环，内式（endo）电子成大环
电子向外流动
王鹏
电子向内流动
8.2 单边环化的分子内反应
Baldwin规则的应用：
Baldwin对环化反应的预测能够解释大多数现
象，可以在反应前预测反应能否发生
利用Baldwin规则能够成功解释的反应现象
王鹏
利用Baldwin规则能够成功解释的反应现象
外侧的排列方式，以降低空阻影响。另外，反 应中取代基的构型相对关系在反应中保持不变
王鹏
8.3 双边环化与环加成
CO2CH3
△
CO2CH3 CO2CH3
+
CO2CH3
供电的双烯体与吸电的亲双烯体可以很好的反应
O
△
O O
+
O O O O
+
OHale Waihona Puke BaiduO
endo 98.5% exo(1.5%) 反应的立体选择性使得产物较纯净，以外式结构为主
成具有区域选择性。
CH3 COOCH3 + CH3 COOCH3 + COOCH3 61% 39% CH3
CHO +
H 3C CHO
70%
H 3C +
30%
CHO
王鹏
8.3 双边环化与环加成
分子轨道对称守恒原理:
Woodward在研究天然产物合成时发现，只有
取代基构型满足顺式的双烯体才能发生电环化 反应和D-A反应 Hoffman提出：
王鹏
利用建筑块思想合成大环
模板法里面使用模板作为反应惰性促进体，在合 成中除模板与底物的作用点进行作用外，底物只 是使用端基进行反应，结构内部并没有参与反应。 建筑物在建设时也仅是将建筑块（空心砖、钢架 等）连接在一起就能够完成，因此化学家们借用 这个名词Building Block（建筑块）称呼反应底物 该类思路使得我们设计大环时只要考虑好反应方 式和反应角度即可得到需要的环合结构
的，Cu(I)盐可以催化该类反应 部分反应可以在加热条件下进行，如烯酮 的环加成反应
王鹏
三元环的合成较四元环更为困难，常使用
三元环的建立
卡宾等进行反应，其他方法难以得到碳的 三环化合物 1+2反应：1为卡宾，2为烯烃或共轭烯烃， 得到环丙烷类化合物 1+2分步环化：合成含有杂原子（多为氧） 的三元环，一般是过氧化氢等的氧化，制 备环氧乙烷类化合物

内式 外式

内式 外式
例如：
烯醇负离子的内式进攻
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
阴离子环化总结：
阴离子环和是最常用的单边环化方法。成环是
利用负离子的亲核反应完成的，因此影响负离 子产生的因素都能影响该类环化反应，例如：

使用不含α-氢的醛进行羟醛合环可以高产率的得到 环化产物
LiN(TMS)2, CeCl3 THF, -78℃ 87 %
8.2 单边环化的分子内反应
其他阳离子成环的例子：
Lewis酸 阳离子环合 脱去Lewis酸
虽非叔碳正离子，但 成稳定环的要求使其 不进行重排
研究较多的是稳定化碳正离子（与稳定基团相
连）的环化反应，主要是亚胺鎓离子、酰亚胺 鎓离子、氧鎓离子的反应
亚胺鎓中间体 加成在碳中心上
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
金属有机催化下的亲电环合反应：

卡宾插入反应：

王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
烯烃复分解反应：
烯烃复分解反应不仅可以用于合成新的双键化合物， 也是合成含双键环状化合物的好方法，合成大多通 过催化剂存在下的闭环复分解反应进行 反应历程：

反应以脱去 乙烯结束
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
王鹏
多分子成环反应及建 筑块思想
构建大环化合物一直是难点，也是吸引 化学家们的热点。通过建筑块的思想和 模板合成方法，可以合成所需要的大环 结构
王鹏 山东科技大学化学与材料工程学院
模板合成法

所谓模板就是利用某种分子（离子）的自身稳定 结构和与底物之间存在弱相互作用的特点进行的 控制合成，最初使用大的阳离子为模板：
O 白色 晶 体 ↓ O
O
（s－顺式二烯） 顺丁烯二酸酐
CO2CH3
△
CO2CH3 CO2CH3
+
CO2CH3
王鹏
8.3 双边环化与环加成
Ｄ-Ａ反应的特点
双烯体带有供电子基有利于反应进行： OR NR2 R
亲双烯体带有吸电子基有利： O O
X CH2X COR CH NO2 CN
高度的立体选择性：反应选择取代基指向成环
自由基环化反应：
通过自由基反应得到环合产物的成环方法
与极性反应相比，自由基反应可以在中性条件
下反应，从而避免副反应 与极性反应不同，自由基环化一般以五元环产 物为主
自由基环化近年来得到了广泛关注，许多
天然产物的合成反应利用了该类反应
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
有机金属化合物催化的环合反应：

