血栓性血小板减少性紫癜

疾病简介

血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。1958年Amorosi 和Vltman总结了该病临床的五大特征，即血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，并称之为TTP五联征，仅有前三大特征的称为三联征。多数TTP患者起病急骤，病情凶险，如不治疗死亡率高达90%。

流行病学

国外报道发病率为1/100万，国内尚无这方面资料，近年来随着对该病认识进一步深入，诊断率提高，继发于其他疾病和药物的患者增多，发病率呈上升趋势，大约在2～8/100万。发病情况通常与种族差异无关，女性稍多，且好发于育龄期。

发病机制

绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）异常所致。vWFCP 是正常止血过程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用，导致血小板与内皮细胞粘附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，可导致血栓性疾病。1982年Joel Moake等最先从在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子。1996年，Furlan等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶，在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年，Geririseten等分别应用不同的方法纯化得到该酶，确定了该蛋白酶是属于ADAMTS 金属蛋白酶家族成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13），通过这一系列的研究，深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系，对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP（ADAMTSl3）在TTP发病中起病因学作用，而其活性降低只是表现，本质的因素是其质、量或抗体存在。ADAMTSl3缺陷，活性下降，形成过多超大的vWF多聚体，可触发病理性血小板聚集，导致TTP。

根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP，后者又可根据病因是否明确分为特发性TTP和继发性TTP。遗传性TTP的基本原因为ADAMTSl3突变。

遗传性TTP患者大部分是复合杂合子，也有个别纯合子的报道，还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变，引起遗传性的蛋白酶缺乏，导致家族性隐性TTP。

临床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体，

该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亚型，也可以是IgM 和IgA型。最近的研究表明，获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区，但也有仅仅直接攻击抗原表位的，主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区，这些研究结果提示，获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。

在获得性TTP中，分为特发性以及继发性，如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。特发性TTP发病分子机制基本阐明，

病因及分类

1、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见（其发生率约为百万分之一）的

常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病，由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常，致使其活性严重缺乏，一般低于正常活性的5%～lO%，无法降解高黏附性的超大分子量vWF，从而引起血小板性微血管血栓的形成而发病。

2、获得性TTP可根据诱发因素是否明确分为原发性（特发性）TTP和继发性TTP。

获得性TTP患者中有很大一部分，尤其是特发性TTP，可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了AMADTSl3的活性，同样有ADAMTSl3活性的降低，从而导致发病。

1）原发性(特发性)TTP：原发性TTP发病率为33～57%，90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体

2）继发性TTP：继发性TTP发病率约为43～66%，可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部分继发性TTP患者体内也能检测到ADAMTSl3自身抗体，如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自身抗体，但部分继发性TTP患者体内确实没有检测到抗ADAMTSl3自身抗体。

临床表现

本病在任何年龄都可发病，新生儿和90岁以上老年人均可发病，但发病高峰年龄是20～60岁，中位年龄35岁。本病起病多急骤，少数起病缓慢，以急性爆发型常见，10%-20%表现为慢性反复发作型。根据患者的表现而在临床上分为：同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联症和三联症同时伴有肾脏损伤和发热的五联症。

1、发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不

明，可能与下列因素有关：①继发感染，但血培养结果阴性；②下丘脑体温调节功能紊乱；③组织坏死；④溶血产物的释放；⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。

2、神经系统改变：包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷、视觉模糊甚至昏

迷，其特点为症状变化不定，初期为一过性，部分患者可改善，可以反复发作。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一，其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后。

3、血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、

视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。

4、微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有

肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。

5、肾脏损害：肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。诊断依据

本病的诊断标准如下。

1. 主要诊断依据

（1）血小板减少

1）血小板计数明显降低，学片中可见巨大血小板

2）皮肤和（或）其他部位出血。

3）骨髓中巨核细胞数量正常或增多，可伴成熟障碍。

4）血小板寿命缩短。

（2）微血管病性溶血贫血：

1)正细胞正色素性中、重度贫血。

2）血片中可见较多的畸形红细胞（>2%）与红细胞碎片。

3)网织红细胞计数升高。

4)骨髓代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降。

5) 黄疸、血胆红素升高，以间接胆红素为主。