王鹏
类似D-A反应的是4+2分步环化，即类似下
面的反应：
这种分步合成的方法与D-A反应类似，是合成
六元环的重要方法，其中Robinson环合是重要 的合成应用
王鹏
近年来新的合成方法
这种三键的分解反应与环合反应共同作用 得到新的类似萘、蒽的结构，是合成芳香 稠环的另一好方法，比如：
王鹏
五元环的形成
有机化学, 2004, 24 , 1633～1636
王鹏
利用配位作用的大环合成
烯烃复分 解反应
底物
模板
弱相互作用
氢键、电荷吸引、 配位作用等
催化剂：Cl2(PCy3)2Ru=CHPh
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 228
王鹏
H2, Pd/C
再次加入模板， 以利于结晶
钯催化环合：

常见的是分子内的Suzuki反应、Heck反应和Stille反 应 金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基 团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核 体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物 重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随 之插入（π键或σ键）得到五或六元环化产物
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应

利用预制的烯醇负离子可以在敏感基团存在下合环
BF3-Et2O 99%
有机锡试剂在 环化中的的应用
非碳负离子的阴离子合环在杂原子环类化合物
的合成中应用广泛
甲璜酰化 -OMs 环合
杂原子提供阴离子是杂原子环的重要方法
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
阳离子环化反应：

其中D-A反应是最为主要的合成六元环化合物
的方法
Diels-Alder反应：
O.
Diels和K. Alder发现的，由双烯体与亲双烯 体发生协同反应得到六元环状化合物的反应， 也称为双烯合成 ，属环加成反应
王鹏
Diels-Alder反应
典型的D-A反应：
O O
△
+
双烯体
O
亲双烯体
第八章 成环反应
环化，重接操作的合成应用
王鹏 山东科技大学化学与材料工程学院
8.1 成环策略
环体系是有机化合物中的重要组成部分，
其特殊的结构使得该类化合物的反应和性 质均较为独特 环体系的建立包括：
建立新环的环化反应和对已有的环进行改进两
种方法，如何建立新的环体系是研究的重点
建立新环的方法：
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
自由基环合也适用Baldwin规则 违反Baldwin规则的情况：
Baldwin规则是对已知的阴离子亲核反应机理
的总结，违反Baldwin规则的反应也可能发生 该规则认为不能发生的反应在改变反应条件时 仍能发生，但机理可能完全不同
Baldwin规则认为不能进行的反应，改变条件可以反应

环化反应的分类：
阳离子环化、阴离子环化、自由基环化、金属
有机催化下的环化和卡宾插入
王鹏
8.2 单边环化的分子内反应
阴离子环化原理：
阴离子环化主要是指环化反应中涉及阴离子中
间体的反应 该类反应包含了碳负离子和其他阴离子参与的 亲核环化反应，如酯基、氨基、羟基、巯基等 官能团的反应 反应的实质是SNi反应、1, 2加成或1, 4加成等负 离子进攻的亲核反应。

王鹏
次级建筑块
A
B
次级建筑块
C 建筑块
A
分子间 反应
王鹏
B
C
n=1 双分子缩合 32%主产物
过量溴 叔丁醇钾 二氯甲烷
THF
n=2 三分子缩合 9%
n=3 四分子缩合 6%
王鹏
n=4 五分子缩合 4%
王鹏
n=5 六分子缩合 2%
通过单晶衍射得到的大环化合物的结构图 建筑块可以是分子、配合物甚至阴阳离 子，它们反应中保持自身的稳定，就如 同建筑材料构建建筑物一样，通过底物 分子间的反应构建大环分子

催化剂：金属卡宾配合物（如钌催化剂）效果最好， 应用最广
闭环复分解反应可以得到五元和六元环，也可
以用于大环的合成
王鹏
8.3 双边环化与环加成
六元环的合成:
六元环是结构上最为稳定的环状结构，形成时
需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：
Diels-Alder反应 4+2分步极性环合